Caso 362013 NEJM Cabot RC, et al. Una donna di 36 anni con anemia e trombocitopenia. NEJM 2013 Nov 21; 369: 203243.
Caso 36-‐2013 NEJM
Cabot RC, et al. Una donna di 36 anni con anemia e trombocitopenia. NEJM
2013 Nov 21; 369: 2032-‐43.
Il caso descriEo • La paziente, ammessa in ospedale per anemia e trombocitopenia, è stata bene fino a circa 3 mesi prima, quando ha cominciato a lamentare astenia, malessere generale e stordimento, aEribuiN a un evento virale.
• Tre sePmane prima del ricovero, oltre a un peggioramento dell’astenia, la donna manifesta anche dispnea da sforzo, lividi alle gambe, urine scure e cefalea. Riporta di stare a leEo tuEo il giorno e di avere bisogno di aiuto addiriEura per fare la doccia.
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In un altro ospedale
• Due giorni prima del ricovero va in un altro ospedale.
• L’esame obiePvo risulta nella norma, come le prove di coagulazione e gli anNcorpi anN-‐HIV. Gli altri esami sono, invece, inquietanN: emoglobina 7,5 ed ematocrito 20, con rossi a 2.200 e bianchi 10.300, con neutrofilia, piastrine 53.000, bilirubina indireEa 4,3 e totale 4,9.
• Le transaminasi risultano alterate: GOT 59 e GPT 77, con LDH 484 (261) e incremento dei reNcolociN. Il Dna/PCR di EBV è posiNvo, negaNvo quello di CMV.
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Primo ricovero
• Ammessa in ospedale, lo striscio di sangue periferico evidenzia normale morfologia dei bianchi, test di Coombs direEo posiNvo, come gli auto-‐anNcorpi reaPvi a freddo e caldo.
• Si somministra meNl-‐prednisolone 150 mg per 2 volte al giorno e prednisone 70 mg per 2 volte al giorno, insieme a ondasentron (antagonista della serotonina) e folaN, ma senza miglioramento del quadro emaNco e clinico.
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Trasferimento al MGH
• La TAC addomino-‐pelvica, con mezzo di contrasto risulta nella norma.
• Nella seconda noEe di ricovero la paziente mostra ipotensione, traEata posiNvamente con infusione di liquidi, ma nel secondo giorno l’ematocrito scende ulteriormente a 16,8%. Si trasfonde 1 unità di emazie concentrate e si somministra pantoprazolo.
• A questo punto la donna è trasferita al MassachuseEs General Hospital.
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Sintomi
• Nel nuovo ospedale si riscontra perdita di peso di 2,3 kg nell’ulNma sePmana, vista annebbiata e ambliopia in entrambi gli occhi.
• La paziente riferisce la presenza di lesioni vescicolari sulla cute delle cosce della dura di 3 giorni, circa 3 mesi prima del ricovero.
• Non ha ematuria, disuria, dolore addominale o toracico, febbre, brividi, nausea o vomito, artralgia, mialgia, né melena.
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Storia scarna
• ApprossimaNvamente 3 anni prima ha avuto disturbi simili, con dispnea, stordimento e perdita di peso non intenzionale di 18 kg. Tale evento si è risolto spontaneamente.
• Ha una storia di depressione, anemia ed epistassi durante l’infanzia e la gravidanza. Ha subito isterectomia a 22 anni, a seguito di metrorragia dopo parto cesareo.
• Assume bupropione e complessi mulNvitaminici. Non riferisce allergie.
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Altre informazioni
• La donna è nata in sud America ed è giunta negli USA 10 anni fa, dove lavora con i bambini.
• Recentemente ha viaggiato in America centrale e nei Caraibi.
• Non fuma, non beve alcoolici e non usa droghe. • Il padre soffre di ipoNroidismo e la madre di diabete mellito.
• I fratelli e i suoi figli godono di buona salute.
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Altri sintomi e segni
• All’esame in ospedale la pressione è 105/55, con altri segni vitali e saturazione di ossigeno nella norma.
• Mostra sub-‐iEero lieve e una lesione vescicolare a base eritematosa nella parte posteriore della coscia dx, su cui si esegue prelievo biopNco.
• Per il resto, l’esame obiePvo risulta nella norma.
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Esami di laboratorio
• Bianchi 27.300, neutrofili 79% e linfociN 10%, rossi 2.200, reNcolociN aumentaN, piastrine 122.000, glucosio 140, bilirubina totale 2 (indireEa 1,6), GOT 36, GPT 52, LDH 444, ferriNna 775, mentre l’anN-‐cardiolipina IgM è 31,6 (0-‐15) e IgG 14,9 (0-‐15).
