3 Anno IV No. 6 Giugno 2013 ISSN 2039-814X Registro Tumori Umbro di Popolazione Registro Nominativo delle Cause di Morte Registro Regionale dei Mesoteliomi Direttore: Francesco La Rosa Coordinatore: Fabrizio Stracci Dipartimento di Specialità Medico- Chirurgiche e Sanità pubblica. Sezione di Sanità Pubblica. Università degli Studi di Perugia. Regione dell’Umbria. Direzione regionale Salute, coesione sociale e società della conoscenza Il cancro dell’endometrio G. Baiocchi, M. Battipaglia, G.C.Di Renzo S. Cigliano, D. D’Alò, F. Stracci, F. Bianconi, V. Brunori, F. La Rosa INDICE: Parte I Epidemiologia e fattori di rischio pag. 329 Bibliografia pag. 336 Parte II Anatomia patologica e clinica pag. 339 Bibliografia pag. 348 CancerStat Umbria
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Anno IV No. 6
Giugno 2013 ISSN 2039-814X
Registro Tumori Umbro di Popolazione
Registro Nominativo delle Cause di Morte
Registro Regionale dei Mesoteliomi Direttore: Francesco La Rosa Coordinatore: Fabrizio Stracci
Dipartimento di Specialità Medico-Chirurgiche e Sanità pubblica. Sezione di Sanità Pubblica. Università degli Studi di Perugia.
Regione dell’Umbria. Direzione regionale Salute, coesione sociale e società della conoscenza
Il cancro
dell’endometrio
G. Baiocchi, M. Battipaglia, G.C.Di Renzo
S. Cigliano, D. D’Alò, F. Stracci,
F. Bianconi, V. Brunori, F. La Rosa
INDICE:
Parte I
Epidemiologia e fattori di rischio pag. 329
Bibliografia pag. 336
Parte II
Anatomia patologica e clinica pag. 339
Bibliografia pag. 348
CancerStat Umbria
Anno IV No. 6, Giugno 2013 ISSN 2039-814X Codice CINECA-ANCE E205269
Pubblicato da:
Registro Tumori Umbro di Popolazione Dipartimento di Specialità Medico-Chirurgiche e Sanità Pubblica. Sezione di Sanità Pubblica. Università degli Studi di Perugia. Via del Giochetto 06100 Perugia
Registro Regionale dei Mesoteliomi Direttore: Francesco La Rosa
Coordinatore: Fabrizio Stracci
Collaboratori: Anna Maria Petrinelli Daniela Costarelli Fortunato Bianconi Valerio Brunori Daniela D’Alò Silvia Leite Chiara Lupi Rosaria Palano Maria Saba Petrucci Francesco Spano
Segreteria: Luisa Bisello
Regione dell’Umbria. Direzione regionale Salute, coesione sociale e società della conoscenza Emilio Duca Paola Casucci Marcello Catanelli Mariadonata Giaimo
CancerStat Umbria
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
329
Il cancro dell’endometrio
Gabriella Baiocchi1, Michele Battipaglia1,Gian Carlo Di Renzo1
tabella 4, è chirurgica [16]. Tuttavia, prima della
chirurgia, alcuni esami strumentali possono
essere utilizzati per valutare l’estensione della
malattia.
L’ecografia transvaginale, oltre che a evidenziare
la patologia endometriale, possiede anche un
ruolo, seppure con una sensibilità e una
specificità minori della risonanza magnetica
nucleare, nella valutazione della profondità
dell’invasione miometriale da parte della neo-
plasia [17,18].
La tomografia computerizzata con mezzo di
contrasto può avere un ruolo nella stadiazione
del carcinoma dell’endometrio solo per quanto
riguarda la ricerca di metastasi polmonari ed
epatiche, oppure per valutare la presenza di una
possibile estensione al peritoneo e/o il
coinvolgimento delle stazioni linfonodali pelvi-
che e lombo-aortiche [18,19].
La risonanza magnetica nucleare è l’indagine di
scelta per la stadiazione pre-chirurgica del
carcinoma dell’endometrio, per la sua intrinseca
risoluzione di contrasto e la multiplanarietà, in
quanto permette di valutare contempora-
neamente la profondità dell’infiltrazione miome-
triale, l’eventuale estensione alla cervice uterina e
la presenza di linfonodi ingranditi a livello
pelvico e lombo-aortico [18-21].
L’utilizzo del mezzo di contrasto permette di
migliorare la valutazione dell’infiltrazione miome-
triale e cervicale con un elevato grado di
accuratezza.
Tabella 4. Classificazione FIGO del carcinoma dell’endometrio.
