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Alberto Bardelli Cancer why? how evolution shapes tumors
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Cancer why? how evolution shapes tumors

Nov 14, 2021

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Page 1: Cancer why? how evolution shapes tumors

Alberto Bardelli

Cancer why?

how evolution shapes tumors

Page 2: Cancer why? how evolution shapes tumors

“ Cancer research is the single largest

human research endeavour in history "

“ La ricerca sul cancro è il più grande

sforzo di ricerca nella storia dell’umanità”

Richard Sullivan MD PhD

Director Institute of Cancer Policy

Kings College London

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Cancro, perchè?

Come mai non sempre è curabile?

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6.8 million Deaths

11 million New Cases

25 million Living with Cancer

Il Cancro nel 2016

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17 million Deaths

27 million New Cases

75 million Living with Cancer

Il Cancro nel 2030

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Il cancro è una malattia dei geni

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Il Corriere della Sera, 8 Ottobre 2015

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Gennaio 2015

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Incidenza tumori dell’esofago

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Eredità Virus

Agenti fisici

Cosa danneggia i nostri geni?

Agenti chimici

DNA

DNA

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DIETA

TABACCO

ALCOL

LUCE SOLARERADIAZIONI

INQUINAMENTO

VIRUS

……….

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Il cancro è però principalmente una malattia dell: _ _ _

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I NOSTRI GENI “INVECCHIANO”

Età

Incidenza tumori

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Mutazioni ed espansione clonale nella cute

Mortincorena et al., Science 2016

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La nostra vita media si allungaprogressivamente

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Anche la vita media dei cinesi si allunga

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La maggior parte dei tumori richiedono anniper svilupparsi, spesso decenni

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Geni e cancro

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Il genoma umano = 46 cromosomi

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Il genoma umano = Enciclopedia

Courtesy of Bert Vogelstein

23 cromosomi / libri arrivano dal papà

23 cromosomi / libri arrivano dalla mamma

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Il genoma umano

• Ogni gene è una singola pagina che

contiene circa ~1500 caratteri

Page 29: Cancer why? how evolution shapes tumors

Il genoma umano

• Ogni gene è una pagina che contiene

circa 1500 caratteri

• I geni sono organizzati in libri (cromosomi) di

circa 1000 pagine ognuno

Page 30: Cancer why? how evolution shapes tumors

Il genoma umano

• Ogni gene è una pagina che contiene circa

~1500 caratteri

• I geni sono organizzati in libri (cromosomi) di

circa 1000 pagine ognuno

• Il Genoma è una enciclopedia di 46 libri

(23 libri da ogni genitore)

Page 31: Cancer why? how evolution shapes tumors

• 44 pagine con errori di ortografia

• 11 pagine mancanti

• 8 pagine duplicate

Il genoma tumorale = Enciclopedia

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Courtesy of Bert Vogelstein

Il genoma tumorale = Enciclopedia

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In realtà è più semplice di cosi

Solo una piccola parte delle mutazioni/errori

di ortografia sono coinvolti nello sviluppo dei tumori

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Cancro, perchè?

Come mai non sempre è curabile?

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Dalla chemioterapia alla medicina di precisione

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La mostarda azotata 1914-18

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Porto di Bari, 2 Dicembre 1943

105 bombardieri Junkers Ju 88

appartenenti alla Luftflotte 2 tedesca

bombardarono le navi da trasporto

ancorate alla fonda del porto; l'attacco

causò perdite per gli Alleati seconde solo

all'attacco giapponese di Pearl Harbor.

Page 39: Cancer why? how evolution shapes tumors

Un ufficiale medico americano, il dott.

Stewart F. Alexander, fu inviato a Bari. Il Dr

Alexander ha conservato molti campioni di

tessuto dalle vittime sottoposte ad autopsia

e dopo la seconda guerra mondiale questi

campioni hanno permesso lo sviluppo della

prima forma di chemioterapia a base di

iprite, la mecloretamina (mustine)

Fu colpita anche la nave porta munizioni

USS John Harvey che trasportava nelle

sue stive un carico classificato come top-

secret e solo pochi ufficiali della nave, e tra

questi il comandante ne erano a

conoscenza.

La USS John Harvey trasportava un carico

segreto di bombe armate di iprite liquida

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La chemioterapia (nel 2015)

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La medicina di precisione

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Responder (15%)

PIK3CA and/or PTEN (15%)

BRAF (5-10%)

KRAS/PIK3CA/PTEN

BRAF/PIK3CA/PTENKRAS-NRAS (35-45%)

Non responder 4x WT

(oncogene to be found)HER2 amplification (3%)

MET amplification (2%)

KRAS amplification (1%)

La Medicina di Precisione

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Ogni paziente va seguito individualmente

e le cure sono personalizzate

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18 Maggio 2001

Page 46: Cancer why? how evolution shapes tumors

Come mai non sempre è curabile?

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I pazienti sono fra loro diversi.

Anche i tumori sono incredibilmente diversi fra loro!

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Non così Ma così

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What are we up against ?

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La terapia provoca la continua

evoluzione delle cellule del cancro

Terapia

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Sensitive tumor cell

Resistant tumor cells

Baseline Partial response Progression

Terapie e evoluzione clonale

NRAS

KRAS

BRAF

MET

Misale et al., Cancer Discovery 2014

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On the Origin of Species,

November 1859; Charles

Darwin

NEJM,

March 2012; Charles

Swanton

Cancro ed evoluzione

Page 53: Cancer why? how evolution shapes tumors

Come possiamo misurare l’evoluzione?

La biopsia liquida

Page 54: Cancer why? how evolution shapes tumors

Diaz and Bardelli JCO 2014

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Liquid biopsies: In blood veritas

DiAGNOSIS:

genotyping cfDNA in the blood to

determine the tumor profile

SURGERY:

tumor cfDNA is not present, the

patient is disease free

MINIMAL RESIDUAL

DISEASE:

tumor cfDNA is still present

in the circulation

TREATMENT:

analysis tumor cfDNA for real time

monitoring of response to treatment

FOLLOW UP:

patient monitoring throughout the

treatment course to assess response

and resistance

RESISTANCE:

emergence of genetic

alterations associated with

drug resistance

Siravegna and Bardelli, Genome Biology 2014

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Targeted therapies for colorectal cancers

HER2 amplified Microsatellite unstable (MSI)