• ANA 1/160, a paEern omogeneo, mentre l’aptoglobina è molto bassa e si nota la formazione di D-‐dimeri.
• NegaNvi anN-‐B19, anN-‐HBs d anNgene e anN-‐HCV, il Dna/EBV è ora negaNvo. Uro-‐bilinogeno 3+ nelle urine.
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Altri provvedimenN • Si conNnua la somministrazione di bupropione, folato e prednisone.
• Si cerca di infondere 1 unità di emazie concentrate, ma si deve sospendere per l’insorgenza di dolore e bruciore nel sito di iniezione, con discesa della pressione e calore al volto.
• La coltura del prelievo cutaneo sulla coscia dx evidenzia HSV-‐2 e l’urinocoltura mostra lo sviluppo di 100.000 colonie di flora mista. L’emo-‐coltura è sterile.
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Discussione
• Il dr. Wright evidenzia alcuni evenN fondamentali: epistassi durante l’infanzia, epistassi in gravidanza, metrorragia post-‐cesareo e il malessere insorto 3 anni prima dell’ammissione in ospedale, con dispnea, stordimento e perdita di 18 kg di peso corporeo, i quali possono rappresentare diversi episodi di una malaPa cronica correlata all’aEuale sintomatologia.
• In effeP, come ragionamento diagnosNco, non possiamo che essere in accordo con questa iniziale impostazione, anche se le considerazioni finali saranno del tuEo divergenN.
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Secondo lui…
• I primi tre evenN potrebbero essere riferiN a un importante disordine della coagulazione.
• Il quarto evento, escludendo neoplasie, potrebbe essere la conseguenza di una malaPa sistemica non maligna o della depressione, di cui soffre la donna.
• Molto interessanN sono anche i sintomi insorN 3 mesi prima del ricovero: lesioni vescicolari alle cosce, astenia, cefalea, disturbi della vista, dispnea, lividi e urine scure, i quali possono essere espressione di un disturbo della coagulazione, come i precedenN.
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Diagnosi di anemia emoliNca
• …autoimmune, con distruzione periferica delle cellule rosse, mediata da anNcorpi o complemento.
• Con l’emolisi intravascolare l’emoglobina è rilasciata in circolo e si lega all’aptoglobina, il cui livello emaNco risulta ridoEo, mentre la formazione di dimeri liberi di α-‐globina e β-‐globina determina le urine scure.
• L’emolisi extravascolare, invece, induce la formazione di bilirubina non coniugata (che nella donna in quesNone è elevata, almeno al primo ricovero), dovuta al rilascio di emoglobina.
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Quadro orientaNvo • La posiNvità del test di Coombs direEo, con auto-‐anNcorpi reaPvi a caldo e freddo, insieme alla normalità delle prove di coagulazione, orienta verso la diagnosi di anemia emoliNca autoimmune, le cui cause possono essere molteplici.
• Tra queste si ricordano: malaPe autoimmuni ( L ES ) , i n f e z i on i , f a rmac i ( sop raEuEo cefalosporine e piperacillina), malaPe maligne ( s p . l e u c e m i a l i n f a N c a c r o n i c a ) , immunodeficienza e trasfusioni/trapianN.
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Divergenze di opinioni
• Il dr. Wright esclude qualsiasi causa riconoscibile di anemia emoliNca autoimmune, ad eccezione di un LES soEostante.
• SopraEuEo, dissenNamo dalla seguente affermazione: “In questa paziente, i risultaN delle prove sierologiche e del Dna non suggeriscono una causa infePva della malaPa”, in quanto la PCR di EBV è posiNva al primo ricovero, ma negaNva al secondo, il che indicherebbe una iniziale falsa posiNvità.
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Sindrome di Evans
• La diagnosi di LES sarebbe in accordo con 3 criteri di valutazione: la presenza di anemia emoliNca e trombocitopenia, la posiNvità di anN-‐fosfolipidi e gli ANA posiNvi.
• Tali criteri si associano a un decorso fluEuante di malaPa (epistassi nell’infanzia e in gravidanza, metrorragia post-‐cesareo).
• La diagnosi definiNva è: sindrome di Evans ( a n e m i a e m o l i N c a a u t o i m m u n e e trombocitopenia).
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Evans?
