Carcinoma mammario Criteri di scelta della terapia medica Terapia adiuvante Perché terapia adiuvante? Adiuvante o neoadiuvante? Criteri di scelta del trattamento.

Carcinoma mammarioCriteri di scelta della terapia medica

Terapia adiuvante Perché terapia adiuvante? Adiuvante o neoadiuvante? Criteri di scelta del trattamento Novità e prospettive

Terapia della fase metastatica Scelta della strategia e degli obiettivi Albero decisionale Novità e prospettive

Terapia adiuvanteperché?

0 200 400 600 800 1.000 1.200

Breast

Cervix uteri

Colon/rectum

Lung

Stomach

Ovary

Women (thousands)

Deaths

Cases

Dati relativi all‘anno 2000 Modificata da Ferlay et al, 2000


Berry DA and Others

Stima dei trend di mortalità


0

50

100

150

200

250

1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 20012002 2003

Incidenza Incidenza trend Mortalità Mortalità trend

+2,6%/anno

-0,96%/anno

Carcinoma mammario: provincia Ferrara

Ca mammario N+: evoluzione dei risultati della Ca mammario N+: evoluzione dei risultati della chemioterapiachemioterapia

100

80

60

40

20

0

% Libere da malattia

0Anni

2 4 6 8 10

AC - T/FECACCMFNil

Rischio ricaduta/annoTAC4 = 6,5 % (- 32%)AC –T3 FEC2

AC1 = 10,0 % (- 11%) CMF1 = 11,4 % (- 24%) Nil1 = 15,0 %

1 EBCTCG 2000 2 Levine, JCO 1998; FASG, JCO 2001 3 Henderson, JCO 2003 4 Martin, NEJM 2005

TAC

~ 8 % (-17%)

Terapia adiuvante: i risultati






Terapia adiuvanteadiuvante o neoadiuvante?

Perché terapia?

Ma a me quale vantaggio dà?

Non è rischiosorimandare

l’intervento?

Servono altri esami?




Evoluzione del trattamento adiuvantedel tumore mammario

Valutazione del rischio di ricaduta

Studio delle caratteristiche biologiche

Valutazione della responsività ai trattamenti

Stima del burden tumorale

Le caratteristiche della paziente

Le caratteristiche del tumore

Il tipo istologico Lo stadio (TNM) Il grado di differenziazione La invasione vascolare Le catteristiche biopatologiche

Il tipo istologico

Duttale 70% Lobulare 17,5%

Speciali 12,5%

Da P. Querzoli AN PAT UNIFE

Speciali 12,5%

1,5 mm

DIMENSIONE DEL TUMORE

0 500 1000 1500

1

Microinvasivo (f ino a 0,1 cm) Fino a 2 cm

Da 2 a 5 cm > 5 cm

6,4%27,9%

63,2%2,5%

Lo stadio: il T


pN1mi

pN1+

pN

59%8%

19%

14%

pN0 (i-/i+) pNmi (micrometastasi:0,2-2mm)

pN1a (metastasi 1-3 lgh) pN2a/3a (metastasi > 4 lgh)

pN0 (i+)


Lo stadio: i linfonodi - N

GRADO ISTOLOGICO

18%

54%

28%

G1 G2 G3

G1 G2 G3


Il grado di differenziazione

La invasione vascolare peritumorale


Le caratteristiche biopatologiche

I recettori ormonali

HER2 / NeuKi 67 / Mib1

Ormono-

sensibilità

sicura incerta assente

+/- chemioterapia

Pazienti premenopausa

Modificato da M. Piccart

Chemioterapia e trastuzumab se HER2 +

Tam x 5 +/- OFS

Le nostre scelte terapeutiche

Ormono-

sensibilità

sicura incerta assente

+/- chemioterapia

Pazienti postmenopausa

Modificato da M. Piccart

Chemioterapia e trastuzumab se HER2 +

Le nostre scelte terapeutiche

AI x 5

Tam x 5

AI x 5

Tam x 2

AI x 3

RischiotoxAI

Rischioricaduta

Percentuali di ricadute nel tempo

N+

N–

Tempo (anni)

102 4 6 8

Ric

adu

te a

nn

ual

i (%

)

8

16




La valutazione del rischio



I concetti si evolvono……

1980

2000

? 2020

2010

ER HER2

RS low

RS high

70g good

70g poor

AKT high

HER3 +

PTEN loss

p95+ BRCA mut




Obiettivi del trattamento

Controllare i sintomi o ritardarne la comparsa Migliorare/mantenere la qualità di vita Controllare la malattia quanto più a lungo

possibile (prolungare PFS – progression free survival)

Prolungare la vita Guarire qualche paziente

Considerare la integrazione con radioterapia e chirurgia soprattutto per alcune sedi di malattia (ricaduta locale, metastasi cerebrali, metastasi epatiche o polmonari se in numero limitato, metastasi ossee)

Months

60483624120

Cu

mu

lativ

e S

urv

iva

l1.0

.8

.6

.4

.2

0.0

1974-19791980-19841985-19891990-19941995-2000

Sono obiettivi ragionevoli!

