CAT devant une hypogammaglobulinémie - ²Accueilunistramed.u-strasbg.fr/var/ezwebin_site/storage/original/... · Mme S, née le 24,09,1982 est vue en consultation pour la première

CAT devant une hypogammaglobulinémie

Anne-Sophie Korganow Service d’Immunologie Clinique et Médecine InterneCentre national de référence des maladies auto-immunes raresCentre de compétence pour les déficits immunitaires primitifsUPR 3572, IBMC, Strasbourg

« Vous avez dit Immunoglobulines ? »

Age max IgG1 IgG2 IgG3 IgG4

2 ans 1.94 ‐ 8.42 0.22 ‐ 3.00 0.19 ‐ 0.85 0.005 ‐ 0.78

4 ans 3.15 ‐ 9.45 0.36 ‐ 2.25 0.17 ‐ 0.68 0.01 ‐ 0.54

6 ans 3.06 ‐ 9.45 0.60 ‐ 3.45 0.10 ‐ 1.22 0.02 ‐ 1.12

8 ans 2.88 ‐ 9.18 0.44 ‐ 3.75 0.15 ‐ 0.85 0.004 ‐ 0.99

10 ans 4.32 ‐ 10.20 0.72 ‐ 4.30 0.13 ‐ 0.85 0.02 ‐ 0.93

12 ans 4.23 ‐ 10.60 0.76 ‐ 3.55 0.17 ‐ 1.73 0.16 ‐ 1.15

14 ans 3.42 ‐ 11.50 1.00 ‐ 1.55 0.28 ‐ 1.25 0.04 ‐ 1.36

18 ans 3.15 ‐ 8.55 0.64 ‐ 4.95 0.23 ‐ 1.96 0.11 ‐ 1.57

> 18 ans 3.41 – 10.3 2.07 – 6.59 0.21 – 1.45 0.013 ‐ 1.03

• Hémogramme• Dosage pondéral des IgG sériques • Dosage des sous classes d’IgG (IgG1,2a, 2b, 3 et 4)• Sérologies post-virales (CMV, EBV, herpès)• Réponses aux Ag polysacharidiques (B seule)

• vaccins non conjugués (Prevenar*)• Allohémaglutinines (Ac naturels contre les groupes

sanguins A ou B• Sérologies post-vaccinales (coopération T, B)

• vaccins anti-tétanique• vaccins conjugués anti-haemophilus et pneumocoque• réponse anti-diphtérie, anti-polio

• Phénotypage Lymphocytaire B et T

Phénotypage lymphocytaire B (200 éléments/mm3)

CD19, CD20, CD5-CD27-, IgM+, IgD+ naives (65%)CD27-, IgM+, CD38++ transitionnelles (2%)CD27+, B mémoires (25%)CD138+ , plasmocytes (2%)CD21low, CD38low, ?

Phénotypage Lymphocytaire T (1800 éléments/mm3)CD3, CD5, CD4 ou CD8CD45RO T naifs CD45RA T mémoiresCD25+ T activésCD95+ T exprimant Fas (activés ou préaptotiques)CD25+FoxP3+ ou CD127- T régulateurs

Système/cellules atteints Germes

LB, anticorps bactéries pyogènes (otites, sinusites) bactéries encapsulées(S aureus, S pneumoniae, H influenzae)

Cellules phagocytaires id

Complément id + N meningitidis

LT CD4+ infections opportunistes (cf VIH)virus

LT CD8+ herpès virus

NK

Mme U, née le 13,10,1942 est hospitalisée pour récidive de pleuro-pneumopathie infectieuse. Dans ses antécédents une épilepsie traitée et une hypogammaglobulinémie.

• NFP : 9000 leucocytes, 900 Lc

• 4,6 g/l d’IgG, taux d’IgA et d’IgM normaux

• CRP 220 mg/l

• Hémoculture négative, ECBU : Klebsiella Pneumoniae + Citrobacter Freundii

• Lésions vésiculaire pelvienne : HSV

• Résolution du tableau clinique sous antibiotiques et perfusion de 40 g Ig.

