Cas cliniques d’induction d’ovulation hors-FIV Dr Geoffroy ROBIN Service de Gynécologie Endocrinienne et Médecine de la Reproduction (Pr Dewailly)
Cas cliniques d’induction d’ovulation hors-FIV
Dr Geoffroy ROBIN
Service de Gynécologie Endocrinienne et Médecine de la Reproduction
(Pr Dewailly)
Cas clinique n°1
Cas clinique n°1
• Infertilité primaire du couple de 1 an.
• Femme de 29 ans. Orthoptiste. Pas d’ATCD perso significatifs. IMC = 19,5 kg/m2
• ATCD gynéco : – PR : 14 ans
– oligospanioménorrhée primaire
– Test Duphaston® +
– OpOg
• Homme de 31 ans. Chirurgien dentiste. Pas d’ATCD significatifs sur le plan andrologique
Cas clinique n°1
• Bilan féminin : – HSG normale – Hormonologie (J3 après dydrogestérone) E2 = 65 pg/mL FSH = 7,6 UI/L LH = 11,6 UI/L AMH = 118 pmol/L PRL = 11 ng/mL T = 0,89 ng/mL Δ4 = 3,1 ng/mL 17OH-P = 1,4 ng/mL
– Bilan métabolique normal – Echographie pelvienne à J3 :
• Anatomie utéro-ovarienne normale • CFA : 80 µfollicules à droite et 75 µfollicules à gauche. • IP artères utérines < 3
• Bilan masculin : spermogramme de compétition!!
Cas clinique n°1
• Diagnostic :
infertilité primaire du couple par anovulation en rapport avec un SOPMK chez une femme de poids normal
• Prise en charge :
inductions simples d’ovulation
Cas clinique n°1
• Prise en charge initiale :
– Citrate de clomiphène : 2cp/jour pendant 5 jours
Pas de réponse sur 2 cycles
– Gonadotrophines : HMG : 112,5 unités dès J2
Hyperstimulation avec à J12: – E2 : 4300 pg/mL
– 9 follicules > 16 mm et 8 follicules entre 12-14mm
Nomegestrol 5mg/j pendant 20 jours
Adressée à JDF pour prise en charge
• Après vérification SYSTEMATIQUE de l’état utérin et tubaire et du spermogramme
• Traitement de 1ère intention = citrate de clomiphène
• Traitements de 2nde intention : – Soit induction d’ovulation par gonadotrophines +/- IIU – Soit drilling ovarien
• Traitement de 3ème intention : la FIV
Drilling : coelioscopie ou fertiloscopie
Gonadotrophines versus drilling Gonadotrophines Drilling
Avantages
• Efficacité
• Pas de chirurgie
• Pas de risque d’hyperstimulation
• Faible risque de grossesse multiple
• bilan anatomique pelvien per-op
Inconvénients
• Risque d’HSO • Risque de grossesse multiple
• Monitorage rapproché et rigoureux
• Efficacité modérée ( < 50%)
• nécessité d’adjoindre un traitement inducteur en cas d’échec
• opérateur entrainé
• risque « chirurgical » et anesthésique
Cas clinique n°1
• Induction d’ovulation par FSH recombinante selon protocole « step-up chronic low dose »
• Dose de départ dans le cas présent: 25 unités/jour
Cycle n°1
J cycle E2
(pg/mL) LH (UI/L)
Ovaire droit
Ovaire gauche
endomètre Décision
J8 37 6 OPK OPK 2,5 mm P25 × 5 j
J13 44 6,5 OPK OPK 4 mm P25+2clics × 3 j
J16 44 8,2 OPK OPK 5 mm P50 × 4 j
J20 53 8,1 OPK OPK 5,5 mm P50 × 3j
J23 47 9,4 OPK OPK 5,5 mm P75 × 3j
J26 47 9 OPK OPK 6 mm P75 × 4j
J30 40 10,2 OPK OPK 5,5 mm P75+2clics × 3 j
J33 80 5,8 OPK OPK 6 mm P75+2clics × 3 j
J36 227 4,2 11,5 mm OPK 7 mm P75+2clics × 2 j
J38 387 3,1 15 mm 11 mm 7,5 mm P 75+2clics × 1 j Ovitrelle le lendemain
Pas de grossesse…
Cycle n°2 – débute à 75 UI/J
J cycle E2
(pg/mL) LH
(UI/L) Ovaire droit
