Catecolammine e farmaci che interagiscono con i recettori … · Oximetazolina, Guanfacina BRI 44408

CatecolammineCatecolammine e farmaci e farmaci che interagiscono con i che interagiscono con i recettori recettori adrenergiciadrenergici

CATECOLAMMINE ERECETTORI ADRENERGICI

HO

OH

CH CH2 NH2

OH

HO

OH

CH CH2 NH

OH

CH3

NORADRENALINA (NA)NOREPINEFRINA (NE)

ADRENALINA (A)EPINEFRINA (E)

- La NA è il mediatore a livello sinaptico.

- La A è prodotta principalmente dalle ghiandole surrenali (caratteristiche di ormone).

Analogamente all'ACh la NA viene immagazzinata invescicole e rilasciata tramite l'intervento di Ca ++ . Esiste unimportante processo di REUPTAKE della NA che è di gran lunga più importante della degradazione metabolica daparte di COMT e MAO.

BIOSINTESI DELLE CATECOLAMMINE

HO

NH2

H COOH L-Tirosina

HO

NH2

H COOH L-DOPAHO

HONH2

HO

DOPAMINA

HONH2

HO NORADRENALINA

H OH

HONHCH3

HO ADRENALINA

H OH

Tirosina idrossilasi(tetraidropteridina, O2,Fe++)Citoplasma neuronale

DOPA-decarbossilasi(piridossalfosfato)

Dopamina-β-idrossilasi(acido ascorbico, O2)

Feniletanolamina-N-Metiltrasferasi(S-adenosilmetionina)

Ghiandole surrenali

Vescicole granulari(ATP, Mg++)

Schema di una sinapsi Schema di una sinapsi adrenergicaadrenergica

VIE METABOLICHE NEURONALE (1) ED EXTRANEURONALE (2) DELLA NORADRENALINA

HO

OH

NH2

H OH

HO

OH

H OHH

OHO

OH

H OHOH

O

HO

OCH3

NH2

H OH

HO

OH

H OHOH

MAO(1)

Aldeidoossidasi

COMT(2)

CICLO DELLE AMINE ADRENERGICHE

Precursore Biosintesi

Inattivazionemetabolica

EffettoDiffusione einattivazione metabolica

Deposito

RilascioRecuperonel citoplasmaneuronale

Interazione congli adrenocettori

Rappresentazione schematica della struttura del recettore adrenergico

E1-E3: sequenze idrofile (loop) extracellulari; I1-I3: sequenzeidrofile citoplasmatiche; Ψ: siti di N-glicosilazione; : zone di massima variabilità tra i sottotipi adrenergici.

TM1

TM2TM3

TM4TM5

TM6

TM7

I1

I2 I3

COOH

NH2

E1E2

E3

Ψ Ψ

SUDDIVISIONE DEI RECETTORI ADRENERGICI

Recettoriadrenergici

α

α1

α2A

β

α2β1 β2 β3 β4

α2B α2C

α1A α1B

α1D

Ahlquist, 1948

Langer e Starke, 1974Lands, 1967

Arch, 1984

Bylund,

1985 1988

Morrow,Creese, 1986

Perez, 1991

Presunto meccanismo di interazionedella noradrenalina con il recettore

β2-adrenergico (A) e α2-adrenergico (B)

Il recettore è visto dall'alto, dal lato extracellulare.

HO OH

HO

H3N

COO-TM3

TM2

TM1

TM7

TM6

TM5

TM4

Asp 113

Ser 165

Asn 312

Phe 290

Ser

204

Ser

207

OH

OHHO

COO-TM3

TM2

TM1

TM7

TM6

TM5

TM4

Asp 113

Cys

201

Ser

204 OHHS

Ser 90

OH

HOOH

OHNH3

(A) (B)

EFFETTI FUNZIONALI MEDIATI DAI RECETTORI ADRENERGICIIN ALCUNI TESSUTI PERIFERICI

Tessuto Risposta Tipo di recettore* Cuore: nodo senoatriale Aumento frequenza cardiaca β1, β2, α1 atrio Aumento forza di contrazione e β1, β2, α1 velocità di conduzione nodo atrioventricolare Aumento automatismo e velocità di β1, β2 conduzione Muscolatura liscia: intestino Diminuzione motilità e tono α1, α2, β1, β2 Contrazione sfinteri α1 polmoni Broncocostrizione α Broncodilatazione β2, β1 vescica Rilassamento β2 utero§ Rilassamento β2 Contrazione α1 Arteriole: coronarie, polmonari, Costrizione α1, α2 apparato digerente, Dilatazione β1, β2 renali Muscolatura scheletrica: Glicogenolisi β2 Fegato: Glicogenolisi e Gliconeogenesi α1, β2 Ghiandole esocrine: lacrimali Secrezione α salivari Secrezione acqua e K+ α1 Secrezione amilasi β gastrointestinali Diminuzione secrezione α2 pancreatiche Secrezione di insulina e glucagone: diminuzione α2 aumento β2 sudoripare Secrezione α1 Tessuto adiposo: Lipolisi α2, β1, β3 *La natura della specie recettoriale non è sempre determinata in modo inequivocabile. §La risposta uterina è influenzata dallo stadio del ciclo mestruale e dalla quantità di estrogeni e progesterone circolanti.

RECETTORI ADRENERGICI E SISTEMI EFFETTORE COLLEGATI

Sottotipo Proteina G Effettore collegato recettoriale α1 Gq ↑ fosfolipasi C Gq ↑ fosfolipasi D Gq, Gi/Go ↑ fosfolipasi A2 Gq ↑ canali del Ca++ α2 Gi 1, 2 o 3 ↓ adenilatociclasi Gi (subunità βγ) ↑ canali del K+ Go ↓ canali del Ca++ (tipo L e N) ? Gi/Go ↑ PLC, PLA2 β1 Gs ↑ adenilatociclasi ↑ canali del Ca++ (tipo L) β2 Gs ↑ adenilatociclasi β3 Gs ↑ adenilatociclasi

α1

AGONISTI

ANTAGONISTI

α2

AGONISTI

ANTAGONISTI(POCO SELETTIVI)

- POTENZIAMENTO ANESTETICI LOCALI

- IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA

- IPOTENSIONE

- DECONGESTIONANTI NASALI

- STIMOLANTI CARDIACI

- IPERTENSIONE

- EMICRANIA

- ARITMIE

- IPERTENSIONE (α2A)

- ANALGESIA E SEDAZIONE

- GLAUCOMA

- DISORDINI DELL'ATTENZIONE

- IPERTENSIONE

- IPERPLASIA PROSTATICA BENIGNA

- DECONGESTIONANTI NASALI

Siti d'azione ed effetti degli agonisti α2-adrenergiciClonidinaα-Metil-DOPAGuanfacinaGuanabenz

Recettori α2-adrenergici

Centrali Periferici

Nucleo deltratto solitario

Nucleoceruleo

Ghiandolesalivari

Inibizionesimpatica

Sedazione

Secchezzadelle fauci

Vasodilatazionee diminuzionedella resistenzavascolare periferica

Ipotensione

RECETTORI β ADRENERGICI

L'attivazione dei recettori β provoca:

1. rilassamento della muscolatura liscia2. aumento della frequenza e della forza di contrazione cardiaca3. termogenesi e lipolisi

Si suddividono in: β1, β2, β3, β4

Localizzazione:

- cuore: β1/β2 = 4/1

- trachea: β1/β2 = 1/3

- adipociti: β3

- tessuto cardiaco: β4

SCHEMA DEI DISTURBI CARDIOVASCOLARI

ATEROSCLEROSI IPERTENSIONE

DANNI RENALI DANNI CEREBRALI (INFARTO)

ISCHEMIACORONARICA

ANGINA MI DISTURBICARDIACI

IPERTROFIA VS

ARITMIA

Farmaci che agiscono sul sistema simpaticoFarmaci che agiscono sul sistema simpatico

FARMACI CHE INTERAGISCONO CON IRECETTORI ADRENERGICI

Composti naturali o di sintesi che interferisconodirettamente o indirettamente (sintesi, rilascio, re-uptake, metabolismo del neurotrasmettitore).

AGONISTI α-ADRENERGICI (Simpatomimetici)L'azione α-adrenergica può essere ottenuta in vari modi:

1- inibendo l'uptake, falsi substrati che impedisconol'accumulo di NA nelle vescicole, svuotando le vescicole.

2- interferendo con la biodegradazione delle amminesimpaticomimetiche.

3- interferendo direttamente con il recettore.