• Instauration d’une substitution au long cours.

Hypogammaglobulinémie secondaire

Hypogammaglobulinémie secondaire

D’origine médicamenteuse

StéroidesImmunosuppresseurs

Anti-T Abs (CD3, CD52)

Rituximab(Anti-CD20)

Casulo et al,2012

SulfalazineSels d’or

AnticonvulsivantsPhenytoine (Dihydan*)Carbamazepine (Tegretol*)Levetiracetam (Keppra*)Acide valproique (Depakine*)Chlorpromazine (Largactil*)Zonisamide (Zonegran*)

Mr F, né le 16,12,1932 est hospitalisé pour pneumopathie basale gauche. Importante splénomégalie

• NFP : 48000 leucocytes, 90% Lc, 58000 Plaq.

• MO : Megacaryocytes présents, 32% Lc CD19+ CD5+ FMC7- CD23+ lambda faible (score LLC 5)

• 3 g/l d’IgG, taux d’IgA normal et d’IgM < 0,16 g/l

• CRP 200 mg/l

• Hémoculture négative

• Résolution du tableau clinique sous antibiotiques et perfusion de 30 g Ig. Instauration d’une substitution au long cours. Instauration d’un traitement par Chloraminophène par la suite

Hypogammaglobulinémie secondaire

LcB

Hypogammaglobulinémie

Par répression tumorale

LymphoproliférationsLLCMyélomesLymphomes

Mme S, née le 24,09,1982 est vue en consultation pour la première fois en juillet 2012. elle est fille unique. Elle présente des infections à répétition depuis l’enfance, avec des otites, des surinfections bronchopulmonaires, des épisodes de gastroentérites, des angines, 3 épisodes de zona.

• NFP : 4210 leucocytes, 920 Lc

• 0,3 g/l d’IgG, IgA < 0,26 g/l et IgM < 0,17 g/l

• Scanner TAP : adnopathies médiastinales (hyperplasie lymphoide) et splénomégalie

• examen médullaire normaux

• 433 Lc CD4+, absence de cellules B mémoires switchées, CD45RO 91,2%

• Pas d’anticorps pour les sérologies virales testées et vaccinales

• Instauration d’une substitution par Ig IV puis SC au long cours.

Hypogammaglobulinémie et DIP

Diagnostic d’un DICV

IgG : 6,6-12,8 g/lIgA : 0,7-3,4 g/lIgM : 0,5-2,1 g/l

DICV : déficit immunitaire commun variablehypogammaglobulinémie IgG (inférieure à 5g/l) et IgAAbsence d’isohémaglutinines ou faible réponse vacinaleSans autre cause retrouvée, en particulier médicamenteuseHors syndrome hyperIgMHors agammaglobulinemie

Prévalence : 1/25000, 1 homme pour 1 femme

Les déficits lymphocytaires B, le DICV20% de défauts génétiques individualisés

CD19, CD21CD20BAFF-RTACIICOSCTLA4

Maladie de Bruton

Agammaglobulinémie, liée à un déficit de maturation des Lc B

Touche classiquement les garçons

Avec des manifestations infectieuses très précoces

1/50000

Déficit en Btk

Syndrome HyperIgM

Hypogammaglobulinémie IgG, liée àun déficit de switch des Lc B

Hypergammaglobulinémie IgM associée

Avec des manifestations infectieusesPossibles cytopénies autoimmunes

Déficit en AIDEn CD40…

Existence de formes hypomorphes

Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

Anomalies de maturation des LB dans la moëlle :Plutot des DIP humoraux sévères de l’enfant

Cunningham-Rundles C, Nat Rev Immunol, 2003, 3, 962

Infections seules (IO)Cytopénies autoI (AC)Entéropathies (CE)Lymphoproliférations (LP)Granulomatose

LOCID

• Déficit immunitaire mixte: DICV + inf opportuniste ou LTCD4+ bas• 8,9% des patients • Phénotype grave, comparable• Associé plus souvent à une splénomégalie, une granulomatose, ou une

atteinte gastro-intestinale• Lymphome plus fréquents• Consanguinité plus fréquente (29% / 8%)

