Tratament1. Tumorile superficiale ale vezicii urinare (stadiile
Ta, T1) Protocolul Asociatiei Romane de Urologie(Revista Romana de
Urologie, vol V, nr 3-4, 1999, pag. 211)1. Rezectia transuretrala
cu biopsii de pat si margini tumorale2. Tratament instilational cu
BCG sau citoststice3. Electrorezectia transvezicala4.
Laser-vaporizarea5. Alte operatii (cistectomia partiala,
radicala).Tratamentul leziunilor Ta-T1 (dupa Ghidul European
Association of Urology) [169]Parametrii cu valoare prognostica
pentru recidiva , in ordine descrescatoare sunt:1. Numarul
tumorilor prezente in momentul diagnosticului2. Rata recidivelor; o
recidiva la 3 luni3. Dimensiunile tumorii: o tumora voluminoasa are
sanse de recidiva mai mare4. Gradul de anaplazie.Pentru evolutia
spre infiltratie, elementele G si T sunt cele mai importante.
Tumorile de la nivelul colului vezical au prognosticul rezervat,
recidivand la 5 ani 21%.Tumorile vezicale superficiale (TVS) se
divid pe baza factorilor de prognostic in: tumori cu risc scazut:
unice,Ta, G1, sub 3cm tumori cu risc mare: T1G3, multifocale sau cu
recidive multiple, Cis intermediare: toate celelalte tumori , Ta-1,
G1-2, multifocale, peste 3 cm.O instilatie cu citostatic
(epirubicin sau mitomycine) sub 6 ore dupa TUR pentru TVS scade
rata recidivelor cu 50% (Osterlinck).1.1. Rezectia transuretrala
sau/si fulguratiaMetoda de electie in tratamentul tumorilor
vezicale superficiale este rezectia endoscopica transuretrala
(TUR-V). Aceasta se efectueaza dupa pregatirea preoperatorie
prealabila a pacientului, in continuarea cistoscopiei exploratorii
si sub aceeasi anestezie.Rezectia endoscopica reprezinta
tratamentul primar al tumorilor vezicale superficiale, cu viza de
radicalitate, care permite pe langa indepartarea intregii tumori
vizibila miscroscopic, obtinerea de specimen pentru examenul
histopatologic de diagnostic si stadiere; controlul rezectiei prin
prelevarea de biopsii din suprafata de rezectie, cat si prelevarea
de biopsii randomizate pentru a controla starea uroteliului
macroscopic normal.Prin specimenele tumorale recoltate, rezectia
endoscopica permite obtinerea diagnosticului de certitudine de
tumora maligna, evaluarea profunzimii invaziei parietale T, deci si
a radicalitatii rezectiei si stabilirea grading-ului histologic de
malignitate G.Se recomanda biopsii randomizate mai ales in caz de
tumori multiple si mai mari de 3 cm [103].Prelevarea de biopsii de
camp urotelial vezical aparent normal, este in prezent o atitudine
disputata intre partizanii ideii ca, in acest fel este posibila
descoperirea concomitentei Tis, mult mai agresiva decat tumora
primara exofitica si cei care invoca riscul implantarii iatrogene
de celule tumorale, exfoliate in timpul cistoscopiei si rezectiei,
in zonele de mucoasa denudata de aceste biopsii.Alte avantaje ale
rezectiei endoscopice in tratamentul tumorilor vezicale
superficiale sunt: comoditatea atat pentru pacient cat si pentru
operator, mai ales cand se efectueaza cu control pe monitor. este
bine tolerata. exclude plaga parietala cu toate complicatiile care
deriva de aici (mai rau tolerata, cu dureri la mobilizare,
supuratii, dehiscente, fistule, insamantare tumorala pe transa de
sutura, restante tumorale neobservate, etc). permite mobilizarea
precoce a pacientului.A. Tehnica rezectiei standardDistingem 3
modalitati de efectuare (Mauermayer, Dragan P) [163]:Rezectia
orizontala sau rezectia paralela. Este practicata in cazul
tumorilor de marime mijlocie, solitare, situate la distanta de
orificiile ureterale. Indepartarea tesutului tumoral se efectueaza
in straturi succesive, suprapuse, paralele cu baza tumorii. Se
ajunge, treptat la baza tumorii ce se va putea rezeca corect, cu
hemostaza adecvata.