Le sostanze che agiscono nei primi due modi ( adrenergiciindiretti , anti-MAO, anti-COMT) hanno un effetto finalesimile alla stimolazione diretta da parte delle sostanze che agiscono nel terzo modo (adrenergici diretti).

ADRENERGICIINDIRETTI

ADRENERGICIDIRETTI

Specificità di azione inesistente

Elevata specificità di azione

Esempi di Agonisti Diretti e Indiretti

1- Inibizione uptake per variazione permeabilità della membrana(Indiretti)

NH3C

COOCH3

OCOR

S

CH2

HC NH2

CH3

N

(CH2)3

NCH3H3C

Cocaina Amfetamina( + )

ImipraminaEcgonina (nel SNC, es.

antidepressivitriciclici)

2- Stimolazione della liberazione (Indiretti)

OH

CH2 CH2 NH2

OH

CH2 CH NH

CH3

CH3

CH OH

CH NHCH3

CH3

Tiramina Foledina Efedrina(-) e racemo

3- Inibizione degli enzimi inattivanti (Indiretti)

4- Stimolazione diretta dei recettori (Diretti)

H

H

NH2

Tranilcipromina(anti-MAO)

OH

OH

OH

Pirogallolo(anti-COMT)

OH

CH

OH

CH2 NHCH3

CH

CH

OH

NH2

CH3

Fenilefrina Efedrina(azione dualistica)

AGONISTI α ADRENERGICI

L'attivazione dei recettori α adrenergici provoca un'azione:1. vasodilatatoria2. vasocostrittice3. stimolante sul SNC

AGONISTIα1

α1A, α1B, α1D

AGONISTIα2

α2A, α2B, α2C

IPOTENSIONEDECONGESTIONANTI NASALI

IPERTENSIONE (α2A)ANALGESIA E SEDAZIONEGLAUCOMADISORDINI DELL'ATTENZIONE

ADRENERGICI DIRETTI (α-AGONISTI)Gli Agonisti α-adrenergici possono essere suddivisi in dueclassi principali:

1- β-Fenetilammine (A,NA,...)

2- Imidazoline (Clonidina,...)

I recettori α1 e α2 hanno RICHIESTE STRUTTURALI differenti per le due classi di composti.

OH

OH

C

CH2

OHH

NH2

OH

N:

H H

OH

OH

H

H H

R-(-)-NAE' l'enantiomero attivo (eutomero).

La conformazione preferita è quella estesa con il gruppo catecolico e amminico in anti (180°).

Fenetilammine conformazionalmente costrette

OH

OH

NH2

OH

OH

H2N

OH

OH

NH2

OH

OH

H2N

trans transcis cis5 voltepiù potente di: >

2-(3,4-diidrossifenil)-ciclopropilammina

2-(3,4-diidrossifenil)-ciclobutilammina

α2 α2

Ipotesi di EASSON-STEDMANVale per le fenetilammine che interagiscono con tutti isottotipi recettoriali adrenergici (α e β).Non vale per gli effetti α-adrenergici mediati da imidazoline.

Isomeri di noradrenalina

OHH

NH2

H H

OHOH

P

HA

HHO

NH2

H H

OHOH

P

HA

HH

NH2

H H

OHOH

P

HA

Enantiomero R-(-) Enantiomero S-(+) Desossi derivato

- Nel caso delle fenetilammine quando vale l'ipotesi di Easson-Stedman si ha:

R > S ~ desossi

- Nel caso delle imidazoline si ha:

CH

OH(H)

NH

N

desossi > R S>

Nelle imidazoline il rapporto eudismico è basso (RE = 5-10); è invece più alto nelle fenetilammine (RE = 100-300).

Interazione proposta delle Catecolammine con gli Adrenocettori α1 e α2

OHH

NH2

H H

OHOH

P

HA

1R(-)-Noradrenalina

α1-Adrenocettore

OHH

NH2

H CH3

OHOH

P

HA

1R,2S(-)-eritro-α-Metilnoradrenalina

ER = 60

OHH

NH2

H H

OHOH

P

HA

1R(-)-Noradrenalina

α2-Adrenocettore

OHH

NH2

H CH3

OHOH

P

HA

1R,2S(-)-eritro-α-Metilnoradrenalina

ER = 550

M M

HHNH2

H CH3

OHOH

P

HA

α1-Adrenocettore

S (+)

HHNH2

H3C H

OHOH

P

HA

R (-)

HHNH2

H H

OHOH

P

HA

Desmetil~ ~

HHNH2

H CH3

OHOH

P

HA

α2-Adrenocettore

S (+)

HHNH2

H3C H

OHOH

P

HA

R (-)

HHNH2

H H

OHOH

P

HA

Desmetil>

M M M

Stereoisomeri della α-Metilnoradrenalina

OH

OH

H OH

H NH2

CH3

OH

OH

HO H

H2N H

CH3

OH

OH

H OH

H2N H

CH3

OH

OH

HO H

H NH2

CH32

1

α

β

1R, 2S(-)eritro

1S, 2R(+)eritro

1R, 2Rtreo

1S, 2Streo

Interazione proposta degli Isomeri dell'α-Metildopaminacon gli Adrenocettori α1 e α2

RELAZIONE STRUTTURA-ATTIVITA' DELLE FENETILAMMINE

X

Y

CH CH

OH

R

N

R'

H

a - La chiralità e la presenza o meno del gruppo OH è già stata trattata.b - L'anello catecolico è molto importante per l'attività, particolarmente α2. Tra i derivati monofenolici il più potente ha ilgruppo OH in meta (Y = OH).Quando X = Y = H il composto è un agonista molto blando.Quando Y = SO2NH2 l'attività α1 è mantenuta.

c - Quando R = CH3 si ha α1 e α2.

d - La sostituzione sull'atomo di azoto modifica profondamente sia l'attività α che β:

-NH2; NH-CH3; -NH-C2H5; -NH-CH(CH3)2; -NH-C(CH3)3

α

β

b a c d

RELAZIONE TRA LE CARATTERISTICHE STRUTTURALI DELLE FENILETILAMMINE E

L’AGONISMO ADRENERGICO* Tipo di recettore α1 α2 β1 β2 β3 Anello catecolico ++ + Catena centrale β-OH + + ++ ++ ++ α-CH3 + + Sostituente H H H, CH3 o più CH3 o più ingombrante all’azoto CH3 CH3 ingombrante ingombrante *Il simbolo (++) indica sostituenti necessari per un’attività farmacologicamente significativa; quello (+) sostituenti che, se presenti, esaltano l’attività.

CLASSIFICAZIONE DEI RECETTORI α-ADRENERGICI SULLA BASE

DELL'INTERAZIONE CON AGONISTI ED ANTAGONISTI (sottolineati)

Recettori α

FenilefrinaMetaraminoloFenossibenzaminaFentolamina

α1

α2

MetoxaminaCirazolinaFenilefrinaPrazosinaWB 4101CorinantinaDiidroergotaminaLabetaloloNaftopidil

α1A

Cirazolina, FenilefrinaOximetazolinaAbbott 616035-Metilurapidile(S)-(+)-Niguldipina(-)-Mefendiossano

α1B

CEC, SpiperoneAH 11110ACiclazosina

α1D

BMY 7378, SK&F 105854SK&F 106686

BHT-933UK 14304BHT-920ClonidinaRilmenidinaGuanabenzα-MeNEIdazoxanYohimbinaRauwolscinaWy 26703SK&F 86466RX 821002

α2A

Oximetazolina, GuanfacinaBRI 44408

α2B

Prazosina, ARC-239Spiroxatrina, Imiloxan

α2C

Prazosina, WB 4101Rauwolscina, ARC-239BAM 1303

AGONISTI α1-ADRENERGICI

OCH3

OCH3

NH2

CH3

OH

Metoxamina

ON

N

H

Cirazolinaα1A

AGONISTI α2-ADRENERGICI

NC2H5

O

N

NH2

BHT 933

Cl

Cl

N NH2

H

O NH

Guanfacinaα2A

OH

HO

OH

NH2

NEOH

HO

OH

OH

HO

OHNH2

NH2

a b

ba

OH

HO

OH

NH2F

6-FNEAgonista α-adrenergico

α2/α1 = 18

OH

HO

OH

NH2

F

2-FNEAgonista β-adrenergico

OH

HO

N

R2

R1

R1 = R2 = HR1 = H; R2 = MeR1 = R2 = Me

α2/α1 = 560α2/α1 = 290α2/α1 = 270

OH

HO

N

R2

R1

(CH2)n

6-ERBCOP

R1 = Me

α2/α1 = 230

OH

HO

NR1

H

H

cis racemo

OH

HO

NR1

H

H

R1 = Me trans

Ki α2 = 5.6 nM Ki α2 = 4.2 nM

α2/α1 = 165

1930

8

Ki α2 (nM) α2/α1

0.78

92

R,R

S,S

990

125

Ki α2 (nM) α2/α1

2.2

4.6

R,S

S,R

IMIDAZOLINE- DERIVATI DELL'IMIDAZOLINA (Azione α periferica)

- DERIVATI DELL'IMINOIMIDAZOLINA (Azione α centrale)

N

NX

H

Ar

N

NCH2

H

N

NNH

H

Cl

Cl

N

NN

H

Cl

Cl

H

X = CH2 X = NH

- Quando X = CH2 si hanno potenti agonisti con attività prevalentemente periferica. Vengono utilizzati come decongestionanti nasali. Agiscono attivando i recettori α-postsinaptici (α1) e si ha vasocostrizione.

