Farmacie
Capsule medicinale
Capsulele medicinale sunt nveliuri destinate s acopere
medicamentele solide, moi sau lichide, divizate n doze unitare. Ele
sunt administrate mai ales pe cale oral (dei sunt i capsule
utilizate pe alte ci: rectal, vaginal etc.) i se folosesc pentru a
uura ingerarea, pentru a masca gustul i mirosul neplcut al unor
substane, pentru a mri stabilitatea preparatelor sau pentru a
dirija aciunea medicamentului ntr-o anumit poriune a tubului
digestiv.
In mod curent termentul de "capsul medicinal" sau de "capsul" se
utilizeaz pentru preparatul farmaceutic format din nveli i
coninutul medicamentos care se ingereaz mpreun. In FR X, monografia
"Capsulae" se refer la: "preparatele farmaceutice formate din
nveliuri care conin doze unitare de substane active asociate sau nu
cu substane_auxiliare, destinate administrrii pe cale oral".
Dup materialul din care este confecionat nveliul, capsulele
medicinale e mpart n: amilacee i gelatinoase.
1. Capsule amilacee (casete, buline, hostia)
Capsulele amilacee figureaz nc n majoritatea farmacopeelor
(inclusiv n FR X), dar i-au pierdut din importan, fiind folosite
doar n farmacie pentru divizarea unor pulberi magistrale n doze
unitare.
Capsulele amilacee au forma unor cilindri plai, constituii din
dou capace de cutie, puin diferite ca diamentru, astfel nct se pot
nchide prin suprapunere i uoar presare i sunt constituite din coc
de amidon uscat.
Avantaje: se realizeaz mascarea gustului i mirosului neplcut al
unor pulberi
inveliul este lipsit de aciune terapeutic i este digerat dup
ingerare, iar eliberarea coninutului se face rapid, asigurndu-se o
bun absorbie i o biodisponibilitate corespunztoare.
se preteaz uor la realizarea n oficin a unor pulberi simple i
compuse divizate. Fiind fabricate n mai multe dimensiuni, pot fi
folosite pentru nchiderea (nvelirea) unor cantiti variabile de
pulberi (pn la 2g).
prin introducerea unei rondele din acelai material cu nveliul
ntre substanele incompatibile, acestea pot fi eliberate n aceeai
capsul.Dintre dezavantajele capsulelor amilacee mai importante sunt
urmtoarele: capsulele amilacee se pot folosi numai pentru substane
solide uscate (pulberi, granule). materialul prezint fragilitate,
se poate deforma uor, se poate rupe, cele dou semicapsule se pot
desface, pierzndu-se coninutul.
inghitirea capsulelor mai mari, este dificil (pentru uurarea
administrrii se recomand ca n prealabil capsula s fie nmuiat cu
puin ap, apoi s se ingereze cu ap)
capsulele amilacee sunt sensibile la umiditate; inveliul este
permeabil pentru aer i pentru componentele volatile care se pierd n
timp din pulbere, amidonul poate da intereacii cu unele substane
active (iod).
Prepararea capsulelor amilacee (obinerea nveliului)
Cele dou jumti care formeaz capsula amilacee sunt fabricate
semiindustrial sau industrial.
Ca materie prim se folosete amidon (sub form de past) cel mai
indicat fiind amestecul de amidon de porumb i de gru (cel de porumb
d strlucire iar cel de gru confer capsulelor o plasticitate
superioar).
Mulajul de cutie i respectiv de capac de capsul se face ntre dou
plci circulare din bronz. Plcile se nclzesc de obicei electric, iar
coca de amidon se coace, ntre cele dou plci formndu-se foi mari de
"hostia" (azim sau coc de pine far drojdie).
Tiparele sunt n prealabil unse iar n past se adaug urme de ulei
vegetal de porumb sau de floarea soarelui. Cantitatea de past
semifluida pentru confecionarea unei foi de semicapsule este plasat
n centrul plcii inferioare. Aplicarea plcii superioare provoac
etalarea pe toat suprafaa. Datorit cldurii plcilor, pasta se coace
foarte repede (de obicei n mai puin de un minut).
Dup eliminarea deeurilor provenind de pe margini, foaia este
scoas de pe tipar.
Foile sunt mai nti aezate una peste alta i plasate ntr-o ncpere
rece i umed timp de 24-48 de ore, nainte de decupare. n condiiile
de pstrare foile rectig o cantitate de umiditate i capt oarecare
suplee (scade friabilitatea).
In afara modelului cel mai folosit, respectiv capsule formate
prin mbucarea jumtilor una n alta (cutie i capac) datorit unei mici
diferene de diametru, se mai pot realiza semicapsule cu margini
plate, de acelai diametru, care se lipesc prin presarea marginilor
umectate - numite capsule amilacee n form de inel, sau form
saturnina.
In funcie de dimensiuni, respectiv de cantitatea de medicament
care se poate introduce n capsulele amilacee, se disting patru
mrimi de casete numerotate cu 00, 0, 1 i 2, n ordinea crescnd a
dimensiunilor. Ele pot cuprinde ntre 0,2 i 2 g pulbere, cantitate
care variaz dependent de densitatea materialului i de felul n care
s-a fcut umplerea (pulbere afnat sau tasat).
Se poate ntlni i o gam mai larg de mrimi de capsule amilacee, de
la 000 la 4, cu capacitatea ntre 0,5 i 2,4 ml.
Condiiile de calitate pentru nveli sunt urmtoarele: trebuie s
aibe culoare alb, form regulat, cu suprafaa lucioas, cu margini
ntregi, s fie rezistente la manipulare, s nu aibe gust i miros
neplcut de mucegai, introduse n ap trebuie s se transforme ntr-o
past moale n 30 de secunde (FR X),trebuie s fie lipsite de metale
grele, iar reziduul prin calcinare s nu depeasc 1 %.
Umplerea i nchiderea caprelor amilacee
Ambele operaii se pot face manual, semiautomat sau automat.
