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CARDIOTONICOS O GLUCIDOS CARDIACOS

CARDIOTONICOS : GeneralidadesDentro de los otros fármacos usados en ICC :- Diuréticos : actúan en riñones- Inhibidores de la Enzima Convertidora deAngiotensina II ( Inhibidores ECA)- Vasodilatadores en prueba :- Bloqueadores de Adrenoreceptores Beta.Glucósidos Cardíacos : Derivados digitálicos y

sustancias similares , son Esteroides que : aumentan el GC, modifican la actividad eléctrica y actúa sobre músculo liso y otros tejidos.

CADIOTONICOS :Su efecto terapeútico principal en ICC : es

aumentar la contractibilidad cardíaca sin consumo de O2 (en tratamiento a largo plazo hay duda de su benefício).

Tienen un margen estrecho de seguridad y se requieren en ICC inotrópicos poco tóxicos.

CONTRACTIBILIDAD CARDIACA :Está dado por procesos que conducen al

movimiento de filamentos de actina, miosina en la Sarcómera Cardíaca.

Contractilidad

INTERACCION DE Ca++ + SISTEMA ACTINA-TROPONINA- TROPOMIOSINA LIBERA LA INTERACCION ACTINA-MIOSINA CONTRACCION

FACTORES QUE PUEDEN SER BLANCO DE ACCIONES TERAPEUTICAS A) Sensibilidad de las proteínas contráctiles al ca++: - La relación de acortamiento de las miofibrillas cardíacas Vs la concentración de Ca++ genera una Curva, la cual es desplazada hacía concentraciones de Ca++ más bajas por acción de fármacos como los inhibidores de la Fosfodiesterasa : Teofilina.

B) Cantidad de Ca++ liberada porReticulo Sarcoplásmico: DESENCADENA Aumento minimo de Ca++ LIBERACION DE Ca++ y apertura de canales de Ca++ en la menbrana del RS Activa el Complejo actina- Troponina-tropomiosina Depende del Ca++ almacenado en RS CONTRACCIONC) Cantidad de Ca++ almacenada en RS :Depende de un intercambiador de Na+/Ca++ presente en la

membrana celular : mantiene el Ca++ bajo durante la diástole, bombeándolos dentro de canales limitados por la membrana del RS.

D) Cantidad de Ca++ desencadenador o activador:La cantidad de Ca++ activador depende de la disponibilidad de

los canales de Ca++ y la duración de la apertura (los simpaticosmiméticos actúan a este nivel : aumentado y los Calcio antagonístas : reducen el ingreso

E) Actividad del intercambiador Na/Ca :Este ANTIPORTADOR usa la gradiente de Na+

para desplazar Ca++ contra su gradiente de concentración , del Citoplasma al espacio Extracelular

En condiciones fisiológicas, las concentraciones extracelulares son más lábiles que las intracelulares.

La capacidad del intercambiador depende de las 2 concentraciones Ca++/Na+ , especialmente Na+.

F) La concentración de Na+ intracelular y la actividad Na/K ATPasa :

La Na+/K+ ATPasa al retirar Na+ del IC. Es el primer determinante del Na+ intracitoplasmático.

Otro determinante es el ingreso de Na++ por acción de la corriente eléctrica, lo que ocurre en todos los potenciales de acción cardíacos.

El blanco principal de los CARDIOTONICOS o GLUCOSIDOS CARDIACOS es la Na/K ATPasa, lo que logra un efecto INOTROPICO importante.

INSUFICIENCIA CARDIACA CONGESTIVA : ICC CARACTERISTICAS CLINICAS : ICC AFECTA A VENTRICULO (D) o (I) o AMBOS DISMINUYE EL GC DISFUNCION DIASTOLICA: GC disminuido+ F.E : n hipertrofia + sobreesfuerzo card. DISFUNCION SISTOLICA . GC + Fza. muscular : disminuido F.E : menor de 45% ICC + GC ALTO DEMANADA INSUFICIENTE NO RESPONDE A INOT NO RESPUESTA INOTROPICOS RESPUESTA A INOTROPICOS

SIGNOS Y SINTOMAS DE LA ICCTAQUICARDIADISNEA DE ESFUERZO: congestión pulmonarEDEMA PULMONAR Y

PERIFERICO:congestiónpulmonarCARDIOMEGALIA: mayor resistenciaFATIGA MUSCULAR RAPIDA: disminución del

GC

QUIMICA :CARDIOTONICOS : Su prototipo la DIGOXINA

combina un núcleo esteroide con un Anillo Lactona de 5 miembros no saturados en posición 17 y una serie de azúcares unidos al Carbono 3 del núcleo. Su solubilidad no depende del Ph, debido a que carecen de un grupo fácilmente ionizable.