- Quando X = NH i composti superano la barriera ematoencefalica e agiscono sui recettori α-centrali (α2) determinando vasodilatazione periferica e quindi ipotensione.

Nafazolina

Clonidina

I recettori imidazolinici si differenziano in I1 e I2

N

NN

H

Cl

Cl

H

Clonidina(α2)

- I composti della 1a generazione causano ipotensione ortostatica, sedazione e riducono la gettata cardiaca.

- I composti della 2a generazione sono più specifici per I1 rispetto

ad α2. Vengono utilizzati come farmaci antiipertensivi e come

diuretici in quanto inibiscono la pompa Na+/H+, aumentando

l'escrezione di K+ e riducendo il riassorbimento di Na+.

Provocano un aumento della secrezione di insulina e possiedono

effetti centrali negativi nella depressione, per cui gli antagonisti

sono potenzialmente utili come antidepressivi.

O

NNHCH

Rilmenidina

N

N

OCH3

H3C Cl

N

HN

NH

Moxonidina

O

O

N

HN

Idazoxan(antagonista)

Distanze critiche ai fini dell'attività α-adrenergica

HO

HO

N

HO H

H

H

5.1-5.2A°

1.2-1.4A°

NH

Cl

Cl

N

NH

H

5.0-5.1A°

1.28-1.36A°

NN

H3C H

N

N

NH

E' possibile osservare la somiglianza strutturale franoradrenalina e clonidina. Nella clonidina la presenza di due sostituentu in orto impedisce la rotazione dell'anellofenilico.

Noradrenalina Clonidina

Analoghi strutturali conformazionalmente rigidi

RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA' DELLE IMIDAZOLINE

N

X

X

N

N

H

H

a - L'anello aromatico deve portare almeno un sostituente in orto. I composti più attivi sono i 2,6-dialogenati e si collocano nelseguente ordine: Cl > Br > CF3 >> Fb - Ponte fra i due anelli

La sostituzione del ponte azotato della clonidina con CH2, S, O, CH2-NH, -NH-NH, o ulteriore allungamento porta invariabilmente ad una diminuzione dell'attività ipotensiva centrale (α2). L'attività (α1) è mantenuta quando X = CH2.

a b c

c - L'allargamento dell'anello imidazolinico ad un anello a 6 o 7 termini produce una marcata diminuzione dell'attività ipotensiva (α2) e vasocostrittrice (α1). Sono invece tollerati altri anelli a cinque atomi.

X

Cl

ClN

N

H

N

R1

R2

O

N

H

N

R1

R2

N

H

RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'DI AGONISTI α-ADRENERGICI

Sostituzione Parametro Sostituzione

OH OH CH3 alchile alchileOH OH

N

HN

N

affinità α1

attività intrinseca α1

affinità α2

attività intrinseca α2

+++ ++ NC +,- + - -

NC NC NC - +++ NC ?

+ +++ ++ +,- + - -

+++ NC NC - +++ NC ?

+ Aumento; - diminuzione; NC: nessun cambiamento.

A - VASOPRESSORI

(-)-AdrenalinaNH-CH3

H OH

HO

OH

R

Si usa sia come base libera che come tartrato. E' male assorbitaper os quindi viene somministrata i.m. o e.v.Si utilizza:- nello shock cardiaco- nella ipotensione- associata agli anestetici locali

Sintesi:

OH

OH

ClCH2 COCl AlCl3HO

HO

COCH2Cl

HO

HO

COCH2NHCH3CH3NH2 H2 (±)-Adrenalina

(R)-(-)-Adrenalina

+

Pd/C

Acido(+)-Tartarico

(-)-Noradrenalina (Levarterenolo)

NH2

H OH

HO

HO

Si sintetizza in modo analogo all'adrenalina. Si utilizzacome tartrato ed ha le stesse indicazioni dell'adrenalina.

Oxedrina o Sinefrina (Simpatol)

NH-CH3

OH

HO

(+)

Si utilizza come racemo.Vasopressore e stimolante cardiaco (sol. 10%).

(-)-Fenilefrina

NH-CH3

H OH

OH

Attivo per os; viene somministrato anche per i.m.. Siutilizza come pressorio. Ha trascurabili effetti cardiaci, bronchiali e centrali.

Metoxamina (Vasoxine)

H3CO

OCH3

NH2

CH3

OH

E' un buon vasopressore esente da azione centrale.Si usa come cloridrato alle dosi 10mg (i.m.) e 5mg (e.v.).

Metaraminolo (Levicor)

NH2

H OH

OH

CH3

R RS

Possiede un'azione agonista diretta sui recettori α dei vasi e un'azione agonista indiretta per cui favorisce il rilascio di NA.E' un potente vasopressore con lunga durata d'azione.Si usa come decongestionante nasale, nello shock cardiaco e nell'anestesia spinale. Non ha effetti centrali.

Clonidina (Catapresan)

Ipotensivo ad azione centrale (α2-adrenergico). Si usa alla dose di 0.5 - 0.3 mgr 3 volte al dì.

B - IPOTENSIVI

Cl

Cl

NH

N

N

H

Sintesi:

1 -

Cl

Cl

NH2

+ NH4SCN

Cl

Cl

NH CNH2

S

Cl

Cl

NH CNH2

SCH3

I

CH2 NH2

CH2 NH2Clonidina+CH3I

2 -

X

X

NH2

+ HCOOH

X

X

NH CHO

X

X

NH C

Cl

CH2 NH2

CH2 NH2+

SOCl2

X

X

NN

N

H

H

.HCl

Cl

Dexmedetomidina (1999)

E' un agonista α2 con azione diretta sul nucleo ceruleo.Si utilizza come sedativo e analgesico.

CH3

CH3N

HN

CH3

Nafazolina

Sono degli α-agonisti periferici utilizzati come decongestionanti nasali.

C - DECONGESTIONANTI NASALI

-

N

N

H

Ar CH2

Ar =

Tetrizolina

Xilometazolina

Oximetazolina

H3C

H3C

CCH3

CH3

CH3

H3C

H3C

CCH3

CH3

CH3

OH

Sintesi:

Ar H + NC CH2 Cl AlCl3 Ar CH2 C NEtOHHCl

Ar CH2 COEt

NH2Cl

CH2 NH2

CH2 NH2

+ Ar CH2

N

N

Ar =

Ar =

Ar =

H

Amfetamina

Veniva utilizzata come anoressizante e come stimolante centrale. Non è più in uso a causa di fenomeni di tolleranza e tossicodipendenza. E' un simpaticomimetico indiretto.

D - ANORESSIZANTI

CH2 CH NH2

CH3

.H2SO4

(+)

Metamfetamina

CH2 CH NH-CH3

CH3

Stessi usi e stessi inconvenienti dell'amfetamina.E' fuori commercio.

Amfepramone

C CH N

CH3

OC2H5

C2H5

Struttura "non-canonica". E' il farmaco più diffuso perchè èquello meno dotato di azione stimolante centrale.

O

O

CH2 CH NHCH3

CH3

O

O

CH2 CH NH2

CH3

MDA(love drug)

neurotossicaEcstasyMDMA

Questi farmaci presentano analogie strutturali con l'Amfetamina.