Conservarea capsulelor amilacee n locuri calde i uscate duce la
creterea friabilitii, iar conservarea n aer umed provoac nmuierea
capsulelor i dilaterea lor. De aceea, att capsulele goale ct i cele
umplute, trebuie pstrate ferit de aciunea cldurii i umiditii, n
recipiente bine nchise.
Capsulele goale sunt librate farmaciilor n cutii rigide de
carton, cu despritur interioar pentru izolarea cutiilor de
capace.
Capsulele cu medicament n interior se elibereaz n cutii din
material plastic de dimensiuni corespunztoare.
n prezent nu se mai ntlnesc preparate industriale sub forma de
capsule amilacee, ele fiind nlocuite cu capsule gelatinoase
tari.
2. Capsule gelatinoase
Capsulele gelatinoase sunt nveliuri de gelatin n care sunt
nchise doze unitare de medicamente solide moi sau fluide,
administrate de obicei pe cale oral. Coninutul capsulelor este
constituit din una sau mai multe substane active, eventual alturi
de unul sau mai muli excipieni, i el nu trebuie s produc
deteriorarea nveliului.
Capsulele gelatinoase sunt de dou tipuri:
a)Capsule gelatinoase moi cu un nveli continuu, moale (cu o
oarecare elasticitate), de form de obicei sferic sau ovoid i
care_conin n general rgoduse fluide sau sub form de past-
Cele de form sferic, ma mici i cu perei mai rigizi se mai numesc
"perle". b) Capsule gelatinoase tari (capsule operculate, gelule,
capsule gelatinoase cu capac), al cror nveli este discontinuu,
constituit din dou jumti de capsule,care se mbuc una n alta. Au
form de cilindri alungii, rotuni ii la capete i conin de obicei
amestecuri de substane sub form de pulberi sau de granule (deci n
general coninutul este solid). Capsulele gelatinoase se cunosc de
la mijlocul secolului XIX, importana lor crescnd n ultimele
decenii. n prezent capsulele gelatinoase sunt considerate deosebit
de avantajoase i se folosesc pe scar larg mai ales pentru
realizarea preparatelor farmaceutice n industrie.
Avantajele capsulelor gelatinoase
Extinderea folosirii capsulelor gelatinoase se justific prin
avantajele pe care le prezint i anume:
- mascarea gustului i mirosului neplcut al unor substane;
- dozarea corect a substanelor medicamentoase;
- asigurarea unei stabiliti corespunztoare: uurina la
administrare prin ingerare datorit umectrii rapide n contact cu
saliva i formei lor;
- buna toleran digestiv datorit nveliului de gelatin i
posibilitii nvelirii substanelor din interior cu excipieni
corespunztori;
- biodisponibilitate superioar altor preparate solide
(comprimate) deoarece n sucurile digestive nveliul de gelatin se
dizolv i pune repede n libertate coninutul;
- posibilitatea de realizare a unor preparate enterosolubile sau
a preparatelor cu aciune prelungit;
- conservare un timp ndelungat prin pstrare n absena
umiditii;
- preparare mai rapid i cu o precizie superioar a dozrii, cu
tehnologii modeme fa de comprimate i drajeuri;
- folosirea formei de capsul gelatinoas i pentru medicamente
administrate pe alte ci ca: vaginal, rectal, topic.
Pentru ambele tipuri de capsule gelatinoase se folosesc n
general aceleai materii prime, diferind proporia acestora.
Ca formatoare de nveli se utilizeaz gelatina. Ea este preferat
deoarece este un produs netoxic, se dizolv uor n fluidele din
organism la temperatura corpului i este o bun formatoare de
film.
Gelatina este o substan de origine animal, dar nu se afl ca
atare n natur, ci se obine prin hidroliza parial a colagenului,
protein de baz a esutului conectiv (de legtur).
In funcie de mediul n care se produce hidroliza se obine
gelatina tipA (cationactiv) obinut prin hidroliza acid i care are
un punct izoelectric la pH alcalin (7-9,5) i gelatina tip B
(ariionactiv) obinut prin hidroliza alcalin, cu punct izoelectric
lapH acid (4,7-5,2).
Dintre proprietile gelatinei, pentru obinerea capsulelor cele
mai importante sunt: puterea gelifiant (sau fora Bloom) i
vscozitatea.
Puterea gelifiant sau fora Bloom evaluat cu un dispozitiv
denumit "gelometrul Bloom" este o msur a rigiditii gelului i este
exprimat n uniti de fora denumite grade bloom.
In funcie de fora de gelificare exprimat n grade bloom,
gelatinele se mpart n 3
grupe:
cu putere de gelificare mic (50 - 100 grade bloom);
cu putere de gelificare medie (100 - 200 grade bloom);
cu putere de gelificare mare (200 - 300 grade bloom).
Vscozitatea soluiilor de gelatin este o mrime care permite
controlarea grosimii filmelor sau a foilor de gelatin din care se
obin capsule.
Gelatina trebuie s corespund tuturor condiiilor de calitate din
Farmacopee. O atenie deosebit se acord contaminrii microbiene,
deoarece gelatina este un mediu prielnic
dezvmicroorganismelor.Conform FR gelatina nu trebuie s conin mai
mult de 1000 micoorganisme nepatogene pe gram i trebuie s fie
complet lipsit de enterobacterii, Pseudomonas aeruginosa,
Stafilococus aureus i bacterii anaerobe sporulate.
Alturi de gelatin n compoziia nveliului mai intr apa ca
dizolvant. Ea intr n formularea materialului din care se obin
capsulele n proporie de 30 - 50 %, dar este eliminat n cea mai mare
parte prin uscarea capsulelor. Se folosete apa distilat, sau cea
purificat (demineralizat).
Glicerina cu rol de plastifiant, intr n compoziia nveliului
pentru capsulele gelatinoase moi n proporie de aproximativ 20 % n
schimb poate lipsi complet sau se poate aduga n proporie mai mic
formularea capsulelor gelatinoase tari. Aceasta explic diferena de
consisten dintre cele dou tipuri de capsule gelatinoase.