a. b.Figura 75. a,b) Rezectie transuretrala a unei tumori
vezicale superficiale.Se evidentiaza muschiul vezicii
urinare.Rezectia verticala: consta in indepartarea tumorii de sus
in jos, pe un ax perpendicular pe baza tumorii. Frecvent aceste 2
metode se folosesc asociat.Rezectia primara a pediculului:
utilizata in cazul tumorilor mici, papilare, pediculate, atunci
cand abordarea pediculului se poate face din lateral. Partea
exofitica urmeaza sa fie extrasa ca atare sau morselata cu ansa
rezectoscopului.Trebuie sa se faca distinctia dintre tesutul
tumoral si cel sanatos. Stratul muscular are o coloratie roza si
aspect reticulat al fasciculelor sale; tesutul grasos este galben
stralucitor. Tesutul perivezical o arie gri sau albastruie. Tesutul
tumoral este amorf, gelatinos.II. Rezectia transuretrala de tip
diferential (TURV-D)-Biopsia Bressel:Rezectia endoscopica de tip
diferential (dupa Prof. Dragan P) permite reconstructia fidela a
tumorii vezicale, poate depista daca tumora a fost indeparatata in
totalitate sau daca persista tesut tumoral in una dintre cele 6
fragmente rezecate. Tehnic, se efectueaza in felul urmator: se
rezeca partea exofitica a tumorii (constituind esantionul 1) se
rezeca din marginile patului tumoral, orele 12,3,6,9 (esantioanele
2,3,4,5) pentru a evidentia tesutul tumoral restant se efectueaza o
biopsie din centrul patului tumoral (esantionul 6).Cele 6
esantioane se examineaza de catre anatomo-patolog. Daca unul dintre
esantioane este pozitiv se repeta rezectia, in aceiasi maniera, din
zona respectiva. Limitele rezectiei endoscopice transuretrale sunt
date de: imposibilitatea pasajului prin uretra (stricturi, cai
false, tumori prostatice voluminoase, etc). localizarea tumorii
intr-o zona greu accesibila (perete vezical anterior in imediata
vecinatate a colului vezical). tumora situata in diverticul vezical
(risc mare de perforatie vezicala). asocierea tumorii cu alte
leziuni (litiaza vezicala multipla sau voluminoasa). purtatorii de
stimulator cardiac (risc de dereglare a acestuia).Complicatiile
rezectiei endoscopice transuretrale pot fi: sindromul post-TUR se
datoreaza rezorbtiei unei cantitati mari de lichid de spalare in
circulatia sanguina, conducand la cresterea valorilor tensiunii
arteriale, tahicardie, dispnee si falsa anemie (prin dilutia mare).
Se intalneste foarte rar pentru ca, de obicei, suprafata de
rezectie la nivelul peretelui vezical nu este mare. infectia
urinara poate aparea ca urmare a nerespectarii regulilor de asepsie
si antisepsie in timpul operatiei. hemoragia masiva este, de
obicei, controlabila tot endoscopic, prin electrocoagulare locala.
In caz de hemoragie masiva incontrolabila endoscopic, aceasta se
rezolva chirurgical deschis imediat, sub aceeasi anestezie.
perforatia vezicala poate fi subperitoneala sau intraperitoneala.