GLUCOCIDOS CARDIOTONICOS O DIGITALICOS

Estos glucócidos se encuentran en diversos vegetales, siendo los más importantes :

- Digital : Digitalis purpurea y Lanata- Estrofanto: Strophantus kombé, hispidus y

gratus- Escila : Urginea maritima, familia de las

liliáceas

PRINCIPIOS ACTIVOS CARDIOTONICOSSon Glucósidos formados por 2 porciones : la

Genina que encierra la actividad farmacológica y el azúcar inactivo por sí , que rige la permeabilidad celular, la persistencia de la actividad cardíaca y la fijación y sobre todo la potencia farmacológica.

La digital contiene alrededor del 1% de glucósido cardiotónico y del polvo de las hojas se han aislado 2 glucósidos clásicos :

A) LA DIGITOXINA o DIGITALINA :El más importante, casi insoluble en agua pero liposoluble con

un elevado coeficiente de particiónB) LA GITOXINA : soluble en agua y muy bajo coeficiente de

bipartición .La actividad Digital se debe exclusivamente a su contenido en

Digitoxina.Existe una Digitalis lanata que tiene 3 glucósidos genuinosprimarios : _ Lanatósido A,B y C (Cedilanid), que porhidrólisis se transforma en los glucósidos clásicos : Digitoxina,

gitoxina y digoxina (Lanoxina).La hidrólisis ácida de estos glucósidos clásicos hace perder 3

moléculas : geninas : digitoxigenina, gitoxigenina y digoxigenina

CARDIOTONICOS USADOS EN MEDICINA :Digitoxina: deriva de la Digitalis Purpurea (A)Gitoxina : Deriva de la Digitalis Purpurea (B)Deslanósido C (Cedilanid) : hidrólisis Lanatócido CLa Acetildigitoxina ( Acylanid) : desintegración del

Lanatósido ALa Acetildigoxina (Cedigoxina): desintegración

Lanatósido CEstronfantina (Kombetin) : deriva de Strophantus

KombéOuabaina o G-estrofantina: derivada del Strophantus

gratus

CARDIOTONICOS SEMISINTETICOS :El Grupo hidroxilo en posición 3 del núcleo esteroide permite

unirse a otra sustancias que le dan potencia, asi tenemos :La Digitoxigeninaglucósido : unión a la glucosaLa Acetilestrofantidina : unión a grupo acetilo , ambas no se

usan en medicinaLa Medigoxina o metildigoxina ( LANITOP) : unión de la

digoxina al grupo metilo.RELACION : ESTRUCTURA QUIMICA / ACCION :Para que exista acción Cardiotónica se requiere el sistema

anular esteroide y del anillo lactónico no saturado.Todas las geninas con esta estructura tienen la misma acción.La unión a otros grupos sólo la hacen más potentes.

FARMACOCINETICA:A ) ABSORCION Y DISTRIBUCION .OUABAINA DIGOXINA DIGITOXINALIPOSOLUBILIDAD BAJA MEDIA ALTADISPONIBILIDAD ORAL % 0 75 +90VIDA MEDIA (HORAS) 21 40 168FIJACIONA PROTEINAS 0 20 a 40 +90 PLASMATICAS ( % )% METABOLIZADO 0 +20 +80VOLUMEN DE DISTRIBUCION (L/kg) 18 6.3 0.6La Digoxina se absorven bién por vía oral , y una vez

absorbidos se distribuyen bién , siendo mejor en Corazón, riñón e Higado.

METABOLISMO Y EXCRECION:La Digoxina no se metabolizan de manera extensa, casi 2/3

partes se excretan por riñón , siendo más lenta en pacientes con Insuficiencia Renal.