• Assoc i a z i one t r a anemia emo l iN ca a u t o immun e e u n ' a l t r a emop a N a (neutropenia o trombocitopenia), con prevalenza 1/1.000.000.
• La t romboci topenia può precedere, presentarsi contemporaneamente, o essere secondaria all'anemia emoliNca autoimmune, a volte con periodi di remissione anche spontanea e fasi di riacuNzzazione.
• È una malaPa rara, per la quale non è stata definita una terapia efficace, che di solito, p r e v e d e immuno s o p p r e s s o r i o l a splenectomia.
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Terapia
• Confezionata una diagnosi, sembrerebbe che la terapia sia una decisiva conseguenza.
• Non sempre è così, almeno non per la sindrome di Evans.
• Il traEamento immediato, in questo caso, ha tuEe le caraEerisNche di un inseguimento della sintomatologia.
• La trasfusione è d’obbligo, quando l’ematocrito scende al 16,8%, le cui conseguenze spiegano alcuni sintomi (dispnea, astenia e cefalea).
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Relapsing/remiPng • Pur non essendo prevista la somministrazione di corNcosteroidi, la loro somministrazione risulta decisiva per aumentare l’ematocrito e il livello di emoglobina.
• La donna è traEata con prednisone e infusione di immunoglobul ine, per la durata del la ospedalizzazione.
• Dopo 3 mesi dalla dimissione, tuEavia, la paziente ha una ricaduta, che impone una ulteriore assunzione di corNsone e la presa in esame di altre strategie.
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AnN-‐CD20
• Le ulteriori linee di traEamento previste, i n c l u d o n o l a s p l e n e c t o m i a , immunosoppressori, anNcorpi monoclonali e anche la chemioterapia.
• Interessante è la terapia anNcorpale, che prevede l’uso del rituximab (anN-‐CD20), la cui cellula bersaglio è rappresentata dai linfociN B.
• Tale terapia risulta efficace, ma le reazioni avverse (riaPvazione HBV, infezioni e leuco-‐encefalopaNa mulNfocale) ne limitano l’impiego.
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La catastrofe…
• Una volta accertata l’assenza di Dna di HBV, si somministra, insieme al prednisone, il rituximab, ma dopo due infusioni l’ematocrito scende di nuovo al 14% e compaiono artralgie e mialgie, insieme a febbricola e gonfiore a entrambe le ginocchia.
• A questo punto le IgM di anN-‐cardiolipina arrivano a 142.5 UI, con IgG 23.8, aumento di anN-‐β2-‐glicoproteina1 (>100) e bassi livelli di C3 e C4. Gli ANA sono 1/160. 22
La splenectomia
• Considerando il decorso refraEario della malaPa, si prescrive la splenectomia, la quale è effeEuata, dopo avere praNcato le vaccinazioni d’obbligo in casi come questo (pneumococco, meningococco, haemophilus influenzae).
• Dopo l’intervento si interrompe la terapia steroidea e si praNcano di nuovo le vaccinazioni
• Ma dopo 5 mesi la donna ha una nuova riacuNzzazione.
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Ancora esami
• Il test di Coomb direEo è posiNvo e tali persistono le IgG di VCA e EBNA (con IgM negaNve).
• Anche il Ntolo degli anN-‐fosfolipidi rimane alto, come gli ANA, che raggiungono 1/320 e gli anN-‐Dna a 1/20, mentre il complemento è basso.
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Arrivano i nostri…
• Si consulta, a questo punto, un reumatologo, il quale pone diagnosi di LES, sulla base degli anN-‐fosfolipidi, ipo-‐complementemia, anN-‐Dna posiNvo e parametri infiammatori elevaN.
• La donna, pertanto comincia la terapia con azaNoprina, insieme a prednisone e a basse dosi di aspirina, per prevenire eventuali trombosi da anN-‐fosfolipidi.
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RemiPng…
• Dopo diversi mesi, vista la stabilità dei parametri, si sospende il corNsone, ma di nuovo la signora a una caduta dell’ematocrito.
• Si reintroduce il prednisone e si aggiunge, a questo punto, l’idrossi-‐clorochina.
• Sei mesi più tardi si interrompe il corNsone, ma i valori di ematocrito rimangono stabili.
• Sta ancora conNnuando azaNoprina e idrossi-‐clorochina.
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Deutero-‐apprendimento
• È l’apprendere dell’apprendere di Bateson. In epistemologia è la ricerca di un modello diagnosNco adeguato.