Ovaire gauche
endomètre Décision
J12 134 2,1 OPK
12,5mm +
11,5mm 7 mm
P75 × 3 j
J15 404 1,8 OPK 16mm
+ 16mm
10 mm P 75 × 1 j Ovitrelle le lendemain
Pas de grossesse…
Cycle n°3
J cycle E2
(pg/mL) LH
(UI/L) Ovaire droit
Ovaire gauche
endomètre Décision
J8 50 2 OPK OPK 4 mm P75 × 4 j
J12 70 3,5 OPK OPK 5 mm P75 × 3 j
J15 108 2,7 11,5mm OPK 6,5 mm P75 × 3 j
J18 245 2,4 15,5mm OPK 8 mm P75 × 2j
J20 327 2,7 19mm OPK 8,5 mm Ovitrelle
Pas de grossesse…
Cycle n°4
J cycle E2
(pg/mL) LH
(UI/L) Ovaire droit
Ovaire gauche
endomètre Décision
J12 86 3,7 OPK OPK 5 mm P75 × 4 j
J16 70 3,7 OPK OPK 5 mm P75+2clics × 3 j
J19 88 2,8 11,5mm OPK 5 mm P75+2clics × 4 j
J23 577 3,1 12,5mm 16mm 7,5 mm P75+2clics × 1 j Ovitrelle le lendemain
Pas de grossesse…
Cycle n°5
J cycle E2
(pg/mL) LH
(UI/L) Ovaire droit
Ovaire gauche
endomètre Décision
J12 68 2,7 OPK OPK 6 mm P75 × 3 j
J15 43 5,3 OPK OPK 7,5 mm P100 × 3 j
J18 130 2,6 OPK OPK 7,5 mm P100 × 2 j
J20 298 2,0 10mm 10mm 8 mm P100 × 2j
J22 990 4,1 14,5mm
+ 12,5mm
13,5mm +
11,5mm 9 mm P50 × 2j
J24 2400 4,2 18mm
+ 15mm
14mm +
14mm +
13mm
10 mm Arrêt de stimulation pour hyper-réponse
Alors ?
• Patiente désepérée…
• Discussion ++++
• Drilling ovarien proposé : – Refus de la patiente – S’était déjà informée
• On passe en FIVc
– Prudence… risque SHO ++++ – Grossesse obtenue à la 2ème tentative
Cas clinique n°2
Cas clinique n°2
• Femme de 26 ans, consulte pour une aménorrhée post-pilule (arrêt de la contraception il y a 9 mois) et désir de grossesse
• Ménarche à 12 ans avec d ’emblée OSM • Acné et hirsutisme à l ’adolescence • OP pour régulariser les cycles • Poids = 56 kg Taille = 170 cm IMC = 19,5 • Poids max = 69 kg il y a 1 an (-13kg) • Absence d ’hirsutisme actuellement mais discret lanugo • Activité physique: 1h de marche/jour et 2h de step/semaine • Test au Duphaston® négatif
• Conjoint : 32 ans, commercial, sans antécédents significatifs
Cas clinique n°2
• Bilan hormonal en aménorrhée: E2 = 20 pg/mL FSH = 5,1 UI/L LH = 1,1 UI/L
AMH = 84 pmol/L PRL = 11 ng/mL
T = 0,2 ng/mL Δ4 = 1,4 ng/mL
17OH-P = 0,8 ng/mL SBP = 90 nmol/L
TSH = 0,9 µU/ml T3L = 3 pmol/l
• Bilan métabolique : Cholestérol total = 1,1 g/L HDL-C = 0,60 g/L
TG : 0,4 g/L
Cas clinique n°2
• Echographie pelvienne :
– Pas d’anomalies morphologiques
– CFA : 21 µfollicules (ov drt) + 25 µfollicules (ov gche)
• HSG normale
• Spermogramme normal
diagnostic
• Trouble du cycle + aspect d’OPK SOPK • Mais SOPMK = diagnostic d’exclusion
• Et ici déficit gonadotrope
– Hypo-oestrogénie clinique (test dydrogestérone négatif) – LH basse avec E2 un peu bas – Sans hyperprolactinémie
• Déficit gonadotrope acquis probablement fonctionnel = AHF – Perte poids rapide, activité physique, signes hypométabolisme…
• Pourtant histoire gynéco-endoc évocatrice de SOPMK
Association probable OPK + AHF
Robin et al. JCEM 2012
Cas clinique n°2
• Diagnostic d’exclusion également éliminer déficit gonadotrope acquis organique par IRM hypophysaire
• Mesures hygiéno-diététiques +++ – Rééquilibrer la balance énergétique…
• Proposer induction simple de l’ovulation mais quelle
méthode? – Citrate de clomiphène? – Pompes GnRH? – Gonadotrophines?