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
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L’accuratezza diminuisce quando la giunzione
squamocellulare dell’utero è difficil-mente valuta-
bile, come nelle donne in post-menopausa, o in
presenza di una voluminosa massa endometriale
che comprime il miometrio e in presenza di
plurimi o voluminosi fibromi, o in donne con
adenomiosi, o quando il tumore si trova nel
corno dell’utero dove il miometrio è
fisiologicamente sottile [21]. Tuttavia la risonanza
magnetica con mezzo di contrasto permette di
valutare contemporaneamente tutte le strutture di
interesse per il trattamento e la prognosi delle
pazienti con carcinoma dell’endometrio, e
sembra essere più efficace di tutte le altre
metodiche, ovvero ecografia endovaginale e
tomografia computerizzata [22-24].
La PET-FDG è utilizzata per l’individuazione
delle recidive con una sensibilità compresa tra il
96 e il 100% e una specificità del 78-88%,
accresciuta se associata a tomografia compute-
rizzata o risonanza magnetica nucleare [25].
Nelle pazienti con carcinoma endometriale, oltre
agli esami pre-operativi di routine e all’ECG,
bisogna anche valutare i valori sierici del marker
CA125 [26]. Alcuni studi hanno mostrato che
elevati livelli di tale maker sono predittivi per la
diffusione extrauterina della neoplasia.
E’ frequente che le pazienti con carcinoma
endometriale abbiano patologie associate come
obesità, diabete, ipertensione e coronaropatie. Un
esatto inquadramento di tali comorbidità è
importante nella valutazione del rischio
operatorio.
Chirurgia
L’intervento di isterectomia totale con
annessectomia bilaterale è il trattamento primario
per le donne affette da carcinoma dell’endo-
metrio [27]. Circa il 75% delle pazienti si
presentano con un carcinoma al I stadio che può
essere trattato con la sola chirurgia. Le pazienti
con uno stadio di malattia più avanzato
richiederanno anche chemioterapia e/o radio-
terapia. La stadiazione chirurgica completa
include l’isterectomia totale extrafasciale, l’annes-
sectomia bilaterale e la linfadenectomia pelvica e
para-aortica. Il lavaggio della cavità peritoneale
non è più considerato importante per la stadia-
zione, comunque può essere annotato a parte. La
stadiazione chirurgica, introdotta sin dal 1988,
permette una più accurata valutazione
dell’estensione della malattia e fornisce dati
prognostici utili per le eventuali terapie adiuvanti
e per il follow-up. Alcuni Autori hanno riportato
che la linfadenectomia pelvica e para-aortica è
associata a un miglioramento della sopravvivenza
[28,29]. Tuttavia, due studi randomizzati europei
non confermano tali risultati e riportano che la
linfadenectomia non ha effetti sulla soprav-
vivenza nelle pazienti con uno stadio iniziale di
malattia [30,31]. Quindi, mentre è evidente che
la valutazione linfonodale è importante dal punto
di vista prognostico, non è altrettanto chiaro
quale sia il suo valore in termini di effetti sulla
sopravvivenza globale [30]. Non è certo quali
siano le pazienti che possano beneficiare della
linfadenectomia, e non c’è ancora accordo sulla
estensione di questa procedura, in termini di
linfonodi asportati e di stazioni valutate [31].
L’intervento chirurgico può essere eseguito per
via laparotomica, per via laparoscopica o robotica
[32,33]. L’approccio vaginale è riservato alle
pazienti con comorbidità importanti.
Il carcinoma endometriale sieroso e a cellule
chiare può essere multifocale e si possono
trovare metastasi a distanza anche con una
infiltrazione miometriale superficiale [34,35]. In
questi casi, è raccomandabile eseguire una
stadiazione chirurgica completa come se fosse un
carcinoma ovarico. Quindi alla procedura chi-
rurgica già descritta bisogna aggiungere l’omen-
tectomia e le biopsie random della cavità addo-
minale.
Fattori prognostici
Dopo la chirurgia, si possono individuare alcuni
fattori patologici, che serviranno a orientare
l’eventuale terapia adiuvante e saranno utili per
formulare la prognosi. I fattori anatomo-
patologici più utili per la prognosi sono: il tipo
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
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istologico, il grado di differenziazione, l’invasione
del miometrio, l’invasione dello spazio linfo-
vascolare e le metastasi linfonodali [36].
Il carcinoma sieroso e il carcinoma a cellule
chiare sono i tipi istologici a prognosi peggiore,
mentre l’adenocarcinoma a cellule squamose,
l’adenocarcinoma endometrioide e quello villo-
ghiandolare hanno una prognosi più favorevole
[37,38].