Perforatia vezicala subperitoneala, care lasa peritoneul indemn, se
poate rezolva favorabil printr-o sonda uretro-vezicala, atunci cand
perforatia este mica si este recunoscuta imediat. Daca perforatia
este mare, nu este recunoscuta imediat in timp util sau in caz de
perforatie intraperitoneala, rezolvarea trebuie sa fie imediata
prin chirurgie deschisa (in primul caz incizie, aspiratie, sutura
si drenaj, iar in al doilea laparotomie abdominala cu aspiratie,
lavaj abundent, sutura si drenaj multiplu). rezectia incompleta a
tumorii este poate cea mai grava complicatie a rezectiei
endoscopice. Facuta cu buna stiinta sau nerecunoscuta si fara
control al rezectiei sau abandonata fara nici un gest ulterior de
completare, acest fapt atrage o foarte mare responsabilitate din
partea medicului terapeut si agravarea stadiului initial al bolii
care ar fi putut beneficia de tratament curativ.O metoda mai noua
in tratamentul endoscopic al tumorilor vezicale superficiale se
bazeaza pe utilizarea LASER-ilor medicali si anume vapozarea
tumorilor cu LASER (Light Amplification by Stimulated Emission of
Radiation). Avantajele acestei metode constau in posibilitatea
efectuarii sub analgo-sedare in doze mici, utilizarea unui
instrumentar mai fin ce traumatizeaza mai putin mucoasele si
efectuarea hemostazei concomitent cu vaporizarea tumorii, ceea ce
ar conduce la minimalizarea posibilitatii de diseminare a celulelor
tumorale pe cale hematogena. Cel mai folosit LASER este Neodynium
YAG. Dezavantajul major al acestei metode este dat de
imposibilitatea recoltarii de specimen tumoral pentru examenul
histopatologic.1.2. CistectomiaCistectomia totala este rar necesara
la pacientii cu tumori superficiale; exeptie fac doar tumorile
papilare nerezecabile sau/si carcinoamele in situ care nu raspund
la terapia intravezicala. Pentru aceste cazuri selectionate, rata
de supravietuire este buna. Brackner si col. afirma ca pacientii in
stadiile Ta si T1 tratati prin cistectomie au avut rata de
supravietuire comparabila cu a persoanelor de aceeasi varsta cu ei
din populatia sanatoasa. Amling [7], pe 220 de cazuri cu Ta, Tis,
T0 sau T1 cu G mare sau recidive multiple, a efectuat cistectomie.
Mortalitatea a fost de 2,3%. Supravietuirea la 5 ani a fost de 88%,
100%, 80% si respectiv 76%.Memorial Hospital, pe 76 de pacienti cu
cistectomie pentru tumori vezicale superficiale are urmatoarele
supravietuiri la 5 respectiv 10 ani: Tis - 96%; T1 - 91,7%;
respectiv 83% [48].Statistica de la Mainz pe 246 de cazuri a
continut 55 de cazuri pT1 cu cistectomie imediat dupa diagnostic,
cu o supravietuire la 5 ani de 90% [239]. Alti 39 de pacienti cu
pT1 au fost operati dupa prima recidiva. Supravietuirea acestora la
5 ani a fost de 28,5% (Stockle) [239].La pacientii cu tumori
vezicale de grad mare cu o responsivitate scazuta la terapia
conservatoare si la care s-a efectuat imediat cistectomia, rata de
supravietuire la 5 ani a fost de aproape 80%, spre deosebire de
alti pacienti la care s-a temporizat cistectomia si la care in
momentul deciziei de a efectua cistectomia aveau deja infiltrare
musculara sau chiar mai mult, si deci un prognostic rezervat
(Freeman si col., 1995) [46]. 182 de pacienti cu Ta, Tis, T1 la 34%
pe piesa de cistectomie tumora a fost invaziva, si numai limitate
la peretele vezical (organ confined). La cazurile cu pT3a N+
supravietuirea a fost de 6,9 ani. Intr-adevar la pacientii cu
tumori de grad mare, tumori superficiale cu recurenta crescuta sau
Tis, la momentul cand se ia in calcul cistectomia, aproximativ 1/3
aveau evidente microscopice de stadiu mai avansat si aproximativ
din pacientii cu stadiu crescut (invazie musculara sau chiar mai
mult) aveau deja extensie extravezicala sau metastaze. In
concluzie, cu cat cistectomia (la pacientii cu risc crescut) se
efectueaza mai repede cu atat posibilitatea de vindecare este mai
mare (Malkowicz 1990, Wishnow, 1992) [136,181,259].1.3. Tratamentul
adjuvantTeoretic, tumorile vezicale superficiale papilare T1 pot fi