Glicerina confer nveliului o oarecare plasticitate i o anumit
elasticitate, asigurnd pstrarea acestor caliti pe toat durata
conservrii. Are un pre de cost redus, de aceea se folosete n mod
curent. Totui higrosocpicitatea ei puternic o poate face uneori
ineficient. n plus poate dizolva unele principii active coninute n
capsule i de aceea se recurge n asemenea cazuri la nlocuirea total
sau parial a gjicerinei cu soluie de sqrbitol. Ca platicizani se
mai pot folosit propilenglicol, zaharoza (sirop) i guma arabic
(mucilag).
In afara acestor componente de baz, la realizarea nveliului se
mai pot utiliza coloranti, folosii n special pentru capsule
gelatinoase tari, dar pot fi inclui i n nveliul capsulelor
gelatinoase moi.
Colorarea se face nu numai pentru a da preparatelor un aspect
estetic ci i pentru a uura identificarea acestora. Se folosesc
colorani cu o stabilitate mare la lumin.
Alturi de colorani se folosescopacifianti pentru a proteja
substanele active de lumin i pentru intensificarea culorii. Cel mai
folosit este dioxidul de titan. Oxizii de fier pot servi att ca
opacifianti ct i pentru colorare.
Conservantii se adaug pentru prevenirea contaminrii microbiene n
cursul fabricaiei. Cei mai utilizai sunt sorbatul de potasiu i
nipaesterii. Ca stabilizant chimic, n capsule gelatinoase tari se
folosete sulfitul de sodiu. Tot n aceste capsule se poate include i
un agent tensioactiv care s favorizeze desfacerea nveliului n
sucurile digestive. Se recomand laurilsulfatul de sodiu n conc. de
0,02 %.
Capsule gelatinoase moi
Sunt nveliuri continui de form sferic, ovoide sau alungit i
contin de obicei medicamente lichide sau moi. Datorit elasticitii
pereilor capsulele gelatinoase moi se deformeaz uor i de aceea pot
fi nghiite chiar i atunci cnd au un volum mare.
In afara formelor farmaceutice de acest tip care sunt
administrate pe cale oral, se mai ntlnesc preparate farmaceutice la
care nveliul este constituit din acelai material dar care se
folosesc fie pentru aplicare topic, fie pentru administrare pe cale
rectal sau vaginal.
Capsulele gelatinoase sferice, de capacitate mai mic i cu pereii
mai tari se numesc n mod curent "perle". FR include n aceast
denumire toate capsulele gelatinoase cu perei moi i nveli continuu
(sferice sau ovoide).
Metode de prenarare a capsulelor gelatinoase moi
Capsulele gelatinoase moi se pot obine prin trei procedee:
prin imersie (scufundare);
prin presare (tanare);
prin picurare.
Metoda imersiei- prima metod de obinere a capsulelor gelatinoase
(de ctre Mothes i Dublanc), astzi se folosete numai pentru
realizarea manual a unor arje mici de produs.
Ea const n scufundarea unor tipare n masa gelatinoas cald i apoi
scoaterea i rcirea lor, cnd nveliul format, care ia forma sferic
sau ovoid a matriei este detaat de pe tipar, uscat i dup umplere cu
medicamentul propriu zis se nchide complet cu mas gelatinoas.
Masa gelatinoas este format din gelatin, glicerina i ap, uneori
se poate nlocui o parte din glicerina cu sorbitol sau
propilenglicol. n general raportul dintre plasticizam i gelatin
variaz ntre 0,3:1 i 1:1 i depinde de natura materialului cu care se
umple capsula i de mrimea acesteia. Cantitatea de ap necesar pentru
obinerea masei depinde de vscozitatea gelatinei.
Scufundarea formelor, unse n prealabil cu ulei de parafin sau
ulei de silicon i rcite la 4C se face n masa gelatinoas perfect
omogen, fluid, meninut la temperatura de 48 - 50C. Dup acoperirea
lor cu un strat uniform de nveli se retrag printr-o micare lent i
regulat, se orineteaz n sens invers cu proeminena n sus, apoi prin
rotirea lor n aer, masa gelatinoas se solidific la suprafaa
matrielor prin rcire, nveliurile sunt detaate printr-o micare de
traciune brusc, apoi uscate la 25C.
Inveliurile de gelatin sunt plasate n alveole i sunt umplute cu
medicamentul care poate fi o soluiei uleioas, o suspensie uleioas,
un produs vscos sau moale ori mai rar substan solid.
Nu se recomand s se introduc soluii apoase sau alcoolice care
pot nmuia nveliul sau l pot denatura i nici substane higrosocpice
sau delicvescente.
nchiderea capsulelor se face meninndu-le pe acelai suport i se
realizeaz fie prin aplicarea ctorva picturi de mas gelatinoas fluid
cu ajutorul unei baghete de sticl sau a unui pensule. Dup
verificarea nchiderii i eventuala curire de materialul care ar
putea adera la suprafa prin tergere cu alcool sau alt solvent,
capsulele pline se usuc n curent de aer uscat sau la etuv 24 - 48
ore apoi se verific nchiderea.
Prepararea prin presiune
Metoda consta in presarea sau comprimarea unei anume cantiti de
produs de nvelit ntre dou foi de gelatin ntr-un aparat care sudeaz
capsulele pe margini i n acelai timp le decupeaz (aparat denumit
capsulier).
Metoda a fost perfecionat la nceputul secolului XX n Statele
Unite, prin aplicarea a dou procedee: - procedeul Colton i
procedeul Upjohn care au permis realizarea prin presare a
capsulelor gelatinoase moi pe scar industrial.
Aceste procedee semiautomate nu mai prezint interes, deoarece
dozarea este relativ imprecis, iar forma capsulelor este asimetric
i destul de neregulat.