Il grado di differenziazione è strettamente
correlato alla sopravvivenza: infatti allo stadio I,
ad esempio, il grado 1 di differenziazione ha una
sopravvivenza maggiore del 90 %, il grado 2
dell’80% e il grado 3 non più del 70% [39]. In
generale, si può affermare che, a parità di stadio,
un basso grado di differenziazione (grado 3)
determini un aumento del rischio di morte di
circa 5-6 volte superiore rispetto al grado 1 e 2
[40,41,46].
L’invasione miometriale è uno dei fattori
prognostici più importanti per la probabilità di
estensione extrauterina del tumore. Qualora
l’infiltrazione miometriale sia inferiore al 50 %
dello spessore del miometrio, la percentuale di
sopravvivenza a 5 anni è circa l’80-90%. Al
contrario se l’invasione è pari o supera la metà
dello spessore miometriale, la sopravvivenza a 5
anni scende drammaticamente al 40-50% [46].
L’invasione dello spazio linfovascolare e
linfonodale è un fattore prognostico negativo
indipendente dall’invasione del miometrio e dal
tipo istologico [42]. Circa il 10 % dei carcinomi
endometriali al I stadio presenta metastasi
linfonodali. Nel 90% dei casi si tratta di metastasi
linfonodali pelviche. E’ raro (circa il 6-8% dei
casi), che si trovi un coinvolgimento sia dei
linfonodi pelvici che paraortici. Ancora più raro
(2% dei casi) che siano presenti metastasi isolate
paraortiche [43-45].
La citologia peritoneale positiva è un fattore
prognostico sfavorevole in presenza di malattia
diffusa agli annessi, ai linfonodi o al peritoneo
[47]. L’utilizzo della ploidia e dello stato di
espressione del gene p53, quali fattori progno-
stici, è ancora oggetto di studio [48].
Il carcinoma endometriale familiare
I carcinomi dell’endometrio di tipo familiare
rappresentano il 10 % di tutti i carcinomi
dell’endometrio, e il 5 % di questi è compreso
nella sindrome di Lynch di tipo II [49]. In tale
sindrome, che si trasmette in maniera autosomica
dominante, il carcinoma dell’endometrio è
comunemente associato al carcinoma colon-
rettale ereditario non polipoide [50]. Questa
sindrome è associata a mutazioni geniche a carico
delle proteine PMS2, MHL1, MSH6, MSH2,
PMS, coinvolte nei processi di riparazione del
DNA [51,52]. Le pazienti affette da sindrome di
Lynch tipo II hanno un rischio di avere un
carcinoma dell’endometrio prima dei 50 anni pari
a 10 volte la media della popolazione generale, e
un rischio di 40 volte superiore alla media dopo i
70 anni [53]. Più del 35% dei carcinomi ereditari
dell’endometrio, compresi nella sindrome di
Lynch tipo II, sono caratterizzati da un profilo
istologico a prognosi sfavorevole [54]. Le
pazienti che sviluppano un carcinoma dell’en-
dometrio prima dei 50 anni, dovrebbero effet-
tuare un test immunoistochimico per scoprire
eventuali mutazioni nelle proteine deputate alla
riparazione del DNA [55]. Queste pazienti, a
causa della maggiore probabilità di sviluppare un
carcinoma del colon prossimale prima dei 50
anni, dovrebbero effettuare una colonscopia di
controllo all’anno dopo i 20 anni, oltre che a uno
screening annuale dell’en-dometrio con
un’ecografia transvaginale, una valutazione sierica
del CA125 e una visita ginecologica [56].
Andrebbe effettuata una biopsia endometriale,
alla comparsa di un sanguinamento irregolare o
di una menorragia [57].
Terapia adiuvante
Gli elementi più significativi, nel determinare il
rischio di recidiva in una paziente trattata
chirurgicamente per carcinoma dell’endometrio,
sono rappresentati da quei fattori prognostici
precedentemente discussi e cioè dallo stadio
FIGO, dal tipo istologico, dal grado di diffe-
renziazione, dalla profondità d’infiltrazione del
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
346
miometrio, dall’interessamento linfonodale,
dall’età della paziente e dal suo perfomance status
[36].
Nei tumori endometrioidi al I stadio esistono
numerose controversie sulle pazienti definibili “a
rischio” da sottoporre a trattamento adiuvante
dopo chirurgia primaria [58,59]. Dal II stadio in
poi, tranne alcune eccezioni, è sempre indicato
un trattamento post-chirurgico. Il rischio di
recidiva è direttamente proporzionale allo stadio
FIGO; le percentuali di ricaduta sono quasi
irrilevanti nello stadio IA, mentre possono
giungere fino al 30% nello stadio IB [60].