M.Malphette, Late-Onset Combined Immune Deficiency: A Subset of Common Variable Immunodeficiency with SevereT Cell Defect, CID 2009:49 (1 November)

Place de la neutropénie associée ?(mémoire de R Mourot)

NOM TEGELINE PRIVIGEN OCTAGAM KIOVIG CLAIRYG GAMMAGARD

PRIX 41,7 41,7 41,7 41,7 41,7 45

Forme LYO LIQ LIQ LIQ LIQ LYO

Concentration 5% 10% 5%/10% 10% 5% 5%

Stabilisant saccharose NicotinamideL-isoleucineL-proline

maltose glycine GlycineMannitolPolysorbate 80

glucose

Pureté : taux d’IgG

> 97% >96% >95% >98% >98% >95%

IgA 17mg/g 0,83mg/g 2mg/g 1,4mg/g 0,44mg/g <0,04

Particularité Risque rénal ++ A éviter en cas de risque ou IR

Déficit en IgA avec Ac anti-IgA

Demi vie: 30-35j

Substitution SC

Même coût

Même dose mais répartie par semaine

2 spécialités

Hizentra*

et Gammanorm*

Indications des Ig : Les infections

Effets secondaires : Réactions anaphylactiques (présence d’Ac anti-IgA)céphaléesrashpoussées hypertensives

Vaccinations- Recommandations

• Vaccins population générale: DTPolio, coqueluche, Hib, méningocoque C, VHB

• En plus: Grippe saisonnière, pneumocoque• (shéma Prevenar-Pneumo 23 à 2 mois)

• Contre indication formelle: BCG, fièvre jaune

Cas clinique 1

Mr  J, 43  ans  est hospitalisé pour une dyspnée associée  à une  fièvre  à39,3º et  une  douleur  dorsale.  Il  occupe  un  emploi  administratif  et  ne présente  pas  d’antécédents  cardio‐vasculaires.  A  l’interrogatoire  vous retrouvez la notion d’une expectoration rouille et des frissons depuis 48 heures. 

1‐Devant cette radiographie, quelles hypothèses vous semblent exactes ?

A‐pneumonie franche lobaire aiguëB‐infection à pneumocoqueC‐légionelloseD‐oedème aigu du poumonE‐infarctus sur embolie pulmonaire

Cas clinique 1

Mr  J, 43  ans  est hospitalisé pour une dyspnée associée  à une  fièvre  à39,3º et  une  douleur  dorsale.  Il  occupe  un  emploi  administratif  et  ne présente  pas  d’antécédents  cardio‐vasculaires.  A  l’interrogatoire  vous retrouvez la notion d’une expectoration rouille et des frissons depuis 48 heures. 

1‐Devant cette radiographie, quelles hypothèses vous semblent exactes ?

A‐pneumonie franche lobaire aiguëB‐infection à pneumocoqueC‐légionelloseD‐oedème aigu du poumonE‐infarctus sur embolie pulmonaire

Cas clinique 1

A  l’interrogatoire,  le patient  rapporte  trois épisodes de pneumopathie  traités par antibiotiques depuis dix huit mois. Il a aussi présenté plusieurs épisodes de sinusite. La numération formule sanguine retrouve des GB à 15 000 /mm3 dont polynucléaires neutrophiles 12 000/mm3, avec une hémoglobine à 10,9 g/dl et un  volume globulaire moyen normal.

2‐Devant ce tableau, vous évoquez le(s) diagnostic(s) suivant(s) : 

A‐un terrain atopiqueB‐un déficit immunitaireC‐une tuberculose D‐une mucovicidoseE‐une carence martiale

Cas clinique 1

A  l’interrogatoire,  le patient  rapporte  trois épisodes de pneumopathie  traités par antibiotiques depuis dix huit mois. Il a aussi présenté plusieurs épisodes de sinusite. La numération formule sanguine retrouve des GB à 15 000 /mm3 dont polynucléaires neutrophiles 12 000/mm3, avec une hémoglobine à 10,9 g/dl et un  volume globulaire moyen normal.