Procedeul Scherer (procedeul prin injectare i sudur simultan)
care poate fi inclus tot printre procedeele prin presiune sau
tanare, este n prezent cel mai utilizat. Coninutul medicamentos e
introdus n doze precise cu o pomp volumetric n momentul formrii
capsulei (unirii pe jumtate a celor 2 semicapsule). Se realizeaz
astfel ntr-un singur proces tehnologic prepararea i umplerea, cu
maini total automatizate, care pot produce pn la 100.000
capsule/or. Este posibil prepararea de diferite forme (rotunde,
ovale, lungi, de forma picturii i a fiolelor), iar coninutul poate
varia ntre 0,08 i 30 ml.
Mainile automate lucreaz dup urmtorul principiu: Intre dou
valturi rotative care se nvrtesc n sens invers ajung benzi de
gelatin, formate cu ajutorul a dou tambururi rotative rcite n
interior, materialul provenind din dou rezervoare. Dup ce trec
peste mai multe rulouri destinate s ung foile de gelatin i s le
ntind, acestea din urm ajung simultan peste valturile care staneaz
formele capsulare. In momentul cnd cele dou semialveole ncep a se
uni, materialul de umplere, provenit dintr-un revervor central,
este injectat prin pompe volumetrice cu piston, ntre cele dou foi
de gelatin. Presiunea masei injectate mpinge filmul de gelatin spre
pereii alveolelor.
Capsulele sunt prercite i dup splare cu solvent organic sunt
uscate cu aer climatizat (la + 20C i umiditate relativ 20 - 30 %).
Dup uscarea care dureaz 3-8 zile, capsulele pstreaz 10 % din
coninutul iniial n umiditate.
Masa gelatinoas pentru formarea nveliului se prepara din gelatin
40-45 %, glicerol 20-30 % i ap 30-35 %. La acestea se pot aduga
colorani i conservani.
Gelatina se mbib cu ap, glicerina i soluie de conservant. Apoi
se nclzete la 60-70C sub agitare. Spuma se ndeprteaz prin
dezaerare. Se adaug soluia de colorant hidrosolubil i suspensia de
pigmeni i opacifiani n glicerina. Se pstreaz la 60-70C pn la
folosire.
In prezent n capsule gelatinoase moi se pot incorpora o gam
variat de substane solide sau lichide, hidrofobe sau chiar
hidrofile.
Se pot asocia componente incompatibile de ex. vitamine lipo i
hidrosolubile -cele liposolubile dizolvate n ulei i cele
hidrosolubile suspendate n vehicul. Se pot formula sub form de
suspensii anhidre principii active sensibile la umiditate ca
enzime, antibiotice sau nebulizate din plante.
Substanele liposolubile pot fi introduse ca atare dac sunt
fluide sau ca soluii uleioase (exemple: vitamine liposolubile,
gaiacol, uleiuri eseniale, ulei de ficat de pete, clofibrat,
tetraclorur de carbon).
Substanele active insolubile n grsimi pot fi dizolvate ntr-un
excipient hidrofil ca polietilenglicolul sau dispersate ca
suspensie n uleiuri vegetale.
Se vor evita emulsiile U/A i uneori chiar cele de tip A/U,
deoarece apa ar putea veni accidental n contact cu nveliul de
gelatin. De asemenea se evit apa sau alcoolul etilic ca
vehicul.
Nu se vor ncapsula substanejncompatibile cu gelatina ca:
taninurile sau srurile ferice.
Amestecul de excipieni trebuie s fie suficient de fluid pentru a
permite injectarea masei n timpul fabricrii, dar totodat s aibe o
vscozitate care s mpiedice sedimentarea substanei active suspendate
n timpul conservrii.
Pentru a corespunde celor dou exigene, cele mai indicate sunt
amestecurile tixotrope de excipieni.
Se pot folosi:
-excipieni grai: uleiuri vegetale i ageni de ngroare
-excipieni hidrodispersabili - excipieni grai + ageni
tensioactivi ca polisorbai (eliberarea este mai rapid dect din
excipieni grai).
Prepararea prin picurare = procedeul Globex este un procedeu
complet automatizat, bazat pe un principiu foarte diferit de cele
ale metodelor anterioare i care permite formarea numai de capsule
sferice (perle) caracterizate prin lipsa sudurii mediene (care
apare la capsulele gelatinoase moi preparate prin tanare).
Aparatul are la partea superioar dou cuve, una cu lichidul de
ncapsulat (1), cealalt cu soluia apoas de gelatin (2). Cele dou
soluii se scurg ntr-un injector cu dou tuburi concentrice, tubul
interior primind lichidul de incapsulat, iar cel exterior soluia de
gelatin.
Cele dou lichide nemiscibile, ieind din injector cad ntr-o
coloan de ulei de parafin rcit la 4-5C i printr-un fenomen de
tensiune superficial au tendina de a forma picturi. nvelirea
lichidului de incapsulat de ctre soluia de gelatin nu se face dect
dac cele dou lichide prezint densiti i vscoziti corespunztoare.
Se formeaz capsule rotunde care nu conin bule de aer. Perlele
formate prin contractarea picturilor sunt relativ tari datorit
temperaturii sczute a uleiului de parafin. Dup formare, perlele
sunt scurse pe o gril, apoi degresate cu solveni organici potrivii
i uscate la 30C.
Procedeul "globex" se aplica pentru ncapsularea uleiurilor
vegetale sau animale de obicei in cantiti sub 0,30 g/doz.
Conditonarea si conservarea capsulelor gelatinoase mai
Capsulele gelatinoase moi se condiioneaz n flacoane de sticl cu
deschidere larga inchise din polietilen sau n recipiente din
material plastic.
Condiionarea unitar nu este superioar ambalrii n flacoane de
sticl pentru rile cu clim temperat. Pentru rile cu clim cald i umed
se recomand ambalarea n folii de aluminiu dublat cu polietilen.
Capsulele gelatinoase moi sunt relativ sensibile la umiditate, n
special datorit glicerinei, de aceea se conserv n atmosfer cu
umiditate relativ sub 40 % i la temperatura de 20C.
Probele de control pentru preparatul finit constau n
uniformitatea masei i timpul de dezagregare.