vindecate radical prin exereza completa in timpul rezectiei
endoscopice. Cu toate acestea, aproximativ 50% dintre acestea
recidiveaza in primii 5 ani dupa indepartarea tumorii primare si
80% in urmatorii 10 ani. Nu rareori, recidivele au o evolutie mai
agresiva decat tumora primara, spre invazie si/sau
metastazare.Tratamentul tumorilor vezicale superficiale, in afara
rezectiei transuretrale a acestora, presupune in majoritatea
cazurilor si o forma de complementare terapeutica.Diferitele forme
de complementare terapeutica urmaresc: prevenirea aparitiei
recidivelor sau prelungirea intervalului de timp in aparitia
recidivelor si eventual, scaderea grading-ului.Tratamentul adjuvant
al tumorilor vezicale superficiale este variat si include ca
posibilitati chimioterapia sistemica, chimioterapia instilationala,
imunoterapia instilationala, chimio-imunoterapia intravezicala,
imunoterapia orala si radioterapia.1.3.1. Tratamentul
sistemicChimioterapia sistemica si-a diminuat importanta in
tratamentul tumorilor vezicale superficiale atat de mult incat, in
ultima vreme, nici nu mai este pomenita. Ea a fost mult depasita de
tratamentul intravezical, mai ieftin, mult mai bine suportat si
mult mai usor de administrat.Cel mai eficace citostatic s-a dovedit
a fi Cisplatinum-ul care, folosit singur, are rezultate favorabile
in aproximativ 30% din cazuri. Din aceasta cauza, acesta a fost
inclus in aproape toate schemele terapeutice care au fost folosite
in diverse combinatii de-a lungul timpului.Cele mai folosite
combinatii in tratamentul tumorilor vezicale superficiale au fost:
M-VAC (Metotrexat, Vinblastina, Adriamicin si Cisplatinum) si CMV
(Cisplatinum, Metotrexat si Vinblastina). O comparatie intre cele
doua scheme terapeutice a aratat o rata de raspuns favorabil mult
mai buna in cazul M-VAC (69%) fata de CMV (28%) [273].1.3.2.
Tratamentul intravezicalDupa rezectia endoscopica a tumorii
vezicale primare, exista 60 80% sanse de recidiva. Majoritatea
recidivelor sunt tumori noi.Instilatiile intravezicale cu diferiti
agenti antitumorali au demonstrat ca produc rezultate benefice in
tratamentul sau profilaxia tumorilor vezicale.Rezultatele studiilor
efectuate au aratat un beneficiu semnificativ statistic in
tratamentul adjuvant, instilational intravezical cu agenti
citotoxici sau imunomodulatori.Particularitatile fiecarui caz in
parte sunt factori importanti in a determina care dintre pacienti
si pentru cat timp va beneficia de tratamentul adjuvant.Din acest
punct de vedere, concluziile EORTC (European Organisation for
Research and Treatment of Cancer ) sunt [103]: 1. pacientii cu mai
putin de o recidiva/an sau cu tumora primara si solitara pTaG2-G3
sau pT1G1-G2-G3 pot beneficia de o singura instilatie cu agent
citotoxic la 6 24 ore dupa TUR-V.2. tumora solitara pTaG1 poate fi
tratata numai prin TUR-V.3. terapia adjuvanta cu agenti citotoxici
trebuie instituita cat mai repede posibil dupa TUR-V.4. pentru
pacientii tratati cu agenti citotoxici imediat dupa TUR-V (6 24
ore), o cura de 6 luni este suficienta sau de 12 luni la pacientii
la care, dintr-un motiv sau altul, instilatia intravezicala
imediata nu se poate efectua.5. agentii terapeutici citotoxici:
Thiotepa, Epodyl, Mitomycin C, Doxorubicin si Cis-platinum, au avut
rezultate comparabile in toate studiile efectuate.6. la pacientii
cu risc mic sau mediu de recidiva, Mitomycin C si BCG si-au dovedit
cea mai buna eficacitate in a preveni recidivele in timp ce, la
pacientii cu risc crescut, BCG este mult superior Mitomycin C sau
Doxorubicinei.7. tratamentul de prima linie al Cis este BCG.8. BCG
poate fi folosit cu succes ca tratament de linia a doua in caz de
esec a chimioterapiei intravezicale.Intrebarile la care insa nu s-a
obtinut raspuns sunt [103]:1. Daca rezultatele tratamentului
profilactic depind de dozele folosite si2. Daca un tratament de
linia a doua cu chimioterapice are eficienta la pacientii la care a
esuat terapia intravezicala primara cu chimioterapic sau
imunoterapic cu BCG.Chimioterapia intravezicalaMajoritatea