La Digitoxina : se metaboliza en el Hígado y se excreta al intestino a través de la bilis, para luego reabsorverse en el intestino loque constituye : CIRCULACION ENTERO- HEPATICA.

La afección renal no prolonga en grado significativo la vida media de la Digitoxina.

La Digoxina puede ser metabolizada por la inducción de enzimas hepáticas generado por otros fármacos administrados.

La Ouabaína se administra vía parenteral por lo que se utiliza para procesos agudos. Poco se metaboliza y se excreta via renal.

FARMACODINAMIA:Los Digitálicos tienen múltiples efectos

vasculares directos e indirectos, tanto terapeúticos como tóxicas ( arritmogénico )

Acción primordial es inhibir la Na+/K+ ATPasa, que es el transportador : Bomba de Na+

Dosis bajas de Cardiotónico genera estimulación de la enzima : Na+/K ATPasa.

Su efecto tóxico lo realiza inhibiendo las enzimas

EFECTOS CARDIACOS DE LOS CARDIOTONICOS :Estos efectos se realizan simultáneamenteA) EFECTOS MECANICOS :Aumenta la intensidad de la Interacción de los

filamentos de Actina-miosina, debido al aumento de Ca++ libre en la vecindad de las proteínas contráctiles .

Esto genera un aumento notable de la contractibilidad cardiaca.

La duración de la respuesta cardíaca no disminuye (como el caso de los adrenoreceptores beta) ni se prolonga (caso de las Metilxantinas ( Teofilina)

EFECTOS ELECTRICOS :ACCION DIRECTA : prolongación inicial, breve del potencial

de acción, seguida de un periodo amplio de acortamiento.Este decremento del potencial de acción es consecuencia del

aumento en la conducción de K+ , ocasionado por la mayor concentración de Ca++.

Todos estos efectos pueden observarse en ausencia de toxicidad evidente.

El acortamiento del potencial de acción contribuye al acortamiento del periodo refractario auricular y ventricular.

Concentraciones tóxicas, hacen que el potencial de acción de membrana en reposo se reduce (se hace menos negativo)

ACCIONES AUTONOMICAS :Afectan tanto al sistema simpático como parasimpático y ocurre

durante el transcurso de los intervalos de dosificación terapeútica y tóxico.

En la porción más baja del intervalo de dosificación predomina la acción parasimpaticomimética cardioselectivos (bradicardia : los que pueden ser bloqueados por atropina).

Como la inervación colinégica es más rica en las auriculas, éstas acciones afectan la actividad nodal auricular y auriculoventricular,

INTOXICACION POR CARDIOTONICOS :Rítmo de unión auriculoventricular, despolarización ventricular

prematura, bigeminismo, Bloqueo auriculoventricular : arritmias en general.

EFECTOS EN OTROS ORGANOS :Afectan a todos lo tejidos excitables como el músculo liso y el

SNC : puede implicar la inhibición de la Na+/K ATPasa.Esta acción depende de diferentes isoformas de esta enzima

encontrada en los tejidos.El aumento del Ca++ puede aumentar el tono del músculo

liso.El TGI es el órgano más comprometido : naúseas, vómito,

anorexia y diarrea (por acciones directas en el tejido digestivo o por acción nerviosa central.

Desorientación , alucinaciones ( generalmente en ancianos)Alteraciones visuales en relación a los colores.Agitación y convulsiones.

EFECTOS EN OTROS ORGANOS: Ginecomastia : no hay certeza que los Cardiotónicos por ser esteroides

den una acción estrogénica periférica. Pueden disminuir la producción de Humor acuoso en los ojos Disminución de la producción de LCR sin implicancia clínica. INTERACCIONES CON K+, Ca++ y Mg++. La concentración de K+ y Ca++ tiene alguna implicancia en los

compartimentos extracelulares, incrementandola sensibilidad a la digital.

El moderado aumento de K+ extracelular reduce los efectos tóxicos de los digitálicos

El ion Ca++ facilita las acciones tóxicas de los Cardiotónicos al acelerar la sobrecarga de las reservas de Calcio: automaticidad anormal inducida por digitalicos.

La acción del Mg ++ es contraria al Ca++: por lo que la Hipomagnesemia : arritmias.