Pe parcursul fabricaiei, pe lng determinarea masei totale, a
masei nveliului i a coninutului, se controleaz grosimea filmului de
gelatin, coninutul n ap, identificarea i dozarea constituenilor
nveliului i identificarea i dozarea constituenilor coninutului.
Pentru administrare peroral se folosesc capsule gelatinoase de
obicei sferice, cu volum pn la 0,50 ml, sau ovoide ori alungite, cu
volum pn la 1 ml.
Capsulele gelatinoase moi se mai pot folosi pentru administrare
rectal sau intravaginal. Capsulele rectale sunt preferate n rile
tropicale deoarece suport cldura mai bine dect supozitoarele.
Capsulele vaginale sunt de obicei ovale, de volum relativ mare
(1,25 - 2,5 ml).
Capsulele gelatinoase moi sub forma de tub pot utiliza pentru
administrarea de picturi nazale sau auriculare (n form rotund, oval
sau alungit, cu cioc terminal). Se taie extremitatea efilat i se
elibereaz coninutul pictur cu pictur prin uoar presare pe
capsul.
Capsulele gelatinoase moi se mai pot folosi: n cosmetologie
(pentru uleiuri solare sau uleiuri de baie), njndustria alimentar
ca nveli pentru unii solveni ai lacurilor, ori pentru unele produse
de curire .a.
Se mai pot realiza capsule gelatinoase moi pentru supt, goale n
interior, cu un perete de aprox. 3 ori mai gros dect celelalte,
substana activ fiind incorporat n nveliul gelatinos. Se mai ntlnesc
capsule de mestecat cu nitrogjicejin, care asigur o rezorbie rapid
a substanei medicamentoase prin mucoasa bucal, sau capsule unidoz
sub form de tub cu un un cu. nitroglicerin, pentru administrare
topic i rezorbie transdermal indicate n angin pectoral.
Capsule gelatinoase tari
(capsule opercurate, capsule gelatinoase cu capac, gelule)
Conform FR X, capsulele gelatinoase tari sunt nveliuri din
gelatin, n form de cilindri alungii, rotunjii la capete, care se
nchid prin mbucare i care conin de obicei amestecuri de substane
sub form de pulberi sau granulate.
Spre deosebire de capsulele gelatinoase moi, la care procesul de
preparare pe cale industrial se desfoar fr ntrerupere, realizndu-se
n acelai timp i cu aceleai instalaii, n mod succesiv sau uneori
concomitent: formarea nveliului, umplerea i nchiderea capsulelor,
capsulele gelatinoase tari se fabric separat, ca nveliuri i sunt
apoi livrate unitilor farmaceutice care realizeaz preparatele
farmaceutice prorpiu zise, prin umplerea capsulelor i nchiderea
lor.
Pe lng diferena n tria peretelui care se datoreaz formulrii
acestuia, cele dou tipuri de capsule se deosebesc i prin aceea c la
capsulele gelatinoase moi nveliul este continuu pe cnd la cele tari
exist dou semicapsule nchise prin mbucare i care se desfac, deci
nveliul este discontinuu, chiar dac exist posibilitatea ca
nchiderea s fie sigilat prin diferite procedee.
Forma capsulelor gelatinoase tari este totdeauna cilindric, avnd
capetele rotunjite, cu un raport lungime/diametru constant (n jur
de 3:1) n schimb capsulele gelatinoase moi pot fi ovoide, sferice
sau alungite.
O alt diferen apare n consistena coninutului: capsulele
gelatinoase tari conin medicamente solide - pulberi, granulate,
granule, pelete, microcapsule, mai rar comprimate i n mod exceional
un produs moale (un corp gras introdus n stare topit sau un amestec
cu proprieti tixotrope), pe cnd capsulele gelatinoase moi au un
coninut fluid sau moale i mai rar solid, sub form de pulbere.
Capacitile exacte pentru fiecare numr variaz foarte puin de la
fabricant la fabricant.
Cele mai utilizate sunt capsulele corespunztoare numerelor 0-4.
Exist un numr relativ mic de firme furnizoare de capsule
gleatinoase tari, n America, firmele Eli Lilly i Parke Davis fiind
cele mai cunoscute.
Capsulele gelatinoase tari sunt realizate de fabricile
productoare i livrate beneficiarilor n 8 dimensiuni, numerotate n
ordinea descresctoare a capacitii, astfel:
Obinerea capsulelor gelatinoase tari
Formularea i prepararea materialului pentru nveli
Gelatina, materia de baz din care se obine nveliul trebuie s fie
de o anumit granulometrie, cu putere mare de gelificare (peste 200
gr bloom), foarte pur, cu coninut mic n anhidrida arsenioas, pentru
a fi compatibil cu coloranii.
Pentru obinerea nveliului se folosete masa gelatinoas cu
urmtoarea compoziie:
Gelatin40 p
Ap60 p
Se mai pot aduga proporii mici de alte componente ca:
a) plastifiani: glicerina sau soluie de sorbitol pn la 5%, de
obicei 0,1-1 %, pentru a da suplee pereilor sau pentru a facilita
suspendarea coloranilor insolubili
b) colorani hidrosolubili sau pigmeni
c) opacifiani (cel mai utilizat fiind dioxidul de titan care
precipit coloranii
hidrosolubili sub form de sruri insolubile pe suportul de
gelatin, ca opacifiani se pot folosi i oxizi de fier care sunt i
colorani).
Coloranii de baz sau sintetici lipsii de toxicitate i
neinfluenai de lumin sunt n numr mic. Se pot utiliza: amarant,
eritrozin, galben de tartrazin, indigotin, negru briliant. Prin
combinare de colorani se pot obine capsule n toate culorile
spectrului.
Exist aproximativ 44 de nuane de coloraii folosite la prepararea
nveliului din care pot rezulta diferite categorii de capsule:
unicolore sau bicolore, cu peretele transparent, translucid sau
opac.
d) stabilizani chimici: sulfit de sodiu 0,1 %
e) substane tensioactive: laurilsulfat de sodiu 0,02 %.
