Cefalosporine

5/12/2018 Cefalosporine - slidepdf.com

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1

Cefalosporine

Storia

• Giuseppe Brotsu scopre il Cephalosporium

acremonium ( Acremonium chrysogenum)

• Nel 1953 fu scoperta la cefalosporina C

BIOGENESI DELLE ββββ−−−−LΑΤΤΑΜΙΝΕ ΑΤΤΑΜΙΝΕ ΑΤΤΑΜΙΝΕ ΑΤΤΑΜΙΝΕ



2

N

S

COOH

O

H H

NHC

O

R

CH2X

N

S

ON

S

COOH

O CH2OCCH3

O

Struttura e Sintesi delle Cefalosporine

ep am Cephalosporins Cephalosporanic acid

N

S

COOH

O CH2OCCH3

O

CONH(CH2)3

HOOC

H2N

HH

N

S

COOH

O CH2OCCH3

O

H2NH H

Precursore dellecefalosporinesemisintetiche

Ac. D-α-amminoadipico

Prodotta daCephalosporium

acremonium

NOCl

H2O

ep a ospor n7-Aminocephalosporanic acid(7-ACA)

Miglioramenti cercati ( anche rispetto alle Pen): stabilità agli acidi(intrinsicamente maggiore) , largo spettro di attività, resistenza alle β-lattamasi, diminuzione della allergenicità.

Cefalosporine: Reattività

OH- N

S

O CH3

RCONH

Base or otherN

SRCONH

Ac. Anidro-desacetil-cefalosporanico

CH3COO-

COOH O

nucleophile

COOH

CH2O

+ CH3COOH

N

S

O CH

RCONH

Serum

SRCONH

-

SRCONH

Cefalosporine: Metabolismo

o altri nucleofili

COOH

O

OEsterase

N

COOH

OOH

2N

O

OO

Active Less Active Inactive

Attivo Meno attivo Inattivo

Esterasi



3

Cefalosporine:Relazioni Struttura-Attività

• Entrambi i sostituenti al C-3 ed al C-7 influenzano l’attività• Le modificazioni al C-3 ed al C-7 influenzano: lo s ettro

antimicrobico, la potenza, la stabilità alle ββββ-lattamasi, lastabilità etc.• Il gruppo carbossilico al C-4 (o un gruppo esteraticofacilmente idrolizzabile: prodrug) è richiesto per l’attività• I ∆∆∆∆-2 isomeri non hanno attività

Generazioni di Cefalosporine

PRIMA GENERAZIONE

, , , , .

SECONDA GENERAZIONE

Cefamandolo, Cefoxitina, Cefacloro, Cefuroxima,Loracarbef.

TERZA GENERAZIONE

Cefotaxima, Ceftriaxone, Cefoperazone, Ceftizoxima,

Cefixima, Ceftibutene, Cefpodoxima Proxetile.

QUARTA GENERAZIONE

Cefepime, Cefpirome



4

• Buona attività contro i Gram +, modesta contro i Gram -

CEFALOSPORINE DI PRIMA GENERAZIONE

• Inattive contro: Enterococchi e MRSA

• Poco stabili alle ββββ−−−−lattamasi

• Scarsa stabilità metabolica

• Esempi rappresentativi:

Uso parenterale : * Cefalotina; * Cefazolina;

Uso orale:*Cefalessina; *Cefadrossile;

Orale e parenterale: *Cefradina.

Idrolisi metabolica dell’acetossile al C-3

(20-30%)

•Stabile alla penicillinasi prodotta da

Cefalosporine I Generazione

ap . aureus

(sostituto della meticillina e della

clossacillina)

• Dolorosa nel punto di iniezione (preferita

la via ev.)

Cefalotina

•Catena acetossilica al C-3 sostituita con

un gruppo 2-tio-tiadiazolico (un buon

gruppo uscente)

• Attività più estesa della cefalotina contro i

Gram-Cefazolina



5

• Catena laterale simile alla ampicillina.

• Minore potenza (nessun sostituente

attivante in C-3).

Cefalosporine I Generazione (os)

• omunque p s a e me a o camen e.

• Farmaco molto utilizzato.

• Stessa catena laterale della amossicillina.

• Rapidamente e completamente assorbita

dal tratto GI.

Cefalessina

• Prolungata durata di azione, correlata ad

una lenta escrezione urinaria.

• Parziale riduzione dell’anello aromatico

della catena al C-7.

Cefadrossile

Cefradina

• Aumento di attività contro alcuni Gram - : H.influenza,

CEFALOSPORINE DI II GENERAZIONE

, .

• Aumentata stabilità alle ββββ−−−−lattamasi

• Stabilità metabolica

• Esempi rappresentativi

.

Uso orale:*Cefacloro; *Loracarbef.



6

•Contiene un residuo di ac. Mandelico nella

catena legata al C-7.

Il gruppo N-metil-tiotetrazolo (NMTT)

aumenta l’attività e previene il metabolismo

Cefalosporine II Generazione

nessuna eace az one ; n o eranza

all’alcool; problemi emorragici.

•Contiene una funzionalità eterea syn-

ossimica nella catena legata al C-7, che

aumenta la stabilità alle ββββ-lattamasi.