cazurilor cu cancer vezical prezinta modificari pre-noeplazice ale
uroteliului, pe toata suprafata lui, detectabile histologic la
momentul diagnosticului tumorii primare.Acest lucru traduce ceea ce
poarta denumirea de maladie de camp urotelial. Timpul necesar
acestor modificari sa progreseze catre formarea tumorii si factorii
ce intervin in cresterea tumorala nu sunt inca foarte bine
cunoscuti.Probabil ca principala cauza a aparitiei recidivelor
tumorale se datoreaza modificarilor in campul urotelial, dar se
banuieste si posibilitatea implantarii celulelor tumorale care
plutesc in lichidul intravezical dupa rezectia transuretrala, in
tesut urotelial sanatos [229].Recidivele apar la 60 80% din
pacientii operati pentru tumori vezicale superficiale. Global,
pentru stadiile Ta si T1, rata supravietuirii la 5 ani este
excelenta 90% [244].Cele mai multe dintre recidivele tumorale
vezicale superficiale prezinta acelasi stadiu si grading si sunt
rezolvate prin rezectii locale repetate.Locatia unica in vezica
urinara face ca mucoasa acesteia sa fie accesibila aplicatiilor
locale de agenti atat chimiostatici cat si imunostimulatori.
Datorita pozitiei superficiale a acestor tumori, toate celulele
maligne si premaligne sunt expuse sistematic unei concentratii
intraluminale de medicamente care nu ar putea ajunge aici (deloc
sau in concentratii foarte mici) daca ar fi administrate prin
curentul sanguin, intravenos.Nu toti pacientii cu tumori vezicale
superficiale au nevoie de tratament instilational intravezical.
Indicatiile terapiei intravezicale includ [229] urmatoarele: tumori
primare multiple recidive tumorale multiple grading tumoral mare G3
tumori in stadiul T1 citologie urinara pozitiva post-TUR-V
displazie sau Cis in biopsiile randomizate.In acelasi timp,
scopurile terapiei intravezicale urmaresc [229]: preventia sau
intarzierea aparitiei recidivei eradicarea eventualei prezente de
cancer rezidual microscopic sau Cis prevenirea progresiei tumorale
reducerea indicatiilor de cistectomie radicala mentinerea sau
prelungirea calitatii vietii.In timp ce prevenirea sau prelungirea
timpului de aparitie a recidivelor tumorale este un scop atins, cel
mai important tel a devenit preventia progresiei tumorale.Studiile
efectuate pana in prezent inca nu au stabilit daca chimioterapia
intravezicala ar reduce rata progresiei tumorale.Studii comparative
prospective s-au facut cu mai multe tipuri de medicamente [103]:
agenti alchilanti Thiotepa, Mitomycin C, Cis-platinum, Acid
gama-linoleic, Suramin. antibiotice antitumorale Epirubicin,
Doxorubicin, Valrubicin, Estramustin.Alte medicamente ca
5-fluorouracil, Mitoxantrone sau Etoglucid nu au fost investigate
niciodata pe studii mari, controlate ori s-au scos din uz.Asa cum
au aratat studiile EORTC Genito-Urinary Group si ale Medical
Research Council, citostaticele pot fi instilate in vezica la
cateva ore de la operatie fara a produce complicatii severe.In
aceste studii, administrarea intravezicala timpurie de Epirubicin
(80 mg in 50 ml de ser fiziologic), in primele 6 ore dupa TUR-V, la
pacientii cu tumori vezicale solitare stadiate Ta si T1 indiferent
de G, a redus rata de aparitie a recidivei/an la 50% din cazuri pe
o perioada de urmarire medie de 2 ani.Instilatia intravezicala cu
Thiotepa a fost introdusa in anul 1961 de Jones si Swinney [citat
de 122]. Mitomycin C a fost studiata initial in Japonia. Evaluarea
raspunsului terapeutic al utilizarii chimioterapicelor analizate
separat sau prin comparatie, a dus la acumularea unui volum urias
de studii efectuate in toata lumea 207.Comparand Thiotepa (50 mg in
50 ml ser) cu Mitomycin C (20 mg in 20 ml ser), Soloway a obtinut
cu Thiotepa un raspuns complet in 30% din cazuri, raspuns partial
in 40% din cazuri, iar cu Mitomycin C raspuns complet in 39% din
cazuri si partial tot in 40% din cazuri [207].Heney a obtinut
rezultate asemanatoare si atrage atentia ca odata cu cresterea
grading-ului tumoral, rata de raspuns complet scade proportional.