Prepararea masei gelatinoase
Se face n aceleai condiii ca pentru obinerea capsulelor
gelatinoase moi: n cuve de oel inoxidabil, cu sistem de nclzire, de
agitare i de dezaerare (sub vid).
In apa nclzit la 65-70C se aspir cu ajutorul vidului granulele
de gelatin, se menine sub agitare cca o or la 60C pentru dizolvare,
spuma se ndeprteaz cu ajutorul vidului (tot la 60C 4-5 ore), se
adaug soluia sau suspensia de colorani i opacifiani n ap, uneori
amestecat cu cantiti mici de glicerina, i eventualul conservant
(sulfit de sodiu) sau substana tensioactiv (lauril sulfatul de
sodiu) incorporate tot ca soluii apoase.
Masa se menine fluid prin pstrare n cuvele termostatate la temp.
n jur de 60C pn la formarea capsulelor.
Obinerea nveliului
Corpul i capacul (cele dou semicapsule) se fabric n paralel pe
acelai lan de fabricaie complet automatizat.
Mainile au de obicei o lungime de 10 m i o lime de 2 m i sunt
constituite din 2 jumti identice (una reprezentnd imaginea n oglind
a celeilalte); corpul se fabric separat dar n acelai timp n una din
jumtile instalaiei.
Forma de semicapsul se obine prin introducerea (imersarea,
scufundarea) n masa gelatinoas meninut la 50C i retragerea lent a
unor tipare, sub form de degete metalice fixate pe bare de asemenea
metalice.
Peliculele formate la extremitile degetelor sunt uscate, apoi
scoase de pe tipare i tiate la lungimea dorit. Corpurile i capacele
fabricate n paralel se mbuc automat pentru a forma capsula
goal.
nainte de introducere n masa gelatinoas formele trebuie unse. n
momentul introducerii n baie barele se afl cu degetele orientate n
jos.
Dup imersie, barele se ridic i sunt supuse mai multor
rotiri.
Apoi sunt trecute printr-un tunel de uscare timp de 20-30
minute, ntr-un curent de aer uor nclzit la 25-30C. Prin uscare,
coninutul n ap al nveliului scade la 12-15 % deci cea mai mare
parte a acesteia se pierde.
Dup uscare nveliurile sunt scoase de pe forme cu ajutorul unor
pense, iar pentru tiere sunt introduse n suporturi ca nite gulere
(alveole) i sunt tiate cu cuite speciale.
Urmeaz asamblarea celor dou semicapsule i culegerea lor, cnd se
face i o triere riguroas, ndeprtndu-se cele necorespunztoare.
Se acord o atenie deosebit controlului dimensiunilor, deoarece
pentru a putea fi folosite la umplerea automat, capsulele trebuie s
fie exact calibrate. Capsulele goale, nchise, sunt ambalate n saci
opaci la lumin, impermeabili la vapori de ap i la gaze, cu o
rezisten mecanic ridicat.
Conservarea se face la temperatura de 24C i la umiditate relativ
35-50 %.
Umplerea capsulelor operculate
Pentru realizarea unei dozri corecte este important ca
materialul cu care se face umplerea s aibe o curgere
corespunztoare, care s asigure umplerea rapid i regulat. Mrimea
particulelor (granulometria) se adapteaz tipului de dispozitiv de
umplere i dimensiunilor capsulelor.
Particulele trebuie s fie pe ct posibil de aceeai mrime.
Fluiditatea pulberilor poate fi ameliorat prin adugare de talc,
stearat de magneziu sau aerosil sau prin prealabil granulare (n
special n cazul umplerii n industrie).
In general, desfacerea capsulelor n sucurile digestive se face
rapid, dar uneori pulberea din interior are tendina de a se ntri i
n asemenea cazuri se pot aduga adjuvani care s favorizeze
dispersarea.
Umplerea n farmacie
In cazul umplerii prin turnare i nivelare, aa cum se procedeaz
de obicei n farmacie este necesar s se cunoasc densitatea aparent a
materialului, pentru a alege capsule de talia corespunztoare, iar
volumul de pulbere dintr-o capsul plin s conin doza exact de
medicament. Uneori se adaug un diluant (cel mai frecvent lactoz),
pentru a se realiza umplerea complet i respectiv dozarea
corect.
In farmacie, pentru umplerea capsulelor gelatinoase tari se
folosete un dispozitiv denumit "gelulier".
El const dintr-o plac fix de form ptrat (suportul) i un set de
plci mobile, de asemenea ptrate i de aceleai dimensiuni cu
suportul, care se pot schimba una cu alta, avnd fiecare un numr de
orificii (de obicei 100) cu diametrul corespunztor mrimii
capsulelor.
Umplerea n industrie
Umplerea automat a capsulelor operculate pune probleme
tehnologice importante. O atenie deosebit se acord reologiei
pulberilor, proprietate care influeneaz uniformitatea dozrii.
In industrie umplerea se face cu dispozitive speciale, prevzute
cu diferite sisteme de dozare automat.
Operaia se realizeaz de obicei n anumite condiii de umiditate i
temperatur (umiditate relativ 45-50 % i temp. 20-22C).
Indiferent de natura materialului de condiionat i de tipul
mainii, semiautomat sau automat, sunt realizate n mod succesiv
urmtoarele operaii:
- alimentarea mainii cu capsulele goale nchise
- orientarea capsulelor
- poziionarea capsulei
- deschiderea
- umplerea
- nchiderea i descrcarea prin aruncare din alveole, de obicei cu
ajutorul aerului comprimat.
Umplerea propriu-zis, respectiv sistemul de dozare difer de la o
main la alta. S-au conceput diferite tipuri de dozatoare pentru a
se adapta caracteristicilor pulberilor, granulatelor sau altor
materiale care se introduc n capsule. Dispozitivul de dozare este
totdeauna volumetric.
Principalele sisteme de umplere a capsulelor cu capac sunt:
-Umplerea i dozarea prin nivelare
-Umplerea prin nivelare alternat cu presare
-Umplere i dozare cu ajutorul urubului
-Umplerea cu compresodozator
-Umplere cu disc de dozare i pistoane
Inchiderea capsulelor gelationoase tari se face dup umplere,
prin aplicarea capacului, mpins uneori cu ajutorul aerului
comprimat.