Dawood, S. et al. J Clin Oncol; 28:92-98 2010

Recettori ormonali negativi Recettori ormonali positivi

Sono obiettivi ragionevoli!

Il punto di vista della paziente



0

10

20

30

40

50

60

1% chance ofcure

3 mos gain inlife

1% symptomcontrol

ControlsNursesGeneral Pract.OncologistsPatients

Slevin et al. Br Med J 1990; 300: 1458-60




Trastuzumab + taxanes/vinorelbine

HER2+ HER2+

SERMSERD

AIOFS

HER2–

chemioterapia

AnthracyclinesTaxanes

CapecitabineVinorelbineGemcitabineIxabepilone

Lapatinib +

capecitabine

HER2–

HR –HR +

Trastuzumab + AI

Algoritmo per la scelta dei trattamenti




Ligandi

ErbB2Altri ErbB

ProliferazioneProliferazioneProliferazioneProliferazione Ciclo cell. SopravvivenzaCiclo cell. SopravvivenzaCiclo cell. SopravvivenzaCiclo cell. Sopravvivenza

PI3K/Akt pathwayMAPK pathway

(Ras/Raf/MEK/ERK)

Lapatinib

Le novità disponibili 1 - Lapatinib

Lapatinib

Le novità disponibili 2 - Bevacizumab

Interazione fra ligando e

recettore Fattori

angiogenici

Cellule Tumorali

Venule o capillari

Invasione e Migration

Proliferazione

Blood vascularendothelial cell

VEGF

VEGF-C VEGF-D VEGF VEGF-D VEGF VEGF-C VEGF-DVEGF-C



Risultati non completamente sovrapponibili

In generale: aumento della percentuale di risposte aumento del tempo a progressione nessun effetto sulla sopravvivenza globale

Possibile legame fra efficacia e tossicità

Novità in arrivo - Il Pertuzumab

Trastuzumab Pertuzumab

Sede della dimerizzazione di Her2

I due anticorpi si legano in sedi diverse di Her-2: POSSIBILE SINERGISMO

Novità in arrivo - Il TDM1

9 mos22 mos

0 5 10 15 20 25

Others

TN

Il problema dei Triplo – negativi

Triplo – negativi, basi per la terapia

Specific tumor cell killing

HR

re

pair

Few normal tissue effects

Normal tissue cells

DNA repair

DNA repair

Base excision DNA repair

Homologous recombination(HR) repair

BRCA1/BRCA2 deficient

Tumor cells

HR

repair

PARP inhibitor Base excision DNA repair

PARP inhibitor Base excision DNA repair

HR

re

pair

Tutt and Ashworth Cold Spring Harb Symp Quant Biol 2005;70:139–148; McCabe N et al. Cancer Res 2006;66:8109–8115

The IKEA principle



Beginning of

surveillance

Clinical breast

esamination

Mammography TV-US + ca125

Other…

BrCa1/2 carriers

From age of test

every 6 m Basal at 25 (or 5 yrs before

earliest onset);Annual from 30

every 6 m from 30

annual breast MRI

Surveillance

Chemoprevention

Prophylactic surgery

Clinical trial: APRES protocol (IA vs Placebo in

BrCa1/2 carriers)

•Oophorectomy

•Bilateral subcutaneus mastectomy

Portatori di mutazione: donne sane

Surveillance

Prophylactic surgery

•Oophorectomy in carrier

•Bilateral subcutaneus mastectomy in carrier/contralateral mastectomy in affected carrier

Beginning of surveillance

Clinical breast

esamination

Mammography TV-US + ca125 Other…

BrCa1/2 carriers

From age of test

every 6 m Basal at 25 (or 5 yrs before

earliest onset);Annual from 30

every 6 m from 30

annual breast MRI

Surveillance

Chemotherapy

Surgery

Portatori di mutazione: donne affette

Radiotherapy

Ormonal therapy

Prophylactic

Treatment

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