El enumera ca efecte secundare, leucopenia si anemia, dupa
tratamentul cu Thiotepa si rash cutanat dupa Mitomycin C
[67,68].Flanigan a observat ca Thiotepa nu da toxicitate care sa
oblige la stoparea tratamentului, iar timpul mediu de aparitie a
recidivelor este usor mai lung decat in cazul Mitomycin C, care in
plus da toxicitate ce obliga la oprirea tratamentului in 28% din
cazuri [38].Comparatia intre Mitomycin C (20 mg in 20 ml ser) si
Doxorubicin (50 mg in 50 ml ser) au aratat o rata a recidivei mai
scazuta in primul caz (5,2 15%) decat in al doilea (27%)
[206].Epirubicina administrata intravezical (40 mg in 40 ml ser) in
6 cure saptamanale comparativ cu 6 cure saptamanale plus 11 cure
lunare, a aratat o diferenta foarte mica privind rata recidivelor -
17% in primul caz si 16% in al doilea, dar a produs efecte
secundare de tipul hematurie si iritabilitate vezicala in peste 50%
din cazuri [167].Estramustina este un citotoxic care pana in
prezent nu a fost studiat decat in vitro si care pare sa devina
alternativa terapeutica la tumorile vezicale rezistente la
Epirubicina [92].De asemenea, studiile preliminare de laborator
efectuate cu Suramin (N-metil-N-nitrozuree) pe sobolan au aratat o
rata de raspuns complet in 50 60% din tumorile vezicale
superficiale.Pentru a obiectiva rezultatele favorabile ale
chimioterapiei intravezicale, mai multe studii au lasat pe loc, in
vezica urinara, o tumora papilara apreciata la o greutate de pana
la 1g, cu rol de tumora marker. Rezultatele publicate pana in
prezent sunt incurajatoare, dar sunt necesare evaluari in
continuare pe loturi mai mari de pacienti [10,11, 86, 167, 206,
273].Desi efectul citotoxic asupra mai multor linii celulare
neoplazice este cunoscut inca din anii 80, acidul gama-linoleic a
fost folosit ca tratament intravezical in tumorile vezicale
superficiale, foarte recent. Studiile preliminare, folosind doze
cuprinse intre 50 si 125 mg de acid gama-linoleic in 50 ml de ser
instilat intravezical a aratat o rata de raspuns de 43% cu
disparitia tumorii marker [65].Intr-un alt studiu al EORTC
Genito-urinary Group, in care insa din start au fost exclusi
pacientii cu tumori vezicale stadiate T1G3 si toti cu concomitenta
Cis, tratamentul intravezical a fost efectuat cu Mitomycin C,
Epirubicina sau BCG. La toate cele trei grupuri de tratament, dupa
disparitia tumorii marker, biopsiile din locul unde au fost acestea
au gasit tumora numai in 0,9% din cazuri. Autorii au conchis,
tinand cont de acest rezultat, ca biopsiile din tesut urotelial
macroscopic sanatos nu-si mai au rostul [170].Tot intr-un studiu al
EORTC Genito-urinary Group, faza a doua, s-a comparat capacitatea
ablativa a Mitomycin C si Epirubicin la pacientii cu tumori
multiple Ta si T1, G1 G3, primitive sau recidivate.Dupa cate 8
instilatii saptamanale, rezultatele cu cele doua tipuri de
medicamente au fost: in grupul de pacienti tratati cu Mitomycin C
tumora a disparut in 57% din cazuri, a ramas la fel in 39% din
cazuri si a progresat in 4% din cazuri, iar in grupul tratat cu
Epirubicin tumora a disparut in 56% din cazuri, a ramas la fel in
22% din cazuri si a progresat in 22% din cazuri [10].Analizata
global, chimioterapia intravezicala are cateva dezavantaje si
anume, costul destul de mare al unei cure complete, rata de raspuns
complet semnificativ mai mica decat in cazul imunoterapiei si
efectele secundare (mielosupresie, fibroza vezicala) destul de
frecvente [170].Imunoterapia intravezicalaCu toate ca din punct de