• In generale, l’obbligo della medicina convenzionale, come rilevato in questo caso clinico, è rappresentato dall’inquadramento nosografico.
• Occorrono criteri di inclusione dei sintomi nei singoli nomi di malaPe, anche se queste sono molto rare e non lasciano spazi di manovra diagnosNca.
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Ipotesi iniziale
• SoEo questo aspeEo è affascinante l’ipotesi iniziale del dr. Wright, secondo il quale la storia clinica della paziente, caraEerizzata dalla tendenza alle emorragie (epistassi nell’infanzia e in gravidanza, insieme alla metrorragia post-‐cesareo) esprimerebbe ricorrenN riaccensioni di una malaPa cronica di base.
• Non dimenNcando, peraltro, i lividi alle gambe, le urine scure, etc., che sono tesNmoni di un disturbo della coagulazione.
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La lusinga nomografica
• Pur con questa interessante impostazione, tuEavia, il dr. Wright non cede alle lusinghe di un inquadramento nosografico, nell’ambito di una forma autoimmune, quale il LES, che viene alla fine confermato dal reumatologo.
• Eppure, l’anemia emoliNca autoimmune può essere l’espressione di un fenomeno infePvo cronico, insieme alla trombocitopenia, sopraEuEo alla luce della posiNvità del Dna di EBV, riscontrata al primo ricovero. 29
L’unicità di un caso
• Ogni persona esprime una patologia (ove pàthos indica sofferenza e, quindi, individualità), che il medico ha il dovere di chiarire con una spiegazione causale (erklären dei tedeschi) del quadro clinico.
• Noi contesNamo la mancanza di un modello che spieghi e sopraEuEo leghi l’insieme dei sintomi con una causa evidente.
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Il ruolo di EBV
• Nel caso della signora in quesNone, la mononucleosi permeEe di comprendere le fasi di riacuNzzazione dei disturbi, aEraverso uno sNmolo ricorrente di natura infePva, che è sempre lo stesso.
• Se la “malaPa è una risposta”, questo sNmolo riaccende sporadicamente l’aPvità dei linfociN citotossici, spingendo l’individuo a manifestare il suo pàthos e i suoi disturbi.
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Erklären e Verstehen • Come in fisica, dunque, anche in medicina l’erklären non può essere disNnto e separato dal verstehen, ossia il significato di un evento storico (o più evenN storici, come afferma la clinica della donna).
• La mononucleosi, in forma subacuta lega le due necessità, come vedremo dalla leEeratura accreditata.
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Dalla leEeratura
• È stato descriEo il caso di un signore di 88 anni, portatore di anemia emoliNca autoimmune e traEato con basse dosi di prednisolone, i l quale manifesta un improvviso aggravamento della sua anemia, in coincidenza di una riaPvazione del virus di Epstein-‐Barr.
• La conferma della riaccensione infePva è data dalla presenza di anNgeni virali nella linea linfoblastoide, la quale determina un’aPvità citotossica T emoliNca sui globuli rossi.
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Altri due…
• Tali osservazioni sono confermate da un altro interessante lavoro, che riguarda due anziani, i quali mostrano anemia emoliNca da EBV, senza altri segni Npici di infezione, quali febbre, linfoadenopaNa o splenomegalia.
• Concordiamo con le interessanN conclusioni, che suonano da monito, per il rischio di non riconoscere importanN manifestazioni cliniche, solo per l’età dei pazienN.
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E poi…
• L’infezione da EBV è associata a numerose e diverse patologie autoimmuni anche in età più giovane.
• Una ragazza ha sviluppato una severa anemia emoliNca, con trombocitopenia lieve e una epaNte autoimmune, a seguito di una mononucleosi.
• N o n o s t a n t e i l t r a E a m e n t o immunosoppressivo e, alla fine, anche un trapianto di fegato, la paziente muore.
• Il richiamo al nostro caso clinico è evidente, sia per il quadro ematologico, sia per il rialzo delle transaminasi.
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Il fegato
• D’altra parte, il coinvolgimento epaNco, in corso di mononucleosi, è ben conosciuto, anche se di solito lieve, non sempre rilevato clinicamente e spesso soggeEo a remissione spontanea.
• TuEavia, gli infrequenN casi di iEero sono spesso associaN ad anemia emoliNca e anche alla epaNte colestaNca, anche negli adulN.
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EpaNte e AEA
• Nel corso di mononucleosi, dunque, la gravità del quadro epaNco è spesso associata ad anemia emoliNca autoimmune.