Deoarece capsula nchis prin simpla mbuncare a corpului cu
capacul prezint riscul deschiderii accidentale n cursul
manipulrilor ulterioare (numrare, condiionare), se poate evita
deschiderea, prin procedee speciale, blocare a acesteia.
Blocarea se poate face imediat dup nchidere prin topirea
gelatinei n anumite puncte ale zonei in care capacul se afla peste
corpul capsulei cu ajutorul unor ace metalice nclzite, ori prin
lipirea marginilor dup umectare sau dup stropire cu colodiu.
O alt metod const n aplicarea cu maini speciale prin lipire, a
unor benzi de gelatin, eventual de alt culoare dect capsula (aa
numita originalizare).
Asigurarea nchiderii mai este posibil folosind capsule concepute
cu un sistem propriu de blocaj.
Aceste capsule au 2 poziii:
1)poziia de preblocare - n care corpul i capul sunt mbucate, dar
pot fi separate uor, prin simpl traciune, astfel sunt livrate
capsulele goale pentru umplere
2)poziia de blocaj, n care corpul i capul sunt mbucate la
maximum i nu mai pot fi separate prin simpl traciune.
In aceast poziie se afl cele 2 semicapsule nchise dup
umplere.
Sistemele de blocaj utilizate n prezent se bazeaz pe
suprapunerea unor forme n relief existente fie pe corp, fie pe
capac, fie pe ambele semicapsule i care provin din bavurile de pe
mulaje (degetele de pe barele de imersie).
Aceste sisteme sunt brevetate de diferitele firme sub diferite
denumiri:
Snap - Fit - fixare
Cone - Snap (firma Parke Davis)
Lock - Caps (firma Eli Lilly)
Star - lock.
Controlul capsulelor gelatinoase
Probele de control prevzute de FR pentru medicamentele
condiionate sub form de capsule gelatinoase, sunt:
1)dezagregarea
2)uniformitatea masei
3)dozarea
1) Testul de dezagregare determin timpul necesar eliberrii
coninutului din nveliul capsulelor cnd acestea sunt introduse
ntr-un mediu lichid n condiii de lucru specifice, (temp de 1. este
37 2C).
Capsulele gelatinoase gastrosolubile trebuie s se dezagrege n ap
n cel mult 30 minute dac nu se prevede altfel.
Capsulele gelatinoase enterosolubile nu trebuie s se dezagrege n
pepsin - soluie acid (R) n 120 minute - dac nu se prevede altfel i
trebuie s se dezagrege n pancreatin - soluie alcalin ( R ) n cel
mult 60 min.
2)Uniformitatea masei se determin pe un nr. de capsule (20) prin
cntrirea fiecrei capsule apoi dup desfacere i ndeprtarea
coninutului prin cntrirea nveliului - se stabilete prin diferen
masa conintului. Se determin masa medie a coninutului i fa de
aceasta masa individual a coninutului poate prezenta abateri
procentuale difereniale n funcie de masa medie.
3)Dozarea - se face asupra pulberii din 20 capsule crora li se
determin n prealabil masa medie a coninutului. Din aceast pulbere
se ia cantitatea necesar pentru dozare conform prevederilor din
monografia respectiv i se utilizeaz tehnica indicat.
Dei FR nu d o metod de control pentru determinarea limitelor
unor excipieni din coninutul capsulelor la prepararea capsulelor se
arat c n formulare talcul trebuie s fie prezent cel mult 3 %,
acidul stearic i stearatul de magneziu sau de calciu cel mult 1 %
(toi sunt ageni de curgere - care ajut la umplerea uniform a
capsulei gelatinoase folosind mainile automate de umplere).
Dac este cazul se recomand i testul de dizolvare care stabilete
cantitatea de substan activ dizolvat, ntr-un anumit timp - prin
introducerea capsulei ntr-un anumit mediu de dizolvare (tehnica
descris n FR).
Conservarea capsulelor gelatinoase
Capsulele se pstreaz n recipiente bine nchise (FR).
Cele mai sensibile la aciunea factorilor externi, n special la
umiditate sunt capsulele gelatinoase moi datorit glicerinei din
compoziia nveliului.
Ele se conserv n atmosfer uscat, cu umiditate relativ sub 40% i
la temperatur de 20C.
Se elibereaz de obicei n flacoane de sticl, cu deschidere larg,
nchise cu dop de polietilen.
Condiionarea unitar (n sistem blister) este ntlnit n special n
cazul capsulelor operculate - ea neprezentnd vreun avantaj
comparativ cu ambalarea n flacoane de sticl sau din material
plastic n ceea ce privete protecia capsulelor gelatinoase moi.
Capsule gelatinoase cu cedare modificat
Capsulele gelatinoase (moi sau tari) pot fi realizate astfel nct
s fie gastrorezistente.
Iniial acest lucru se obinea prin tratarea lor cu abur de
formaldehid sau prin stropirea cu soluie etanolic de formol.
Capsulele astfel tratate se ntresc foarte mult, ceea ce
reprezint un dezavantaj, de aceea mai eficient este nvelirea cu
straturi rezistene la sucul gastric, utiliznd materiale i tehnici
de lucru ntlnite la acoperirea comprimatelor. Nici aceste procedee
nu sunt uor de realizat i deseori este mult mai simpl nvelirea
substanelor din interior dect cea a capsulei nsi.
Se pot prepara i capsule cu cedare modificat a substanei
medicamentoase, forme farmaceutice n care materialul din interior
sau nveliul (ori ambele) pot fi astfel alese nct s se modifice
viteza sau locul de cedare.
Microcapsule
Microcapsulele sunt produse solide pulverulente constituite
dintr-un film de macromolecule, care conine n interior un lichid, o
substan solid sau o substan
vscoas.