vedere al tolerantei, efectele secundare ale chimioterapiei
intravezicale sunt mult mai blande si mai rare, imunoterapia
intravezicala a dovedit rezultate net superioare in tratamentul
tumorilor vezicale superficiale, indiferent de stadiu. Cele mai
pertinente studii fac referinta la BCG (bacilul Calmette-Gurin),
Interferon si IL-2 (interleukina 2).A. Imunoterapia intravezicala
cu BCGBacilul Calmette-Gurin sau BCG, preparat din Mycobacterium
bovis, este in mod curent cel mai activ agent imunoterapeutic
pentru uz intravezical si este considerat ca tratament de prima
linie la pacientii cu tumori vezicale superficiale agresive T1G3 si
Cis [138].Istoria imunoterapiei cu BCG in neoplasme incepe in jurul
anului 1880, cand un chirurg american W.E. Coley a tratat un
pacient cu limfosarcom recidivant dupa doua infectii erizipeloase,
cu extracte bacteriene filtrate, in ideea terapiei adjuvante a
carcinomului. Activitatea imunogenica pronuntata a preparatelor
mycobacteriene a fost apoi aplicata ca terapie adjuvanta sistemica
impotriva leucemiei limfoblastice, de catre Freund si apoi de Math.
Insa rezultatele promitatoare de la inceput nu s-au repetat, asa ca
aceasta abordare a fost abandonata [12].Mai tarziu, in 1966, Coe si
Feldman au aratat ca, precum pielea, vezica urinara poate sa atinga
un raspuns de hipersensibilitate de tip intarziat la o provocare
antigenica si deci, ar putea fi un organ ideal pentru imunoterapie
locala. Aceste rezulate, formeaza bazele teoretice pentru
imunoterapia topica intravezicala, raportata pentru prima data la
oameni de A. Morales si colab. in anul 1976 [6].De la introducerea
BCG in practica urologica, impactul acestei terapii asupra
managementului tumorilor vezicale superficiale a fost atat de
puternic incat si acum, poate fi considerat cea mai de succes
terapie din toate imunoterapiile aplicate la oameni si de asemenea,
ca una din cele mai importante etape in controlul acestor
neoplasme.Dar in ciuda raspandirii largi a acestui tratament, modul
prin care BCG isi exercita activitatea antitumorala nu este inca
bine inteles si inca nu se cunoaste cine sau ce omoara celulele
neoplazice.Oricum exista doua premize de certitudine, si anume
[138]: este necesar contactul direct intre BCG si celulele
tumorale, si este necesara prezenta limfocitelor T (CD4 helper si
CD8 citolitice) pentru activitatea antitumorala mediata de
BCG.Contactul direct intre BCG si celulele tumorale este necesar
pentru a permite atasarea bacteriei la celulele tumorale si la
mucoasa vezicala, prin intermediul fibronectinei. Dupa aceasta,
bacilii sunt inclusi prin fagocitoza activa, atat in uroteliul
normal cat si in celulele tumorale. In continuare, celulele
prezinta antigenul de suprafata al limfocitelor T care initiaza o
cascada de evenimente imunologice locale si sistemice [45]:
specifice implicand anticorpi si componente imune celulare.
nespecifice citokine asociate cu reactia de hipersensibilitate de
tip intarziat, celule natural killer, celule killer activate de
limfokine.Analize sistematice ale raspunsului imun local in vezica
urinara, au fost facute in mai multe studii. Tehnicile folosite au
inclus analize imunochimice ale subpopulatiilor celulare,
infiltrate de citokine detectabile local si analize ale urinii
pacientului pentru a determina secretia de citokine. Aceste studii
au caracterizat raspunsul imun local imediat si pe termen lung, la
pacientii cu imunoterapie intravezicala cu BCG [144].a).