• Purtroppo, è stato descriEo il caso di una bambina di 7 anni, ricoverata per dolori addominali, vomito e iEero.
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Quadro clinico della bimba
• Molto irritabile e anche confusa, la bimba mostra lieve epatomegalia e marcata splenomegalia. Le transaminasi risultano moderatamente elevate, a dispeEo di un importante aumento della bilirubina, direEa e indireEa.
• L’emoglobina è 3,9 g/dl e gli anNcorpi per i virus epaNci sono tuP negaNvi, mentre le IgM e IgG di VCA sono significaNvamente posiNve. Rame e ceruloplasmina nel siero sono nella norma, mentre i reNcolociN sono aumentaN, con test di Coombs direEo posiNvo.
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Monito severo
• La diagnosi è: anemia emoliNca autoimmune, ma questo non salva la piccola, nonostante la terapia corNcosteroidea.
• Le conclusioni del lavoro sono impressionanN: i medici devono prendere in considerazione le complicanze fatali della mononucleosi, sopraEuEo in caso di danno epaNco e di anemia emoliNca associata.
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EBV e AEA
• L ’emol is i , pertanto, deve essere sempre considerazione nei pazienN che sviluppano iEero a seguito di una mononucleosi.
• Tale complicazione, infaP, potrebbe essere fatale, nel decorso della malaPa, nonostante le terapie corNsoniche, che rappresentano l’unico strumento terapeuNco a disposizione.
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DeEagli sommersi
• Si preferisce, spesso, l’inconsistenza della diagnosi teorica, all’analisi del deEaglio.
• Ciò si verifica per la mancanza di una strategia clinica sull’individuo malato.
• La deformazione del pensiero staNsNco, applicato alla medicina, trova una logica conseguenza nella terapia inappropriata.
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Il nome della malaPa
• In praNca, ci si sente in obbligo di inquadrare il singolo caso in un insieme arbitrario di casi diversi, che permeEe di chiamare una sindrome o una malaPa con nome e cognome.
• Nel nostro caso, la sindrome di Evans è una malaPa rara, tanto rara da non potere addiriEura stabilire una terapia uniforme.
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Quello che non ho…
• La signora di cui ci sNamo occupando non mostra splenomegalia.
• Eppure, nonostante l ’ inefficacia del traEamento steroideo, si effeEua una splenectomia.
• Forse perché si pensa che dove finisce la “normalità” comincia una malaPa.
• Di conseguenza, l’ideale razionalisNco ed evoluzionisNco, che vede causa/malaPa/diagnosi/farmaco tante, troppe volte, non funziona. 43
Co-‐morbidity
• Uno degli ostacoli più importanN, che la medicina incontra, potremmo dire da sempre, è il conceEo di “co-‐morbidity” (co-‐morbosità), ossia la presenza simultanea di sintomi e segni apparentemente slegaN tra loro.
• Tale elemento porta il medico a sommergere i deEagli, dapprima separandoli e poi scegliendo, tra quesN, i più arbitrariamente significaNvi. Procedura ammessa, per chi non riesce a considerare l’insieme e scorreEa per chi predilige un modello uniforme di malaPa, come l’omeopaNa insegna.
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Intermezzo
• Il risultato posiNvo del Dna/EBV, evidenziato al primo ricovero e non confermato con il secondo, è traEato come un “falso posiNvo”, partendo dalla nozione che il laboratorio del MassachuseEs General Hospital sia infallibile.
• A nulla vale la posiNvità IgG di VCA e EBNA, perché quesN anNcorpi sono solo una memoria storica di una precedente infezione.
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Che fine ha faEo Evans?
• E anche facendo riferimento alla diagnosi di LES (che fine ha faEo il nostro Evans?), è proprio tale memoria a fornire la chiave di leEura del nostro caso clinico.
• In una recente meta-‐analisi, condoEa sul Medline dal 1966 al 2012, che ha preso in considerazione 25 studi caso/controllo, è stata suggerita l’ipotesi che proprio la memoria anN-‐EBV possa essere un importante faEore innescante del lupus eritematoso sistemico 46
Gli anN-‐fosfolipidi
• Un altro aspeEo va considerato: la presenza di anN-‐fosfolipidi nella signora, i quali addiriEura aumentano nel decorso della malaPa e sopraEuEo nelle fasi di ricaduta.
• Anche in questo caso, la laEeratura ci sosNene, individuando nella mononucleosi uno dei faEori in grado di posiNvizzare sia l’anN-‐cardiolipina, sia l’anN-‐β2-‐glicoproteina1, anche a lungo termine.