2‐Devant ce tableau, vous évoquez le(s) diagnostic(s) suivant(s) : 

A‐un terrain atopiqueB‐un déficit immunitaireC‐une tuberculose D‐une mucovicidoseE‐une carence martiale

Cas clinique 1

3‐Parmi  les  éléments  suivants,  lesquels  sont  évocateurs  d’un  déficit immunitaire de l’adulte ?

A‐trois épisodes de cystite par anB‐des dilatations des bronchesC‐plus de deux mois de traitement antibiotique par anD‐une diarrhée chronique avec perte de poidsE‐un épisode de pneumopathie survenu en étéF‐l’existence d’un déficit immunitaire chez un parentD‐un asthme à début tardif

Cas clinique 1

3‐Parmi  les  éléments  suivants,  lesquels  sont  évocateurs  d’un  déficit immunitaire de l’adulte ?

A‐trois épisodes de cystite par anB‐des dilatations des bronchesC‐plus de deux mois de traitement antibiotique par anD‐une diarrhée chronique avec perte de poidsE‐un épisode de pneumopathie survenu en étéF‐l’existence d’un déficit immunitaire chez un parentD‐un asthme à début tardif

Cas clinique 1

Devant  ces  épisodes  infectieux  répétés,  vous  suspectez  un  déficit immunitaire. 4‐Quels examens réalisez‐vous ?

A‐une électrophorèse des protéines.B‐un immunophénotypage lymphocytaire B et TC‐un dosage des sous‐classes d’IgGD‐un dosage des IgG, M et AE‐une protéinurie de Bence‐JonesF‐des sérologies post‐vaccinales

Cas clinique 1

Vous évoquez un déficit  immunitaire  commun  variable  chez  ce patient relativement  jeune  et  vous  attendez  le  bilan  pour  confirmer  ce diagnostic.

5‐Quels éléments pourraient conforter votre hypothèse ?

A‐une baisse des IgG en dessous de 5g/LB‐la présence d’une protéinurie de Bence‐Jones C‐une sérologie anti‐tétanique négativeD‐un test de Coombs positifE‐une élévation des IgM

Cas clinique 1

Vous évoquez un déficit  immunitaire  commun  variable  chez  ce patient relativement  jeune  et  vous  attendez  le  bilan  pour  confirmer  ce diagnostic.

5‐Quels éléments pourraient conforter votre hypothèse ?

A‐une baisse des IgG en dessous de 5g/LB‐la présence d’une protéinurie de Bence‐Jones C‐une sérologie anti‐tétanique négativeD‐un test de Coombs positif (AHAI parfois associée)E‐une élévation des IgM

Cas clinique 1

6‐Vous recevez le résultat suivant. Qu’en pensez‐vous ?

A‐c’est une immunoélectrophorèse des protéines sériquesB‐il existe un syndrome inflammatoireC‐on note une hypogammaglobulinémieD‐il existe un pic monoclonalE‐il y a une hypoalbuminémieF‐le pic est supérieur à 20 g/LG‐la VS est probablement normale

Fraction g/LNormales (g/L)

Albumine 3930‐48

Alpha 1 3,21,8‐4,8

Alpha2 7,73,3‐11

Beta 355,4‐12,8

Gamma 46,6‐17,6

Cas clinique 1

6‐Vous recevez le résultat suivant. Qu’en pensez‐vous ?

A‐c’est une immunoélectrophorèse des protéines sériques (juste électrophorèse)B‐il existe un syndrome inflammatoireC‐on note une hypogammaglobulinémieD‐il existe un pic monoclonalE‐il y a une hypoalbuminémieF‐le pic est supérieur à 20 g/LG‐la VS est probablement normale

Fraction g/LNormales (g/L)

Albumine 3930‐48

Alpha 1 3,21,8‐4,8

Alpha2 7,73,3‐11

Beta 355,4‐12,8

Gamma 46,6‐17,6

Merci pour votre attention

Médecine Interne-Immunologie Clinique, NHC, Strasbourg