Gli effetti che mostrano sono:- Aumento dell'attività fisica- Miglioramento dell'umore- Alterazioni della percezione

Inoltre possono causare:- Ipertermia- Alterazione della funzione cardiovascolare- Difficoltà respiratoria

Considerazioni strutturali adrenergici indiretti (α/β)

Limitando la discussione ai prodotti che sono anti-MAO e che aumentano la concentrazione di NA nell'area recettoriale per inibizione dell'uptake e/o aumento del rilascio si può dire:

1 - in genere questi prodotti mancano degli OH fenolici

2 - un CH3 in α aumenta l'affinità per i sistemi di re-uptake e diminuisce l'azione delle MAO e COMT

3 - l'ossidrile in β generalmente diminuisce l'effetto indiretto

C CH

R'

R H

N

CH3

R''

H

R R' R''

Efedrina

Amfetamina

Metamfetamina

Ciclopentamina

C6H5

C6H5

C6H5

OH

H

H

H

H

CH3

CH3

CH3

Possono agire a livello CENTRALE e/o PERIFERICO con effetti che possono essere contrastanti.La stimolazione del recettore α centrale ha un effetto ipotensivomentre la stimolazione dei recettori α periferici provoca un effetto ipertensivo.

Vengono principalmente impiegati come:

1 - ANTIIPERTENSIVI2 - ANTIDEPRESSIVI (azione centrale)3 - VASODILATATORI PERIFERICI (flebiti, flebotrombosi)4 - IPERTROFIA PROSTATICA BENIGNA

L'azione adrenolitica può essere ottenuta in vari modi:

1 - Prevenzione del rilascio del neuromediatore (NA) dai depositi e interferenza con l'accumulo

2- Inibizione degli enzimi predisposti alla sintesi del mediatore outilizzazione di falsi substrati (falsi mediatori)

3 - Blocco dei recettori adrenergici

ANTAGONISTI α-ADRENERGICI(α-Adrenolitici)

α

α

β

β

β

NANA

NA

DOPA

TIROSINA

TIROSINA

DOPAMINA

1

1 3

3

2

2

1

2

3

Composti che interferiscono con l'accumulo e il rilascio di NA

Composti che inibiscono la biosintesi della NA

Antagonisti α-adrenergici

1 Composti che interferiscono con l'accumulo e il rilascio di NA

A questo gruppo appartengono sostanze come Reserpina, Bretilio e Guanetidina.

NN

R

HH H

H

OCH3

H3COOC OCO

OCH3

OCH3

OCH3

R = OCH3

R = H

Reserpina

Deserpidina

N CH2 CH2 NH C

NH

NH2

Guanetidina

Br

CH2 NCH3

C2H5

CH3

Bretilio

La Reserpina e la Deserpidina vengono ricavate dalle radicidi diverse specie di Rauwolfia causa deplezione (svuotamento)del mediatore dalle vescicole.Il mediatore viene inattivato dalle MAO.

UtilizzoTRANQUILLANTE (azione centrale)

ANTIIPERTENSIVO (azione periferica)

Effetti collaterali:- sonnolenza- disturbi addominali- manifestazioni di tipo parkinsoniano

La Guanetidina e il Bretilio bloccano il rilascio del mediatore. Hanno solo effetti periferici.Sono anche chiamati BLOCCANTI DEI NEURONIADRENERGICI e vengono impiegati nel trattamentodell'ipertensione.

Sintesi della Guanetidina:

O H2N-OH NOHH+

NH

O

NH N-CH2CN

N-CH2-CH2NH2CH3S C

NH2

NH2

Cl

LiAlH4

LiAlH4

ClCH2CN

Guanetidina

+

+

2 Composti che inibiscono la biosintesi della NA

A questo gruppo appartengono i farmaci che inibiscono labiosintesi della NA e/o agiscono da falsi substrati (falsimediatori). Vengono sintetizzati composti simili alla NA, ma dotati di attività intrinseca ed affinità per il recettorepost-sinaptico molto minori.

Tirosina L-DOPA DOPAMINA NA

Tirosinaossidrilasi

DOPAdecarbossilasi

HO

CH2 C COOH

CH3

NH2

S

α-Metil-p.TirosinaInibisce l'enzima

Tirosina idrossilasi

HO

CH2 C COOH

CH3

NH-NH2

OH

CarbidopaInibisce l'enzima

DOPA-decarbossilasi

HO

CH2 C COOH

CH3

NH2

OH

α-Metil-DOPA

HO

OH

H

H3C H

HO

NH2

α-Metil-NAα2-agonista

Falso substrato1/3 NA

INDICAZIONI TERAPEUTICHE α-ANTAGONISTI

α1 - Ipertensione- Aritmie cardiache- Iperplasia prostatica benigna

α2 - Non vi sono α2-antagonisti veramente selettivi per tale recettore

- Alcuni sono impiegati come antidepressivi (α2A)

- Potenzialmente possono essere utilizzati contro l'ipertensione (α2B e α2C) e l'obesità

Applicazioni terapeuticheApplicazioni terapeutiche

L’ipertrofia prostatica benigna (BPH) si sviluppa in risposta all’azione del diidrotestosterone sulla ghiandola prostatica.

Componente meccanicaInibitori della 5α-reduttasi

La sintomatologia è da attribuirsi a

Componente dinamicaAntagonisti α1Α

3 Antagonisti α-adrenergici

1 - Alcaloidi dell'Ergot

2 - Derivati imidazolinici

3 - Tetrammine disolfuro

4 - β-Aloalchilammine

5 - Prazosina e derivati

6 - Yohimbina e derivati

7 - Derivati Benzodiossanici

NON SELETTIVI(α1, α2)

α1

α2

α1 e α2

ALCALOIDI DELL'ERGOTSono ricavati dal fungo Claviceps purpurea che si sviluppa sulle piante della segale.Appartengono a due serie: Ergotamina ed Ergotossina evengono usati contro l'emicrania come tartrati.

N

N

H

CH3H

HNO

N

N

O

O

O

R'

HO

CHR

R

R = H R = CH3 R'

Ergotamina Ergocristina

Ergosina Ergokryptina

Ergocornina

CH2

CH2CH(CH3)2

CH(CH3)2

RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'

- Gli stereoisomeri al carbonio in posizione C8 non sono attivi- Riducendo il doppio legame in posizione C9-C10 si ha :

_ attività vasocostrittrice

+ attività adrenolitica periferica

56

78

9

10

ANTAGONISTI α1-ADRENERGICI

ANTAGONISTI α2-ADRENERGICI

N

NMeO

MeO

NH2

N

N

O

O

Prazosina

O

O

N

H

O

MeO

OMe

O

O

N

N

H

WB 4101

Idazoxan

N

N

CO-R2

R1

CH3H

R1 R2

Ergotamina

Ergocornina

Ergonovina

Acido Lisergico

LSD

N

NOHO

OO

H3C

HN

N

NOHO

OOHN

H3CCH3

H3C CH3

NHOH

CH3

OH

NC2H5

C2H5

H

H

H

H

H

N

N

COOH

H

CH3H

N

N

H

H

N

N

H

H

OHH

O

N

H

H

H

HO

O

N

O

H

H

H

HO

H

Acido Lisergico

Ergolina Serotonina

Dopamina Noradrenalina

N

N

COOH

H

CH3H

Acido d-lisergico

8

5

N

N

COOH

H

CH3H

Acido d-isolisergico

8

5

I composti di interesse terapeutico sono amidi dell'acido d-lisergico. E' importante la configurazione di entrambi i centrichirali nelle posizioni 5 e 8.I derivati dell'acido l-lisergico e dell'acido d-isolisergico hanno bassa attività.

N

N

H

CH3H

LSD

N

Et

EtO

LSD è la dietilamide dell'acido d-lisergico. E' un potente allucinogeno con effetti psichedelici a dosi di 25-50 µg.

ERGOTAMINA• agonista/antagonista misto di vari recettori adrenergici periferici e centrali• potente induttore delle contrazioni uterine, utilizzato per prevenire emorragie post-parto• utilizzata contro l’emicrania, sotto forma di tartrato (compresse sublinguali)

ERGONOVINA e METILERGONOVINA• induttori delle contrazioni uterine, hanno soppiantato l’uso dell’ergotamina, dato il loro migliore assorbimento per os e la minore tossicità

METISERGIDE• usata esclusivamente per il trattamento dell’emicrania• agisce come antagonista del recettore 5-HT (serotonina)

N

N

H

CH3H

NH

OH

CH3

O

N

N

H3C

CH3H

NH

OH

CH3

O

N

N

H

CH3H

O N

NOHO

OONH

H3CCH3

CH3

CH3

N

N

H

C3H7H

S

H

Metilergonovina

ANTAGONISTI SEROTONINERGICI

Metisergide

Ergocriptina

AGONISTI DOPAMINERGICI

PergolideN

N

HN

H

CH3H

O

NEt

Et

Lisuride

DERIVATI IMIDAZOLINICISono composti non selettivi che agiscono su entrambi i sottotipidi recettore α (α1 e α2).I prototipi sono:

NN H

Tolazolina

N

OH

H3C NN H

Fentolammina

- La Tolazolina è un vasodilatatore e possiede anche effetti colinergici ed istaminergici.