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La malaPa è una risposta
• Il nostro caso clinico mostra un silenzio diagnosNco assordante, anche quando si rifugia nella sindrome di Evans, che sembra più un muro difensivo della medicina, che una realtà nosologica.
• Di fronte a una malaPa rara, infaP, tuEo può succedere e anche l’inefficacia della terapia risulta più acceEabile.
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Evoluzione ineluEabile
• Non sappiamo come evolverà la malaPa. • In fondo, la signora sta aspeEando una ricaduta dell’anemia, la quale sembra momentaneamente arginata dagli immunosoppressori.
• Si è davvero faEo tuEo il possibile? • La buona coscienza risponderà che altro non si poteva fare, visto che la diagnosi è messa al riparo da criNche.
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Non tuEo è scriEo…
• La sofferenza, dunque la patologia, è sempre il risultato di una risposta a uno sNmolo.
• L’omeopaNa ci insegna che ogni individuo costruisce la sua malaPa sulla base di un innesco, il quale troverà un indirizzo definito, proprio sulla base della individualità cosNtuzionale.
• Possiamo anche dire che uno stesso indirizzo può essere sNmolato da elemenN diversi.
• Nel caso della 38enne, il parvovirus B19 sarebbe il candidato ideale, per la nostra erklären diagnosNca.
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Recupero dei sintomi
• Oltre la storia remota, peraltro fondamentale per la comprensione dei sintomi anche aEuali, dovremmo fare la massima aEenzione ai disturbi insorN tre mesi prima del ricovero (astenia, malessere generale e stordimento), i quali sono staN aEribuiN a un evento virale.
• Nelle sePmane successive l’astenia permane e, anzi, peggiora 20 giorni prima del ricovero, associata a lividi, urine scure e cefalea.
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B19 mimicry
• L’astenia, lo stordimento e la cefalea possono essere la conseguenza dell’anemia emoliNca, che si è andata sviluppando almeno 3 mesi prima del ricovero, mentre i lividi possono essere espressione della trombocitopenia.
• Da tempo si riconosce il ruolo innescante del parvovirus B19 nella genesi dei disturbi autoimmuni, quali anemia emoliNca e trombocitopenia, sulla base del mimeNsmo molecolare. 52
In più
• Anche la comparsa di anN-‐fosfolipidi può essere associata a tale infezione, insieme alla presenza di ANA, anN-‐Dna e anN-‐SSA/SSB, i quali rappresentano importanN marcatori del LES.
• D’altra parte oltre alle diverse patologie autoimmuni, anche il lupus sistemico è stato direEamente associato al parvovirus B19, anche per la niNda somiglianza di sintomi con il quadro infePvo (eritema a farfalla, fra tuP). 53
L’epaNte
• Da ulNmo, l’epaNte. Anche questa manifestazione clinica, peraltro soEosNmata, è stata ben documentata nelle infezioni da parvovirus B19.
• L’evidenza clinica comprende uno speEro ampio di condizioni patologiche, che vanno da un semplice rialzo di transaminasi, fino all’epaNte colestaNca e alla forma fulminante.
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Il luogo dell’omeopaNa
• Da tuEe queste considerazioni possiamo ricavare un ideale approccio omeopaNco, basato sui sintomi e sull’eventuale agente eNologico innescante.
• I sintomi da segnalare, in questo caso, sono: astenia marcata ingravescente, stordimento, cefalea e dispnea, ma sopraEuEo lividi alle gambe, urine scure, lesioni vescicolari alle gambe a base eritematosa, sub-‐iEero.
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CausNcum
• Pot remmo, i ndubb iamente , p rendere in considerazione numerosi farmaci, ma uno fra tuP è in grado di recuperare la dimensione specifica e sintomatologica dell’omeopaNa.
• Il causNcum, infaP, mostra la migliore similitudine, anche con i sintomi in grasseEo della sua materia medica.
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CausNcum • 113. Stordito, come a causa di una compressione della testa, per una sePmana. • 217. Colorito molto giallo (dopo 21 giorni). • 747. Di frequente, urina color marrone scuro. • 1175. Pelle come marmorizzata, piena di piccole vene, di colore rosso scuro, sulle
cosce e sulle gambe. • 1241. Una vescica nel polpaccio, del diametro di 3 pollici e mezzo, che quasi non
provoca dolore. • 1351. Grosse vesciche sul torace e sulla schiena, con calore febbrile molto
violento, oppressione e sudorazione.
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