• Peu de données dans la littérature
• Traitement de choix du SOPMK « classique » • Simplicité d’utilisation ++
• Pas de correction optimale de la carence en LH Qualité de l’ovulation?
1 cp = 50 mg
• Risque de majoration des effets anti-estrogéniques du CC sur la glaire et l’endomètre?
• Débuter avec des petites doses
Mais:
Citrate de clomiphène
Pompe à GnRH et OPK-AHF
D’après Gallo C.
Pompe à GnRH et OPK-AHF
Gonadotrophines exogènes
• En 1ère intention ou en cas d’échec de l’une des deux techniques précédentes
• HMG ou association FSHrec + LHrec pour palier le déficit fonctionnel en LH
• Protocole d’induction de SOPMK : – Step-up chronic low dose
– 1ères stimulations parfois longues…
Ne pas oublier le soutien de phase lutéale en cas d’AHF!!
• L’AHF = déficit gonadotrope plus ou moins profond
• Diminution de la pulsatilité de la LH en phase lutéale insuffisance lutéale++
• 2 possibilités – Progestérone intravaginale
– HCG 1500 à J+3, J+6 et J+9 post-ovulation
Avertissement en induction d’ovulation hors-FIV
Merci de votre attention
• Si persistance de troubles du cycle sous traitement efficace par agonistes dopaminergiques en cas d’hyper-PRL avérée :
penser à rechercher un SOPK associé!!
Induction de l’ovulation en cas de SOPMK « mince »
Take Home messages
• Ovaires « capricieux » – Trouver « le » seuil de réponse step up chronic low dose – Risque ++++ d’hyper-réponse vigilance accrue
• Distinguer avec ou sans AHF associé
– anamnèse – Importance du bilan hormonal et métabolique
• Si AHF associé:
– Diagnostic élimination IRM hypophysaire – Prise en charge hygiéno-diététique +++ – Utilisation possible mais délicate du clomiphène – La pompe à GnRH est envisageable – Utiliser associations FSH + LH
Cas clinique n°3
Cas clinique n°3
• Madame S, 28 ans, consulte pour infertilité depuis 15 mois.
• Réglée 4 fois en 15 mois. hCG négatif
• Ménarches à 13 ans, OSM d’emblée
• Evepar ® de 15 à 27 ans pour « régulariser les cycles » et pour de l’acné
• Prise progressive de 20 kgs entre 17 et 27 ans: – 95 kgs/ 1,62m/ BMI: 37
• Tour de taille: 92 cm
Bilan • Dosages hormonaux :
FSH: 6 UI/l LH: 8 UI/l E2: 21pg/ml Δ4: 2.5 ng/mL AMH: 70pmol/l Prol, TSH, testo, 17OH-P, CLU: normaux
• Echographie: environ 25 follicules/ovaire
• Glycémie
– à jeûn: 1.1g/l – après HPO: 1.5g/l
• Lipidogramme :
– HDL-chol: 0.35g/l – LDL-chol: 1.4 g/l – TG: 1.2 g/l
• PA: 12/8
Cas clinique n°3
Que lui proposez-vous en première intention?
• Mesures hygiéno-diététiques ++++ – Efforts diététiques – Exercice physique – But : amaigrissement
• Compléter le bilan d’infertilité du couple:
– HSG – spermogramme
Cas clinique n°3
Madame S. a perdu 2kgs et stagne…
Pas d’amélioration des cycles, pas de grossesse
Par ailleurs, HSG et spermogramme normaux
Que lui proposez-vous?
• Introduire la metformine (1500 mg/j)
• Contrat de poids : – pas de grossesse tant que BMI ≥ 35
Cas clinique n°3
Madame S. ne tolère pas la metformine et l’a arrêté (troubles digestifs).
Elle a cependant réussi à perdre 5 autres kilos en 6 mois. Son BMI est maintenant à 33. Elle n’ovule toujours pas spontanément.
Que lui proposez-vous?
• Introduction du citrate de clomiphène avec monitorage échographique seul
0
10
20
30
40
50
60
70
80
0 3 6 9
Nombre de cycles
ovulatoires
N = 160
Imani et al, JCEM, 1999
CITRATE DE CLOMIFÈNE : TAUX DE
GROSSESSE CUMULE CHEZ LES SOPMK
Mais patientes CC – résistantes (20 à 30%)
Grossesse multiples 7% gémellaire, 1% triple ou +
Cas clinique n°3
Y a-t-il un intérêt à associer metformine et CC dans ce contexte?