- La Fentolammina viene impiegata nelle malattie vascolari periferiche. In sede ospedaliera viene utilizata nella diagnosi della ipertensione primaria dovuta al feocromocitoma (tumore delle capsule surrenali che induce eccessiva produzione di adrenalina).

Sintesi della Fentolammina:

ClH2C CN EtOH

OEt

CH2Cl

H2NNH2

NH2++

HCl

N

NCH2Cl

H

HN

CH3

OH

+ Fentolammina

β-ALOALCHILAMMINE

Sono composti ad attività α-bloccante irreversibile. Sono utilizzaticome mezzo di indagine farmacologica nella caratterizzazione deisistemi recettoriali adrenergici.

NCl

NCl

H3C O

Meccanismo

RN

R'

ClN

R'

Rione aziridinio

R'' X H X = O; NH; COO-

RN

R'

X R''

Dibenamina Fenossibenzamina

+

TETRAMMINE DISOLFUROSono composti ad attività α-bloccante irreversibile; vengono utilizzati come tool farmacologico.

Benextramina

Bendotramina

RNH

R =

OCH3

n = 6

n = 12R =

OCH3

- La Benextramina ha preferenza per i recettori α2 (α2/α1 10)

(CH2)n

NH(CH2)2

S S(CH2)2

NH(CH2)n

NHR

- La Bendotramina ha lieve preferenza per i recettori α1 (α1/α2 5)

Il meccanismo d'azione dei suddetti composti prevede lo scambio fra il ponte disolfuro del legante ed un gruppo SHdel sito attivo del recettore.

SH

+ + S S ++

_ _ _ _

S

+ + S SH ++

_ _ _ _

˜˜

ANTAGONISTI α1-ADRENERGICI

La Prazosina è il prototipo di questo gruppo (α1/α2 1000).

- E' un importante antagonista competitivo del recettore α1.- Ha anche azione diretta (vasodilatatrice) sulla muscolatura liscia.- Effetto collaterale: ipotensione ortostatica.- Viene utilizzata nel trattamento dell'ipertensione.- Non ha azione cardiostimolante come altri α-bloccanti.

Prazosina (Minipress)

N

N

N

N

O

O

MeO

MeO

NH2

˜̃

N

N

NN

O

O

MeO

MeO

NH2

N

N

NH HN

O

O

MeO

MeO

NH2

N

N

NN

O

O

MeO

MeO

NH2

α1A = α1B = α1Dα1B = α1D = α1A

Prazosina

α1B > α1A = α1DCiclazocina

N

N

NH HN

O

O

MeO

MeO

NH2

SS

α1D > α1A = α1BCistazocina

LIGANDI USATI PER CLASSIFICARE E CARATTERIZZAREI SOTTOTIPI RECETTORIALI α1-ADRENERGICI

Composto cervello bovino

pKi*

muscolo lisciodi criceto

cervello di ratto

α1a α1b α1d

Prazosina(+)-Ciclazosina

WB 4101

(-)-Mefendiossano

Spiperone

AH 11110A

9.14

7.48

9.21

9.45

7.87

6.79

9.34

9.16

7.24

7.67

8.15

7.40

8.86

7.57

8.20

8.18

7.66

6.42

*I valori di affinità, espressi come costanti di ini bizione del legame

dell'[3H]-Prazosina, provengono da esperimenti diversi eseguiti su

sottotipi clonati α1-adrenergici. Per semplicità non sono riportati i limiti

di confidenza.

ANALOGHI

Questi composti sono più stabili della Prazosina e quindipossiedono un'azione più prolungata.

N

N

N

N

R

O

MeO

MeO

NH2

R1

Tetrazosina

Trimazosima

Doxazosina

RR1

H

MeO

H

O

OCH2 C OH

Me

Me

O

O

Naftopidil

N

OCH3

N O

OH

E' un antagonista α1-adrenergico che viene utilizzato come antiipertensivo e nel trattamento dei disturbidella prostata.E' in commercio dal 1999.

- L'anello piperazinico non è essenziale per l'attività α1 e puòessere sostituito con una catena lineare.

N

NH3CO

H3CO

NH2

N N

OCH3 H

O

Alfuzosin

- Alcuni composti della serie Benzodiossanica hanno attivitàα-bloccante non selettiva (α1 + α2).

O

O

N

Piperossano

O

O

NC2H5

C2H5

Prosimpal

O

O

N NO

O

Bibozano

Utilizzati in terapia, sono stati abbandonati a causa degli effetticollaterali dovuti alla non selettività d'azione.

Numerosi studi della relazione struttura-attività hanno permesso di evidenziare che la selettività per i recettori α1 e α2può essere modulata con opportune sostituzioni in posizione 2.Il prototipo degli antagonisti competitivi α1-selettivi è il WB 4101 (α1/α2 500-1000)

RELAZIONI STRUTTURA-ATTIVITA'

O

O

NO

H3CO

OCH3

H

2

WB 4101

- I due gruppi metossilici in orto determinano elevata affinità. La loro sostituzione con altri gruppi (es. CH3) o il loro spostamento in altre posizioni provoca riduzione di attività.

- Il ponte etereo non è essenziale mentre lo è la distanza fra i due sistemi ciclici.

- La presenza del gruppo amminico secondario è importante; l'affinità varia nel seguente modo:

N

H

N

CH3

N

CH3

CH3

S

CH3

> >

- La configurazione del centro chirale in posizione 2 è determinante: S/R 100

˜

˜

˜̃

O

O

NO

H HCH3O

OCH3H

O

Ser - 188

HO

Ser - 192

TM5

Asp - 106

TM3

Phe - 312

Phe - 308

TM7

Gln - 177

Ile - 178

Asn - 179

Secondo loopextracellulare

O

O

HN

O

H3CO

OCH3

- L'anello deidrodiossanico non è essenziale e può essere apertosenza causare notevoli riduzioni di attività.- L'inserimento di un sostituente in posizione 3 determina un profondo effetto sia sull'affinità che sulla selettività.

O

O

HN

O

H3CO

OCH3

N

H

N NH

O

Phendioxan

3

3

Indoramina

E' un antagonista α 1-selettivo che non appartiene nè alla classedei derivati chinazolinici, nè a quella dei derivati benzodiossanici. Viene utilizzato in terapia come antiipertensivo.

pA2 α1 = 8.59pA2 α2 = 4.2α1/α2 = 2340

pA2 α1 = 5.29pA2 α2 = 4.49α1/α2 = 6

Sintesi WB 4101

OH

OH

CH2Br

CHBr

COOC2H5 O

O

COOC2H5

O

O

COOH

A

OCH3

OH

OCH3

ClCH2CONH2

OCH3

OCH2

OCH3

CONH2

OCH3

OCH2

OCH3

CH2NH2

B

A B+O

O

CONHCH2CH2

+

+

H3CO

OCH3

O

O

O

CH2NHCH2CH2

H3CO

OCH3

O

Na2CO3Acetone

1- NaOH/H2O

2- H+

Base

B2H6

B2H6

ClCOOEt

NEt3

ANTAGONISTI α2-ADRENERGICI

N

N

HH

H

H

MeOOCOH

AB

C

D

E

N

N

HH

H

H

MeOOCOH

AB

C

D

E

Yohimbina Rauwolscina- La Yohimbina, alcaloide indolico, antagonizza competitivamente i recettori α2-adrenergici.- La Rauwolscina presenta una maggiore selettività per i recettoriα2-adrenergici.

Relazioni struttura-attività- Il nucleo indolico, l'atomo di azoto in posizione 4 ed il gruppo

estereo in posizione 16 rappresentano i punti critici

dell'interazione con i siti di ancoraggio al recettore α2.

- La coplanarietà degli anelli A, B, C, D è un prerequisito per

l'interazione con i recettori α-adrenergici.- I composti nei quali il gruppo estereo si trova sullo stesso

piano del nucleo indolico e dell'atomo di azoto in posizione 4,

mostrano selettività verso i recettori α2. Gli stereoisomeri in cui

il gruppo estereo è al di fuori del piano sul quale giace il nucleo

indolico (posizione β) mostrano una selettività verso i recettori

α1, come si evidenzia nel caso della Corinantina.