Tradizionalmente si ritiene che una terapia
adiuvante sia indicata quando il rischio di recidiva
dopo chirurgia è superiore al 10-15%.
Il trattamento adiuvante più utilizzato negli ultimi
decenni è stata la radioterapia esterna pelvica
[61,62]. La radioterapia esterna presenta un buon
controllo delle recidive locali. Tuttavia non
sembra migliorare la sopravvivenza in modo
statisticamente significativo, in quanto non
controlla la diffusione della malattia a distanza
[63]. Inoltre, studi recenti indicano che
l’incidenza delle recidive loco-regionali a 10 anni
è statisticamente inferiore nelle pazienti trattate
che in quelle non trattate, solamente nelle
pazienti ad alto rischio (IB G3) [64]. Uno studio
clinico randomizzato, il PORTEC 2 (Post-
Operative Radiation Therapy in Endometrial
Cancer 2), ha messo in luce che la brachiterapia
vaginale sarebbe in grado di ottenere gli stessi
risultati della radioterapia pelvica esterna, con
minori effetti collaterali, nelle pazienti a rischio
intermedio (IA G3 e IB G1-G2) [65]. In base a
questi dati, lo studio propone la brachiterapia
vaginale come trattamento adiuvante di scelta
nelle pazienti con carcinoma dell’endometrio a
rischio intermedio, per la minore tossicità
rispetto alla radioterapia esterna [66,67].
In conclusione, i protocolli attuali consiglie-
rebbero di non effettuare trattamento adiuvante
per lo stadio IA con grading 1-2 [68]. Negli stadi
IB grading 3, II, IIIA e IIIB la letteratura indica
la necessità di un trattamento adiuvante basato
sull’uso della radioterapia pelvica esterna. Dallo
stadio IIIC in poi, viene suggerito l’utilizzo della
radioterapia in associazione alla chemioterapia
[69]. Infatti, qualora il rischio di recidiva e/o di
metastasi a distanza possa essere alto (II-III
stadio), il trattamento adiuvante può
comprendere anche la chemioterapia. Il regime
più utilizzato è la combinazione cisplatino-
doxorubicina-paclitaxel [70]. La chemioterapia è
indicata in pazienti con diffusione alla sierosa
uterina e agli annessi, stadio IIIa, se si tratta di
pazienti di età <75 anni e prive di patologie
associate. La chemioterapia va presa in consi-
derazione in pazienti con linfonodi positivi,
quindi allo stadio IIIc, indipendentemente dal
grado istologico, dall’invasione miometriale, e
dalla citologia peritoneale [71]. Nelle pazienti in
stadio IIIb, la chemioterapia può essere seguita
dalla brachiterapia e/o dalla radioterapia esterna
pelvica [72-74]. Le pazienti con neoplasia endo-
metriale infiltrante la vescica e/o il retto (stadio
IVA), invece, vengono trattate con radioterapia
esterna pelvica+brachiterapia, even-tualmente
preceduta da 3 cicli di chemioterapia neoa-
diuvante [72]. Negli stadi avanzati, il trattamento
adiuvante del carcinoma dell’endometrio può
avvalersi anche della terapia ormonale.
Quest’ultima è caratterizzata dall’uso di proge-
stinici, che producono una buona risposta nel 25-
30% delle pazienti, con signi-ficativo migliora-
mento della sopravvivenza nella malattia a stadio
avanzato [75]. La risposta alla terapia ormonale è
correlata alla presenza e al livello dei recettori
ormonali, e al grado di differenziazione del
tumore. Nelle pazienti con recettori positivi, si
ottengono risposte alla terapia ormonale nel 75%
dei casi. Il progestinico più usato è il
medossiprogesterone acetato, al dosaggio di 200-
1000 mg/die [76].
L’identificazione di lesioni secondarie a distanza,
stadio IVB, durante la valutazione preoperatoria,
suggerisce l’impiego di 3-5 cicli di chemioterapia
[77,78]. In caso di risposta favorevole, la paziente
può essere sottoposta a isterectomia totale con
annessiectomia bilaterale a scopo palliativo.
IL CANCRO DELL’ENDOMETRIO
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Anche la radioterapia può essere praticata su
specifica indicazione clinica a scopo palliativo
[79].
Recidive e follow up
In generale, le recidive della malattia, valutate in
tutti gli stadi, si presentano in circa il 10-15%
delle pazienti. Un recente studio italiano
multicentrico (CTF) ha rilevato 209 recidive su
1.606 pazienti (13%) [80]. Il tipo di recidiva si
distingue in base alla sede, che può essere
vaginale, pelvica o a distanza. Come mostrato
nella tabella 5, la percentuale di sopravvivenza a 5
e a 10 anni cambia in base alla sede della recidiva
stessa.