• Oui car :
– Troubles de tolérance glucidique non diabétiques – IMC > 25
• Bénéfices individuels
– Pour le risque cardiovasculaire +++ – Pour les chances de grossesse ? Données contradictoires… – Efficacité variable de l’ajout de metformine selon les femmes ++
Quelle place pour la metformine dans le SOPMK?
Quelle place pour la metformine dans le SOPMK?
• Metformine ne doit pas être prescrite : – Comme inducteur (ou co-inducteur) de l’ovulation – Comme agent « amaigrissant » – Comme traitement des dyslipidémies
• Metformine prescrite si et seulement si : – SOPMK + diabète type 2 en seconde intention après RHD – SOPMK + troubles de la tolérance glucidique non diabétiques + IMC > 25
• Metformine et grossesse
– Restrictions officielles d’utilisation – Données pharmacovigilance rassurantes sur le plan tératogène – Bénéfices obstétricaux?
Cas clinique n°3
Madame S. est résistante à 1, 2 puis 3cps/j de CC: pas d’ovulation.
Que lui proposez-vous?
• 2 possibilités : – Inductions d’ovulation par gonaodotrophines +/- IIU
• Protocole « chronic low dose »
– Drilling ovarien
• A discuter avec le couple
Cas clinique n°3
• Le couple opte pour des inductions simples de l’ovulation par gonadotrophines : – 1er cycle: 50 UI (1 foll de 13 mm à J14; E2: 60 pg/ml, 1
de 19 mm à J19; E2: 156 pg/ml). Pas de grossesse. – 2nd cycle: 50 UI (<10 mm; E2: 37 à J14) puis 75 UI puis
100 UI: arrêt car HSO (4 follicules de 15-16 mm; E2:450)
– 3ème cycle: 75 UI puis 87,5 UI. 1 foll de 18 mm à J18
grossesse intra-utérine évolutive unique
Cas clinique n°4
Cas clinique n°4
• Infertilité primaire du couple depuis 1 an1/2
• Femme de 38 ans. HSG normale. Pas d’antécédent en dehors tabagisme sevré en 2006. IVG à 24 ans. Cycles actuels de 23-26 jours.
• Homme de 24 ans. Pas d’antécédent. Spermogramme normal
Cas clinique n°4
• Hormonologie J4 : FSH : 4 UI/L ; E2 : 110 pg/mL ; LH : 6 UI/L PRL normale ; TSH normale ; Androgènes normaux AMH : 4 pmol/L (0,5 ng/mL)
• Echographie pelvienne J4: Ov drt paucifolliculaire - Ov gche : 14mm + 13mm Endométre : 4 mm de type menstruel
Tableau clinique? Recrutement folliculaire précoce/prématuré
(vieillissement ovarien)
Concepts de seuil et de fenêtre de FSH
Pic de LH 14 J
10 J
6 J
Phase folliculaire courte
Phase folliculaire normale
Sherman & Korenmam 1975 ; Lenton 1984
FSH
E2 10 J FSH
E2
R
Phase folliculaire courte (8 –10 j) = Premier signe de
l’insuffisance ovarienne
Secondaire à une augmentation prématurée de FSH en fin de phase
lutéale du cycle précédent
Cas clinique n°4
• Donc au total : infertilité primaire / dysovulation
• On propose FIVc « rapidement » compte tenu de l’âge et de la réserve ovarienne très altérée échec (hypo-réponses, embryons très fragmentés)
• Alternative envisagée secondairement : – Induction d’ovulation couplée à IIU
Problématique de la phase folliculaire courte en induction d’ovulation
• Recrutement folliculaire trop précoce
• Asynchronie entre croissance endométriale et croissance folliculaire
– Ovulation sur endomètre trop fin
Diminution des chances d’implantation
Règles
FSH 75 à 150 UI / J
Decapeptyl® 0,025 mg / J Provames®
4 mg /J
J19 J9
hCG
Cédrin-Durnerin et al., 2003
J2
Induction d’ovulation en cas de phase folliculaire courte
Objectif: bi ou tri-folliculaire
Femme âgée
Conclusion
• Cerner les vraies indications !
• Nécessité d’une personnalisation des protocoles d’induction +++ – Type d’anovulation / dysovulation
– Âge, réserve ovarienne, autres facteurs d’infertilité associés
• Savoir analyser les échecs +++
• Parcours parfois chaotique et difficile pour les couples
FIN
Merci de votre attention