Yohimbina

Rauwolscina

La Yohimbina ed i suoi stereoisomeri hanno anche una notevoleattività antagonista sui recettori serotoninergici . Questoprobabilmente dovuto alla presenza del nucleo indolico e allasomiglianza strutturale con la Serotonina (5-HT).

Corinantina

N

HO NH2

H

Serotonina (5-HT)

N

N

H

H

H

H COOMe OH

AB

C

D

N

N

H

H

H

HOH

AB

C

DCOOMe

N

N

H

H

H

H

OH

AB

C

D

COOMe

E

E

E

LIGANDI USATI PER CLASSIFICARE E

CARATTERIZZARE I SOTTOTIPI RECETTORIALI α2-ADRENERGICI

Composto Ki (nM)* α2A α2B α2C Prazosina 1034 30 61 WB 4101 3,5 28 0,8 Yohimbina 1,6 7,2 1,1 Rauwolscina 3,7 1,2 0,18 ARC-239 256 4,6 51 Imiloxan 1750 50 - BRL 44408 3,6 174 187 BAM 1303 4,8 21 0,73 *I valori di affinità, espressi come capacità di spiazzare un radioligando, provengono da esperimenti diversi e sono eseguiti sia su omogenati di tessuti che su sottotipi clonati α2-adrenergici. Per semplicità non sono riportati i limiti di confidenza.

DERIVATI BENZODIOSSANICI

O

O

R

Il gruppo R controlla affinità e selettività α2/α1.

Il prototipo è:

O

O

N

N

H

Idazoxanα2/α1 = 100

E' uno dei più potenti e selettivi antagonisti del recettore α2 ed è in sperimentazione clinica come antidepressivo.La sua progettazione deriva dalla combinazione delle caratteristichestrutturali del Piperossano (antagonista non selettivo α2 e α1) e del Fenmetazolo (antagonista α2).

O

O

N

Cl

Cl

O

N

N

H

Piperossano (α2 e α1) Fenmetazolo (α2)

O

O

N

N

H

α2/α1

Le relazioni struttura-attività evidenziano che minimevariazioni strutturali sia sul nucleo imidazolinico chebenzodiossanico riducono l'affinità e/o la selettività.La sostituzione in posizione 2 può migliorare l'affinità e laselettività.

Relazioni struttura-attività

R α2(pA2)

α1(pA2)

R

H (Idazoxan)

CH3

OCH3

8.50

7.96

9.41

6.32

5.30

6.91

157

457

316

Mirtazapina(Remergil)

E' un antagonista α2-adrenergico che viene utilizzato come antidepressivo.

NN

N

CH3

MianserinaE' un antagonista α2, H, e 5-HT che viene utilizzato come antidepressivo.

N

N

CH3

Vengono utilizzati in terapia nel trattamento dell'asma (β2) e dell'insufficienza cardiaca (β1).Gli agonisti β2 sono anche impiegati come miorilassanti della muscolatura uterina per prevenire parti prematuri.Gli agonisti β3 potrebbero trovare impiego come anoressizzanti in quanto la lipolisi sembra essere controllata dal recettore β-atipico.

FARMACI CHE INTERFERISCONOCON I RECETTORI β-ADRENERGICI

Dobutamina(β1)

Isoprenalina(β1 - β2)

Deriva dalla Dopamina.E' utilizzata come

stimolante cardiaco.

AGONISTI β-ADRENERGICI

Modifiche strutturali di dopamina, NA e A hanno prodotto:

Si utilizza il racemo anche se è

R-(-) l'eutomero.

HO

HO

HN

OH

CH3

HO

HO

NH CHCH3

CH3

OH

L'IPA è virtualmente privo di attività α; è ugualmente attivo sulcuore (β1) e sui bronchi (β2).Viene utilizzato come broncodilatante, vasodilatatore della muscolatura periferica e come stimolante del blocco cardiaco.

- Il sostituente è ottimale per l'interazione con i

recettori β1 mentre il gruppo è ottimale per

l'interazione con i recettori β2 della trachea e dei bronchi.

- L'inserimento di un gruppo alchile in α al gruppo amminico favorisce l'attività β2.

NHCH3

CH3

NH CCH3

CH3CH3

HO

OH

NH

C2H5

H OHH CH3

CH3

Isoetarina

Solo l'isomero (-)-ERITROha attività β2-agonista

HO

HO

N

HOHHH

Rimiterolo

Agonista β2-selettivo

Per prevenire la metabolizzazione da parte delle COMT l'anellocatecolico dell'IPA è stato oggetto di numerose modificazionistrutturali.

HO

OH

NH

OH

R

R =

R =

CHCH3

CH3

CCH3

CH3

CH3

Orciprenalina (β1, β2)

Terbutalina ( β2 e β1)E' il 1° agonista β2-selettivo

Dalla combinazione Terbutalina - Dobutamina è stato sintetizzato il Fenoterolo, agonista altamente β2-selettivo, con una durata d'azione di 4-6 ore.

HO

OH

HN

OH

CH3

OH

Fenoterolo (β2)

Un'altra via per evitare l'inattivazione dei farmaci da parte delleCOMT è stata quella di sostituire il gruppo -OH in meta conaltri gruppi (es: -NHSO2CH3; -CH2OH)

NH-SO2CH3

NH

OH CH3

CH3

HO

OH

NH

OH CH3

CH3

CH3SO2-NH

CH2OH

NH

OH

C

CH3

CH3

HO

CH3

OH

NH

OH

C

CH3

CH3

CH3

OH

SoterenoloPotente agonista β2-selettivo

stabile alle COMT

Inattivo

InattivoSalbutamolo (Ventolin)Albuterolo

E' attivo solo l'enantiomero RLevalbuterolo

Il Salbutamolo è il farmaco di elezione nel trattamento dell' asmabronchiale. Resiste alle COMT e possiede quindi una lunga durata d'azione.Presenta effetti collaterali dovuti alle proprietà β2:- vasodilatazione (β2) a cui consegue tachicardia riflessa- tremore dei muscoli scheletrici (β2)Questi effetti collaterali possono essere limitati persomministrazione via aerosol.

N

CH3O

CH3

OHC-NH

HO

OH H

Formoterolo

SalmeteroloE' il composto più selettivo per β2

N(CH2)6

HO

OH H

HOO

Salmeterolo + Fluticasone

Questi farmaci vengono somministrati come aerosol e possiedono una durata d'azione > 12 ore.

Altri agonisti Altri agonisti ββ22

N

HO

NH

OHCH3

CH3

HN

HO

NH

OHCH3

CH3

O

N

CH2OH

HO

NH

OH

CCH3

CH3

CH3

Cl

H2N

NH

OH

CCH3

CH3

CH3R

Quinterenolo Procaterolo

Pirbuterolo R = Cl Clenbuterolo (Spiropent)R = CF3 Mabuterolo

Una ulteriore via per limitare la metabolizzazione dei farmaciadrenergici da parte delle COMT è stata quella di proteggere igruppi ossidrilici fenolici con gruppi che possono essere rimossi invivo rigenerando il nucleo catecolico.Il più noto di questi 'profarmaci' è il Bitolterolo.

NH

COO

OCO

C

CH3

CH3

CH3

CH3

H3C

Bitolterolo(β2)

Somministrato per aerosol produce una broncodilatazione prolungata (fino a 8 ore).

OH

AGONISTI β-ADRENERGICI USATI IN TERAPIA

DOBUTAMINA (Dobutrex)

HO

HO

NH CH

CH3

OH*

Si utilizza in terapia in miscela racema come stimolante cardiaco. Aumenta la contrattilità del miocardio con bassa influenza sulla frequenza cardiaca e nessun effetto sulla pressione sanguigna.L'enantiomero levogiro è un potente agonista α1.L'enantiomero destrogiro è un potente agonista sia β1 che β2.Pertanto l'effetto inotropico positivo della dobutamina non è dovuto ad una selettività per i recettori β1, ma alla somma delle proprietà α1 dell'enantiomero (-) con le proprietà β1 e β2 dell'enantiomero (+).

Enantiomeri Recettori Effetti cardiaci

Forza Frequenza

Tono vasale

(R)-(+)-Dobutamina

(S)-(-)-Dobutamina

(+)-Dobutamina

β1 e β2 + + -

α1

α1 + β1 + β2

+ 0

++ +

+

0

Questo è un caso in cui è più favorevole l'impiego del racemo rispetto ai singoli enantiomeri.