La sopravvivenza è complessivamente del 46%
se la recidiva si verifica oltre i 2 anni dalla
chirurgia, ma solo del 17% se è prima dei 2 anni
[81].
Tabella 5. Localizzazione delle recidive di malattia e percentuale di sopravvivenza a 5 e 10 anni.
Tipo di recidiva Sopravvivenza
a 5 anni Sopravvivenza
a 10 anni
Vaginale 16,7 % 68% 68%
Pelvica 32 % 29% 18%
A distanza 51,2 % 8% 8%
La maggior parte delle recidive è sintomatica
(perdite ematiche, dolore pelvico, perdita di
peso). La prognosi non sembra correlarsi con la
precocità della diagnosi. Tra quelle asintomatiche
il 52% è riscontrato alla visita ginecologica e il
48% da altri test diagnostici, come il dosaggio del
CA125 oppure la risonanza magnetica.
Nonostante sia incerta l’efficacia del follow-up, si
può formulare un’ipotesi di protocollo che
consideri di sottoporre a controllo clinico-
strumentale ogni tre-quattro mesi per i primi due
anni, ogni sei mesi per i tre anni seguenti, e
annualmente dopo cinque anni [82]. Le modalità
e la durata del follow-up possono cambiare in
base al rischio di recidiva. Il trattamento delle
recidive dipende da tre fattori principali: lo stadio
FIGO della neoplasia d’origine, la localizzazione
della recidiva e il trattamento intrapreso prece-
dentemente. La più comune sede delle recidive
del tumore allo stadio I è rappresentata dalla
vagina, e il trattamento adiuvante previsto è
basato sull’utilizzo della radioterapia esterna
pelvica, con una risposta completa al trattamento
nell’89% dei casi e una sopravvivenza a 5 anni
del 65% (83]. Il trattamento delle recidive degli
stadi avanzati è basato sull’utilizzo della
chemioterapia e della terapia ormonale. La tera-
pia ormonale, basata sull’utilizzo combinato del
tamoxifene e del medossiprogesterone ace-tato,
può essere utilizzata da sola, con una percentuale
di successo del 33% e con tossicità minima
rispetto alla chemioterapia, oppure usata in
combinazione con quest’ultima [84].
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CANCERSTAT UMBRIA, ANNO IV NO.6.
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ISSN 2039-814X Anno IV, 2013 Numero 1
• Editoriale: tre anni di CancerStat Umbria.
• La sopravvivenza per cancro in Umbria. 1994-
2008.
• Rapporto sull’adesione allo screening mammo-
grafico nella AUSL2 dell’Umbria. Periodo 2000-
2011.
supplemento 1
PSA: to screen or not to screen. Parte A.
Convegno – Città di Castello 24 novembre 2012.
Numero 2
Incidenza del cancro in Umbria. 2007-2009.
supplemento 2
PSA: to screen or not to screen. Parte B.
Convegno – Città di Castello 24 novembre 2012.
Numero 3
Seminari della Scuola di Specializzazione in Igiene e
Medicina Preventiva (10/12/2012 e 10-11/01/2013).
Numero 4-5
• Attività oncologica della Clinica Dermatologica
del Policlinico Universitario di Terni.
• I dati 2008-2011 del Sistema di sorveglianza
PASSI sugli screening in Umbria.
• La prevenzione ambientale e gli esposti.
ISSN 2039-814X Anno III, 2012 Numero 1
I tumori della vescica.
Numero 2
Trend di mortalità per cause in Umbria. 1994-2010.
Numero 3-4
I tumori delle alte vie aereo-digestive.
supplemento 1
VIDEO. Tavola rotonda: La sanità pubblica in Umbria.
Opinioni e prospettive.
Numero 5
Ambiente e salute. Qualità dell’aria e prevenzione.
Convegno – Perugia 25 febbraio 2012.
Numero 6
• Screening mammografico. Gestire la complessità
per guadagnare in salute.
Convegno – Perugia 8-9 marzo 2012.
• La georeferenziazione nella registrazione dei
tumori: approccio metodologico e prospettive di
studio.
XVI Riunione scientifica annuale AIRTUM.
Como 29-31 marzo 2012.
supplemento 2
VIDEO. Tavola rotonda: Medicina predittiva e sanità
pubblica.
Numero 7
I tumori dell’ovaio.
Numero 8-9
La geografia del cancro in Umbria: incidenza 1978-