Cancer why? how evolution shapes tumors

Alberto Bardelli

Cancer why?

how evolution shapes tumors

“ Cancer research is the single largest

human research endeavour in history "

“ La ricerca sul cancro è il più grande

sforzo di ricerca nella storia dell’umanità”

Richard Sullivan MD PhD

Director Institute of Cancer Policy

Kings College London

Cancro, perchè?

Come mai non sempre è curabile?

6.8 million Deaths

11 million New Cases

25 million Living with Cancer

Il Cancro nel 2016

17 million Deaths

27 million New Cases

75 million Living with Cancer

Il Cancro nel 2030

Il cancro è una malattia dei geni

Il Corriere della Sera, 8 Ottobre 2015

Gennaio 2015

Incidenza tumori dell’esofago

Eredità Virus

Agenti fisici

Cosa danneggia i nostri geni?

Agenti chimici

DNA

DNA

DIETA

TABACCO

ALCOL

LUCE SOLARERADIAZIONI

INQUINAMENTO

VIRUS

……….

Il cancro è però principalmente una malattia dell: _ _ _

I NOSTRI GENI “INVECCHIANO”

Età

Incidenza tumori

Mutazioni ed espansione clonale nella cute

Mortincorena et al., Science 2016

La nostra vita media si allungaprogressivamente

Anche la vita media dei cinesi si allunga

La maggior parte dei tumori richiedono anniper svilupparsi, spesso decenni

Geni e cancro

Il genoma umano = 46 cromosomi

Il genoma umano = Enciclopedia

Courtesy of Bert Vogelstein

23 cromosomi / libri arrivano dal papà

23 cromosomi / libri arrivano dalla mamma

Il genoma umano

• Ogni gene è una singola pagina che

contiene circa ~1500 caratteri

Il genoma umano

• Ogni gene è una pagina che contiene

circa 1500 caratteri

• I geni sono organizzati in libri (cromosomi) di

circa 1000 pagine ognuno

Il genoma umano

• Ogni gene è una pagina che contiene circa

~1500 caratteri

• I geni sono organizzati in libri (cromosomi) di

circa 1000 pagine ognuno

• Il Genoma è una enciclopedia di 46 libri

(23 libri da ogni genitore)

• 44 pagine con errori di ortografia

• 11 pagine mancanti

• 8 pagine duplicate

Il genoma tumorale = Enciclopedia

Courtesy of Bert Vogelstein

Il genoma tumorale = Enciclopedia

In realtà è più semplice di cosi

Solo una piccola parte delle mutazioni/errori

di ortografia sono coinvolti nello sviluppo dei tumori

Cancro, perchè?

Come mai non sempre è curabile?

Dalla chemioterapia alla medicina di precisione

La mostarda azotata 1914-18

Porto di Bari, 2 Dicembre 1943

105 bombardieri Junkers Ju 88

appartenenti alla Luftflotte 2 tedesca

bombardarono le navi da trasporto

ancorate alla fonda del porto; l'attacco

causò perdite per gli Alleati seconde solo

all'attacco giapponese di Pearl Harbor.

Un ufficiale medico americano, il dott.

Stewart F. Alexander, fu inviato a Bari. Il Dr

Alexander ha conservato molti campioni di

tessuto dalle vittime sottoposte ad autopsia

e dopo la seconda guerra mondiale questi

campioni hanno permesso lo sviluppo della

prima forma di chemioterapia a base di

iprite, la mecloretamina (mustine)

Fu colpita anche la nave porta munizioni

USS John Harvey che trasportava nelle

sue stive un carico classificato come top-

secret e solo pochi ufficiali della nave, e tra

questi il comandante ne erano a

conoscenza.

La USS John Harvey trasportava un carico

segreto di bombe armate di iprite liquida

La chemioterapia (nel 2015)

La medicina di precisione

Responder (15%)

PIK3CA and/or PTEN (15%)

BRAF (5-10%)

KRAS/PIK3CA/PTEN

BRAF/PIK3CA/PTENKRAS-NRAS (35-45%)

Non responder 4x WT

(oncogene to be found)HER2 amplification (3%)

MET amplification (2%)

KRAS amplification (1%)

La Medicina di Precisione

Ogni paziente va seguito individualmente

e le cure sono personalizzate

18 Maggio 2001

Come mai non sempre è curabile?

I pazienti sono fra loro diversi.

Anche i tumori sono incredibilmente diversi fra loro!

Non così Ma così

What are we up against ?

La terapia provoca la continua

evoluzione delle cellule del cancro

Terapia

Sensitive tumor cell

Resistant tumor cells

Baseline Partial response Progression

Terapie e evoluzione clonale

NRAS

KRAS

BRAF

MET

Misale et al., Cancer Discovery 2014

On the Origin of Species,

November 1859; Charles

Darwin

NEJM,

March 2012; Charles

Swanton

Cancro ed evoluzione

Come possiamo misurare l’evoluzione?

La biopsia liquida

Diaz and Bardelli JCO 2014

Liquid biopsies: In blood veritas

DiAGNOSIS:

genotyping cfDNA in the blood to

determine the tumor profile

SURGERY:

tumor cfDNA is not present, the

patient is disease free

MINIMAL RESIDUAL

DISEASE:

tumor cfDNA is still present

in the circulation

TREATMENT:

analysis tumor cfDNA for real time

monitoring of response to treatment

FOLLOW UP:

patient monitoring throughout the

treatment course to assess response

and resistance

RESISTANCE:

emergence of genetic

alterations associated with

drug resistance

Siravegna and Bardelli, Genome Biology 2014

Targeted therapies for colorectal cancers

HER2 amplified Microsatellite unstable (MSI)