ISOPRENALINA (Aludrin)NH

OH

HO

OH

iC3H7

NH

OH

OH

iC3H7HO

SALBUTAMOLO (Ventolin)

Si usa di norma il racemo, ma si produce anche l'eutomero [R(-)].Agisce con attività paragonabile su β1 e β2. Si usa come broncodilatatore, vasodilatatore periferico, stimolante nel blocco cardiaco. Gli effetti collaterali di tipo cardiaco ne limitano l'impiego.

ORCIPRENALINA (Alupent)

NH

OH

HO

tC4H9

OH

Rispetto all'Isoprenalina è meglio assorbita ed ha una più lungadurata d'azione. E' considerata β2-selettiva e viene utilizzata nel trattamento dei broncospasmi.

Farmaco di elezione nel trattamento dell'asma bronchiale (β2).Non ha effetti collaterali sul cuore. Molto resistente allametabolizzazione da parte delle COMT. Si usa per inalazione ma è disponibile anche in sciporoppo ed in compresse.

TERBUTALINA

NH

OH

OH

tC4H9HO

Agonista β2-selettivo a lunga durata d'azione. Si usa come broncodilatatore.

CLENBUTEROLO (Spiropent, Broncodil)

NH

OH

Cl

tC4H9Cl

H2N

Agonista β 2-selettivo usato come broncodilatatore. Ad altedosi agisce anche come β1-antagonista. Possiede una lunga durata d'azione ed è attivo anche per somministrazioneorale.

EFEDRINA (eritro - levogira)

Agonista sia diretto (α e β) che indiretto. Aumenta sia il ritmo che la forza di contrazione del miocardio. Aumentala pressione. Provoca broncodilatazione e stimolazione del SNC.

PSEUDOEFEDRINA (treo - destrogira)

Decongestionante nasale.

H OH

H NHCH3

CH3

(-)-Efedrina

HO H

H NHCH3

CH3

(+)-Pseudoefedrina

Sintesi di Efedrina e Pseudoefedrina

CH3

O

CH3

O

Br

CH3

O

NHCH3

CH3

OH

NHCH3

CH3CH2COCl Br2

NHCH3 H2

Pd/C

separazione( )-Efedrina

( )-Pseudoefedrina

risoluzioneacido (+)-dibenzoiltartarico

idem

(-)-Efedrina

(+)-Pseudoefedrina±

±

Sintesi del Salbutamolo

HO

COOCH3

HO

COOCH3

COCH3

HO

COOCH3

COCH2Br

HO

COOCH3

NC(CH3)3

CH2O C6H5

AlCl3CH3COCl

Br2

HNCH2C6H5

C(CH3)3

LiAlH4

H2 - Pd/CSalbutamolo

Sintesi della Dobutamina

H3CO CH CH C CH3

O

H3CO CH2 CH2 C CH3

O

OCH3

OCH3

CH2 CH2 NH2

H3CO

H3CO

CH2 CH2 NH

CH

CH2

CH3

CH2 OCH3

H3CO

H3CO

CH2 CH2 N C CH2

CH3

CH2 OCH3

HO

HO

CH2 CH2 NH

CH

CH2

CH3

CH2 OH

H2 - cat.

+

H2 - Pd/C

HBr

AGONISTI β3I recettori β3 sono situati sulla membrana degli adipociti sia bianchi che bruni e mediano processi di lipolisi. Attivano l'adenilato ciclasi e provocano un aumento del cAMP che attiva una lipasi.Le aree terapeutiche di agonisti β3 sono:- Contro il diabete di tipo II (non insulino-dipendente)- Antiobesità- Disordini di ipermotilità intestinale

β3 AC [cAMP]lipasi:

liberazioneacidi grassi

Tessutoadiposo

Triacilglicerolo

Adipocita bianco Adipocita bruno

Acidi grassi liberi

β3

Triacilglicerolo

Acidi grassi liberi

Ossidazione

Calore O2

β3

Alcuni composti sono in sperimentazione clinica (Fase I, II). Sono però parzialmente selettivi per i recettori β 3 quindi presentanoeffetti collaterali dovuti all'interazione con gli altri recettori β:tachicardia (β1) o tremori muscolari (β2).

AC

cAMP ATP

β3

cAMP Kinase (inactive)

cAMP Kinase (active)

HSL (inactive)

HSL (active)

TriacylglycerolGlycerol

Fatty acids

mitochondria

β-oxidation/TCA

H+ H+H+

H+ H+ H+

UCP

NAD+Pi +ADP ATP+H2ONADH+

Brown adipose Gs

ββ33-AR: Meccanismo d’Azione-AR: Meccanismo d’Azione

BATBAT

ThermogenesisThermogenesis

FatFat OxidationOxidation

LipolysisLipolysis

FFAGlucoseGlucose

WATWAT

MUSCLEMUSCLEGlucose UptakeGlucose Uptake

Adattato da: C.Weyer, J.F. Gautier, E. Danforth Jr., Diabetes and Metabolism 1999, 25, 11-21.

Effetti Metabolici della Stimolazione Effetti Metabolici della Stimolazione ββ33ββ33-AR-AR

ββ33-AR-AR

ββ33-AR-AR

RecettoriRecettori ββ33--adrenergiciadrenergici

♦♦ I I recettorirecettori ββ33--adrenergici adrenergici sonosono recettorirecettori metabotropici metabotropici

caratterizzaticaratterizzati dada 7 7 dominidomini transmenbranatransmenbrana

♦♦ La La loroloro esistenzaesistenza fu fu dedottadedotta nelnel 1983, 1983, ilil recettorerecettore ββ33--umano fu umano fu

clonatoclonato nelnel 19891989

♦♦ Ligandi Ligandi endogeniendogeni conosciuticonosciuti: : AdrenalinaAdrenalina e e NoradrenalinaNoradrenalina

OH

OH

VI

V

III IV

-O2C

OH

ONH2+Me

OH

Phe 290Ser 212Ser 209

Asp 117

H

N

OH

CH3

H

COOHR

R

BRL 28410

- 1984 -

β3/β1 = 20β3/β2 = 8

N

OH

CH3

H

OCH2-COOHR

R

BRL 37344

β3/β1 = 400β3/β2 = 20

Cl

E' un composto più potente e selettivo del precedente.

O N O

OH H

OCH2-COOHS

ICI 215001

- 1992 -

β3/β1 = 100

EC50 = 1.9 x 10-8 MPossiede effetti marginali sia sul ritmo cardiaco (β1) che sulla trachea (β2) ed ha una breve durata d'azione.

N

OH

CH3

H

RR

CL 316243

O

O COO-Na+

COO-Na+

EC50 = 1.6 x 10-8 MNon è attivo sui β1 e possiede solo effetti marginali di tipo β2.

Sintesi ICI 215001OH

ClCH2 CH CH2

O

OCH2 CH CH2

O

HO

O CH2-CH2 NH

CH2

C6H5

OH

OCH2-CH2 NCH2C6H5

CH2 CH CH2 O C6H5

OH

OCH2-COOCH3

OCH2-CH2 NCH2C6H5

CH2

CH CH2 O C6H5

OH

OCH2-COOCH3

OCH2-CH2 NH

CH2

CH CH2 O C6H5

OH

Racemo

PROFARMACO

+

+

basi

*

*

*

BrCH2-COOCH3

H2 - Pd/C

..

ANTAGONISTI β-ADRENERGICIβ-BLOCCANTI

Questi farmaci bloccano selettivamente le risposte mediate dallastimolazione dei recettori β-adrenergici.Trovano impiego nel trattamento di:- IPERTENSIONE- ANGINA- ARITMIE- GLAUCOMA- EMICRANIE- ANSIETA'- TREMORE

Cl

Cl

OH

NH iC3H7

DCI

La DCI è il composto che ha permesso la scoperta sia degli agonisti che degli antagonisti β -selettivi. Non ha avutoapplicazione pratica in quanto possiede attività intrinsecaβ-stimolante (agonista parziale).

OH

NH iC3H7

Pronetalolo

Il Pronetalolo è stato il primo β -bloccante di interesseterapeutico ( β -bloccante di prima generazione). Utilizzatocome antianginoso ed antiaritmico, è stato ritirato in quanto provocava linfosarcomi nei ratti.

OH

NH-iC3H7

CH3SO2NH

DERIVATI ETANOLAMMINICI

L'unico termine della serie etanolamminica che riveste ancora una certa importanza è il Sotalolo.