Il gruppo carbammoilico al C-3 mantiene

la otenza e aumenta la stabilità metabolica

Cefamandolo

•Appartiene alla sottoclasse delle

Cefamicine, caratterizzate da un metossile

legato al C-7 con orientamento αααα che

conferisce stabilità alle ββββ-lattamasi

e urox ma

Cefoxitina

CEFAMICINE



7

•Catena laterale della ampicillina

legata al C-7

Cefalosporine II Generazione (os)

•Il Cl in C-3 la rende

metabolicamente stabile e favorisce

l’assorbimento os.

•Un carbacefeme totalmente sintetico

Cefacloro

analogo del cefacloro

• Maggiore stabilità

•Maggiore potenza e reattività

Loracarbef

• Spettro antimicrobico spostato verso i Gram - , esteso a

CEFALOSPORINE DI III GENERAZIONE

, , ,

marcescens

• Aumentata stabilità alle ββββ−−−−lattamasi• Esempi rappresentativi

*Ceftriaxone;

Uso orale:*Cefixima; *Ceftibutene; *Cefpodoxima Proxetile.



8

•Il gruppo 2-ammino-1,3-tiazolico

polare conferisce attività contro i

Gram -

Cefalosporine III Generazione

• Il gruppo sin-alcossimminico

conferisce resistenza alle ββββ−−−−lattamasi

•Cefalosporina ureidica (catena

Cefotaxima

piperacillina/amossicillina)

•Stabile ad alcune cefalosporinasi

• Catena laterale al C-3 tetrazol-

tioeterea

Cefoperazone

•Rimozione totale della catena

Cefalosporine III Generazione

-

• Metabolicamente stabile

•Il gruppo N-metiltiotriazindione

aumenta il binding alle proteine

Ceftizoxima

plasmatiche e rallenta la escrezione

renale

•Maggior tempo di dimezzamento

•Escrezione biliare (diarrea)

Ceftriaxone



9

•Gruppo etereo sin-ossimico al C-7

modificato

• Gruppo vinilico in C-3

Cefalosporine III Generazione (os)

• Resistente a molte ββββ-lattamasi

• Gruppo etereo sin-ossimico al C-7

sostituito con una catena cis-etiliden

Cefixima

• Nessuna catena in C-3COOH

Ceftibutene

Cefpodoxima proxetile

Il gruppo metossimminicoprotegge dalle β-lattamasi

NN

NH

S

S

N

O

O

NH2

O

O

CH3

H H

OCH3

Il gruppo amminotiazolicoallarga lo spettroantimicrobico e aumental’attività antibatterica

Il gruppo metossimetilicoaumenta l’attività contro iGram + ed aumenta lastabilità nel tratto

CH3OOCH3

gastrointestinale

Prodrug, scisso enzimaticamenteper dare Cefpodossima (farmaco)acetaldeide, CO2, e isopropanolo



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• Spettro antimicrobico caratterizzato da una aumentata

CEFALOSPORINE DI IV GENERAZIONE

att v t ant sta ococc ca e una p estesa att v t contro

Gram -

•Aumentata stabilità alle β−lattamasi di origine

plasmidica e cromosomica

•

• Esempi rappresentativi : * Cefepime (Uso parenterale )

Cefepime

H H

N

S

O

NH2

•

N

S

O

O-

O

NH

N+

N

O

CH3 CH3

• Attivo contro Gram+ e Gram -• Carattere zwitterionico (migliore penetrazione attraverso laparete cellulare e buona solubilità in acqua)• Stabile alle ββββ- lattamasi• Inattiva contro MRSA



11

NUOVE CEFALOSPORINENUOVE CEFALOSPORINE

N

S

O NH2

HN

S

N OCefcapene

O

O O

OH2N

O

O

OCH3 R = Cefosalis

N

S

COO

R

O

HN

S

N

H2N

O

N

N

OH

NH2 HSO4-

N

N

N

HCl

Cefozopran

CEFALOSPORINE: sostituenti principali in 3 e 7CEFALOSPORINE: sostituenti principali in 3 e 7

N

S

O

COOH

R'R-CONH

CH2-X

R’ = HR’ = OCH3 cefamicine

N W NH3C

X = gruppi fortemente elettronattrattori:

-OCOCH3, -OCONH2,

YS

Zn

Y, Z = N, STiadiazoliTriazoli

Tetrazoli(Triazine)

ma anche X = H; “CH2X” = H, Cl, OCH3

=

S CH2

N S CH2 CH2CN

CHHO

NH2

CH

OH

CHHO

COOH

S

NH2N

NOR

2

S

NH2N

R2

R2 = alchili, alchilcarbossilati



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Esteri attivi di antibiotici β−lattamici

N

SNH

O

ONH2

CH3

CH3

H H Associazioni di antibiotici β−lattamici

(co-β−lattamine)

• Ampio spettro (sensibile alle β−lattamasi)

O OO

CH3

CH3

CH3

PIVAMPICILLINA

NHS

O

NH2

HH

• Spettro ristretto (inibitore di β−lattamasi)

ESEMPI:

Ampicillina + Diclossacillina

Amoxicillina + Diclossacillina

Cefalessina + diclossacillina

O

O OO

OCH3

CH3

CH3CH3

PIVCEFALESSINA

Cefalosporine

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