Ele se obin prin microncapsulare, procedeu modern de acoperire,
care permite realizarea de particule nvelite de ordinul micronilor,
zecilor, sutelor sau chiar miilor de microni (unii autori dau
limitele dimensiunilor de 1-5000 (Jm). Pentru obinerea
microcapsulelor se pornete fie de la particule solide suspendate
ntr-un lichid, fie de la picturi de lichid dispersate micelar sau
sub form de emulsie.
Acoperirea se face cu un film de macromolecule naturale, de
semisintez sau de sintez.
Microcapsulele se prezint sub form de pulberi, iar proporia
nveliului fa de materialul acoperit variaz n general ntre 2 i
30-40%.
Microncapsularea se utilizeaz pentru: asigurarea proteciei
substanei active fa de factorii externi, mascarea gustului sau
mirosului neplcut al unor componente, manipularea mai uoar a unor
substane medicamentoase, n special lichide, evitarea unor
incompatibiliti, protejarea tubului digestiv de aciunea iritant a
unor produse, asigurarea unui efect ntrziat sau a unei eliberri
prelungite a substanei active, eliberarea dirijat (la int) a unor
substane medicamentoase.
Microcapsulele pot intra n formularea unor forme farmaceutice:
pulberi compuse, comprimate, sau se pot elibera ca atare,
repartizate sau nu n doze unitare (n pliculee, capsule operculate,
capsule amilacee).
Procedee de microncapsulare
Microncapsularea se realizeaz prin procedee diferite dintre care
cele mai importante sunt:
coacervarea
polimerizarea interfacial
suspendarea n curent de aer.
Indiferent de procedeul utilizat, obinerea microcapsulelor
necesit o aparatur deosebit, de nalt tehnicitate i parametrii de
lucru bine stabilii i riguros respectai.
CAPSULE CU ELIBERARE MODIFICAT
FR X Supliment 2004:
-sunt capsule tari sau moi
-al cror coninut, nveli sau ambele componente conin excpieai
speciali sau
-sunt obinute prin metode de fabricaie speciale,
-cu scopul dea modifica viteza/locul /momentul eliberrii s.a
Includ:- capsule cu eliberare intarziata
- capsule cu eliberare prelungita
Capsule gastrorezistente
-suntcapsule cu eliberare ntrziat
-destinate s reziste aciunii sucului gastrici si sa elibereze
s.a. n sucul intestinal
Se obin:
- obsnuit prin umplerea capsulelor cu granule sau particule deja
acoperite cu un invelist gastrorezistent
-i anumite cazuri, prn acoperirea capsulelor tari / moi cu un
invelist gastrorezistent
Acoperim se face cu fiime enterosolubile pe baza de:
Acetoftalat da celuloza, Produse Eudragit, Salol etc
Gastrorezistena se mai obtine:
-prin expunerea capsulelor aelatinoase-tari sau moi la vapori de
formaldehid
-dezavantaj : poate rezulta un grad necontrolat de
insolubilitate n apa sau o total lips de solubilitate
Scopul acoperirii cu nveliuri gastrarezisterte;
-protejarea unor s,au de aciunea distructiv a sucului gastric
fmediu acid):
eritromicin baz, pancmlina, irlpxin chitnlotrijxinti, axlocim, ,
a.
-prevenirea efectului vomitiv al anumitor sruri minerale ( de
fir, dietilstiibestrol, sulfat de zinc)
-eliminarea unui efect contradictoriu fat de aciditatea
storoacal (snttiaicalme)
eliminarea contactului cu mucoasa gastric a srurilor corozive
sau iritante (teoflilina)
mpiedicarea dizolvrii n huidui gastric a sa care trebuie s
acioneze n intestin SSU1 colori (antiseptice intestinale)
Controlul capsulelor gelatinoase gastrorezistente
FRX Dezagregare:
- 2 h- sa reziste n soluie acida de pepsina
- 1 h- s se dezagrege sn soluie alcalin de pancreatin
FRX, Supliment 2004
Dezagregare:
-s reziste 2 - 3 h, niciodata < 1 h, n mediu acid (HCL 0,1
M)
Capsule gelatinoase destinate altor cai de adm
ADMINISTRARE
CAPSULE PENTRU INHALARE - conin pulberi (micronizate) divizate
in capsule.-se administreaz cu ajutorul unor dispozitive special
concepute (inhalatoare cu sisteme precalibrate sau preccndionafe),
acionate prin respiraia pacientului.
CAPSULE MOI RECTALE
-sunt preparate solide unidoza
-.sunt asemntoare capsulelor cu nveli moale, definite n
monografia Capsule"-putnd fi acoperite cu nveliuri lubrifiante -au
forma alungita ,sunt netede i cu aspect exterior uniform
- pot conine soluii, suspensii, soluii uleioase si emulgatori
U/A-prezint o cedare / absorbie rapid a sa.
Aplicaii:
-condiionarea s.m incompatibile cu excipientii uzuali.
-pt utilizarea in tarile calde (in locul supozitoarelor).
-dezagregare: conform dezagregrii supozitoarelor i ovulelor (se
examineaz starea capsulelor rectale mol dup 30 minute) cu excepia
cazurilor n care sunt destinate unei eliberri modificate sau
prelungite a s.a.
- n cazul capsulelor destinate unei eliberri modificate sau unei
aciuni locale prelungite
CAPSULE VAGINALE
- sunt preparate unidoz solide
- sunt asemntoare capsulelor cu nveli moale., de care difer
numai prin form i dimensiuni
-forme diferite de, obicei ovoidale, netede cu aspect extern
uniform
- volum relativ mare; 1,25 -2,5 ml
- n cazul celor destinate unei aciuni locale prelungite, se
efectueaza o determinare adecvat pentru a demonstra c eliberarea
s.a. este corespuaztoare -dezagregare: identic cu capsulele
rectale
CAPSULE PENTRU APLICARE TOPICA-forma tubulara/ tub efilat
terminal.
-pt adm sub forma de picaturi nazale sau auriculare
CAPSULE BUCOFARINGIENE
-pt mestecat
-pt supt =cps cu nitroglicerina.
221