Sotalolo

Sulla struttura del Pronetalolo, un altro termine della serie etanolamminica, sono state realizzate numerose modifiche. Traqueste, l'unica che ha portato ad un incremento di attività e ad una contemporanea diminuzione di tossicità, è stata l'interposizione del gruppo OCH2 fra il sistema aromatico e la catena etanolamminica. Sono stati così generati i derivati della serie arilossipropanolamminica.

DERIVATI ARILOSSIPROPANOLAMMINICI(β-Bloccanti della seconda generazione)

O NH-iC3H7

OH

PropranololoIl regioisomero recante la catena in posizione β possiede un'attività che è dieci volte inferiore al Propranololo.

Struttura generale e caratteristiche della serie arilossipropanolamminica

O

OH

NH-R2

R1

- Sostituente R1: orto > meta > para.- Catena ossipropanolamminica contenente un gruppo alcolicosecondario a configurazione S.- Ammina secondaria portante un sostituente R2 con almeno due atomi di carbonio.

*

O NH

CH3

CH3

OH

Arilossipropanolammina

HN CH3

CH3

OH

Ariletanolammina

HN CH3

CH3

OHO

SOVRAPPOSIZIONE

Ar CH2NHR

H OH

RArOCH2 CH2NHR

H OH

S

CH2OAr

H OHNHR

HH

Conformazione stabilita mediante raggi X (stato solido), risonanza magnetica nucleare (soluzione) e calcoli dimeccanica molecolare (stato gassoso).

Altri β-bloccanti

N

H

O NH-iC3H7

OH

Pindololo

N

N

S

N

OO NH-tC4H9

H OH

Timololo

S N

O NH-iC3H7

OH

TazololoIl Timolo (Blocadren) viene venduto come singolo enantiomero (forma S) ed è impiegato nel trattamento dell'ipertensione, nell'angina pectoris, negli attacchi cardiaci.

Metodo generale di sintesidei derivati Arilossipropanolamminici

Ar O- Na++

O

X

Ar O CH CH2

O

Ar O CH2 CH

O-

CH2 X

Ar O CH CH2

O

R-NH2 R-NH2

Ar O CH2 CH

OH

CH2 NH-R

*racemo

X

H OPhO-

PhO

H O

Riarrangiamentodi Payne

RITENZIONE

INVERSIONE

OPh

HOX

H O-

OPh

X Base % di ritenzione

Cl

CH3SO3

CH3SO3

CF3SO3

K2CO3

K2CO3

NaH/DMF

K2CO3

5

20

85

98

+

Sintesi commerciale del (S)-Timolo

OOH + t-BuNH2

IPA

70 °C

HO

OH

NH-tBurisoluzione con

acido (S)-piroglutamiconel solvente IPAresa 88%

HO

OH

NH-tBu

resa 32%

H

PhCHO150 °C

HO

O

N

H

Ph

tBu

resa 77%

NNS

N

O

Cl

t-BuOK / t-BuOH25 °C

NNS

N

O

O

OH

NH-tBu

H

(S)-Timololo

resa 57%

NH

O COOHS

ANTAGONISTI β1-SELETTIVIPoichè i β-bloccanti sono utilizzati principalmente come farmaci cardiaci e antiipertensivi, è auspicabile una selettività verso i recettori β1 per evitare broncospasmi con conseguenti danni ai sofferenti di asma.

Si è partiti dalla constatazione che le Arilossipropanolammine para-sostituite hanno una selettività per i recettori β1, in particolare quando il sostituente in para è un gruppo amidico o un gruppo etereo che impartiscono quindi cardioselettività.

R

O

OH

NH-iPr

R = NHCOCH3

R = CH2CONH2

Practololo

Atenolo

Propranololo

La selettività β1 è il risultato di una diminuzione di affinità per i recettori β2.

pA2 β1 pA2 β2 β1/β2

6.5 4.3 158

6.5 4.9 40

8.3 8.5 0.8

AMIDI: Practololo, AtenololoNHCONHUREE: Talinololo

Quando la funzione amidica è legata direttamente all'anelloaromatico i composti sono dotati di una certa attività intrinseca(agonisti parziali); quando invece è separata dall'anello aromaticoi composti sono antagonisti puri (α = 0).

R

O

OH

NH-iPr

R = CH2CH2-O-CH3

R = O-CH2CH2-O-CH2

Metoprololo

Cicloprololo

Atenololo e Metoprololo hanno α = 0 e sono i farmaci ad attività β-antagonista con selettività β1 più venduti per il trattamentodell'ipertensione.

pA2 β1 pA2 β2 β1/β2

7.8 6.8 10

7.9 6.1 63

ETERII derivati con il ponte etereo legato direttamente all'anelloaromatico posseggono attività intrinseca (agonisti parziali).

R = CH2CH2-O-CH2 Betaxololo

R = CH2-O-CH2CH2-O-iPr Bisoprololo

8.8 7.0 63

7.5 6.7 6

Il Cetamololo è l'unico composto cardioselettivo usato in terapia con un sostituente in orto.

O

OCH2CONHCH3

NH-tBu

OH

(α = 0)

La ricerca è proseguitalungo due direttrici:

sostituzione della posizione para

sostituzione azoto amminico

- Risultati interessanti sono stati ottenuti attraverso il raddoppiamento molecolare:

O NH-iPr

OH

O

O NH-iPr

OH

O

2,2'-Biseteri: β2-SELETTIVITA'4,4'-Biseteri: β1-SELETTIVITA'3,3'-Biseteri: POCO SELETTIVI

- La selettività β1 è mantenuta anche dopo rimozione di unacatena laterale

O

O

OH

NH-iPr

CH2 CH2 O CH2 CH2 F

Flusoxololo

O NH

CH3

OH

OCH3

OCH3

Bevantololo

E' un antagonista β1-selettivo, utile come antianginoso, antiipertensivo e antiaritmico.

- β-BLOCCANTI DELLA III GENERAZIONE

ANTAGONISTI β2-SELETTIVI

Vengono utilizzati come :- tools farmacologici- nel trattamento di tremori muscolari, ansietà ed emicranie

In analogia agli agonisti, l'introduzione di un gruppo CH3 in αpermette di ottenere antagonisti β2-selettivi.

H3CO

OCH3

NH-tBu

HO H

H3C H

ButoxaminaBlocca le risposte β2-vascolari e non ha attività β1.

O NH-iPr

R

OH

Propranololo

α-MetilpropranololoEritroTreo

R = H

R = Me

β2/β1 = 1

β2/β1 = 15β2/β1 = 9

O

CH3

NH-iPrH OH

HH3C

L'isomero eritro del derivato indanico ICI 119551 presenta una elevata selettività β2 (β2/β1 > 100 in vitro e > 250 in vivo).

ANTAGONISTI β-ADRENERGICI CON PROPRIETA' ADDIZIONALI

L'ipertensione viene curata molto spesso con combinazioni di farmaci. Il Labetalolo è stato progettato come farmaco dotato contemporaneamente di azione antiadrenergica sia α che β.L'introduzione di un sostituente sul gruppo NH2 delle catecolammine conferiva attività α-bloccante mentre modificazioni degli OH fenolici conferiva proprietà β-bloccanti.

H2N

HO

N

O OH H

CH3

Il farmaco usato in clinica è una miscela equimolare dei quattropossibili stereoisomeri.

ICI 119551

pA2

α1 β1 β2

RR

SSRSSR

5.87

5.985.507.18

8.26

6.436.976.37

8.52

< 66.33< 6

* *

Labetalolo

Dilevalolo(epatotossico)

AGONISTI β-ADRENERGICI USATI IN TERAPIA

O NH-iPr

OH β1/β2

Pur non essendo β1-selettivo è molto usato nel trattamentodi aritmie, angina e ipertensione.

TIMOLOLO (Blocadren, Equiton)

NNS

N

O

O

OH

NH-tBu

H

β1/β2

Impiegato nel trattamento dell'ipertensione, angina, attacchi cardiaci e glaucoma.

ATENOLOLO (Tenormin)

O

CH2 CH2ONH2

OH

NH-iPr

PROPRANOLOLO (Inderal, Tonum)

β1

Antagonista β1-selettivo impiegato nell'ipertensione e per prevenire ulteriori attacchi cardiaci.

METOPROLOLO (Lopresor, Beprolo)

β1

O

H2C

CH2 OCH3

OH

NH-iPr

Antagonista β1-selettivo con gli stessi usi dell'Atenololo.

LABETALOLO (Trandate)

HO

CONH2

OH

NH CH CH2

CH3

CH2

E' un α-bloccante ed un β-bloccante non selettivo e viene utilizzato come antiipertensivo.

.Tartrato

α/β