ImunohistologieIn unele studii imunohistologice, biopsiile
recoltate la rece (cu pensa de biopsie) de la pacientii cu tumori
vezicale superficiale, s-au facut atat inainte de operatie, cat si
in timpul urmaririi postoperatorii. Analizele imunohistologice au
relevat diferente interesante. Astfel, inainte de terapie biopsiile
din zonele de uroteliu fara tumora au aratat o concentratie mica de
celule mononucleare. Acestea au fost gasite suburotelial, iar
uroteliul nu prezenta celule inflamatorii. La subpopulatiile de
celule T s-a observat un numar mic de celule CD4 pozitive (T
helper) in comparatie cu celulele CD8 pozitive (T supresoare).
Inaintea terapiei cu BCG, raportul de celule locale T helper / T
supresoare in vezica a fost de . Macrofagele au fost abia vizibile
in stroma suburoteliala [12].Dupa a sasea instilatie cu BCG, s-a
observat o reactie inflamatorie pronuntata a intregului perete
vezical. Celulele mononucleare si granulocitele polimorfonucleare
infiltrau submucoasa si erau vizibile chiar in uroteliu si in
stratul muscular. In toate biopsiile s-au observat agregari de
celule imunocompetente, asa-numitele granuloame induse de BCG.
Aceste structuri folicul-like au fost detectate aproape exclusiv in
submucoasa bogat vascularizata. Infiltratul de celule mononucleare
din peretele vezical, dupa a sasea administrare de BCG, a fost
alcatuit in cea mai mare parte din celule T, dar de data aceasta,
cu predominenta celulelor CD4 pozitive fata de celulele CD8
pozitive. Raportul celulelor CD4 / CD8 a fost de 2/1, deci complet
inversat fata de vezica netratata [12, 122].La 3 luni dupa
tratamentul cu BCG, infiltratul celular cu celule T si B se
concentra in granuloamele persistente. Aceste caracteristici
imuno-histologice au persistat si la analizele ulterioare, la 6, 9
si la 12 luni dupa inceperea terapiei [176].Analizele cantitative
ale multor populatii celulare, au aratat o evolutie caracteristica
raspunsului imun. Celulele care exprima HLA-D activate au atins un
maximum la 6 saptamani de la inceperea tratamentului cu BCG, apoi
au scazut constant impreuna cu celulele receptoare de IL-2. Chiar
si dupa 1 an de zile de la tratamentul initial cu BCG, raportul
local al celulelor T helper / T supresoare a fost crescut in
favoarea primelor [12, 122].Pe baza rezultatelor acestor studii s-a
concluzionat ca schema terapeutica initiala, in tratamentul
intravezical cu BCG, pentru a obtine un maximum de raspuns imun
trebuie sa se intinda pe parcursul a 6 saptamani.Un timp mai scurt
atrage dupa sine probabilitatea unui raspuns imun incomplet si
implicit rezultate terapeutice mai slabe, iar un timp mai lung
nu-si are rostul.Examinarile imunohistologice dupa terapia cu BCG
indica o stimulare a sistemului imun local al vezicii urinare.
Aceasta stimulare difera complet de cistita nespecifica prin
persistenta si calitate; in timp ce cistita specifica indusa de
citostatice este caracterizata de predominenta infiltrarii de
celule polimorfonucleare, BCG induce o crestere marcata a celulelor
mononucleare, imunocompetente, cum ar fi limfocitele si
macrofagele.Acumularea in cantitati mari de celule imunocompetente
poate fi recunoscuta drept centre de imunoactivitate locala pe
termen lung [176].b). Raspunsul imun umoral urinarMai multe studii
au analizat secretia de citokine urinare dupa imunoterapia cu BCG.
Astfel s-a observat ca, pe parcursul primelor 24 de ore dupa
instilatia cu BCG, a crescut foarte mult secretia de IL-1, IL-2,
factorul de necroza tumorala (TNF), gama-interferon si alte
citokine, cu valori maxime la 8 ore si normalizare la 24 de ore
[6], [86], [122].Nici IL-2 si nici factorul de necroza tumorala nu
au fost detectate in urina pacientilor sanatosi. Secretia acestor
citokine arata clar caracterul imunologic al reactiei induse de
BCG.Interleukina 2 (IL-2) este produsa predominent prin activarea
celulelor T helper. Aceasta induce proliferarea si diferentierea
limfocitelor T. Efectul ei asupra celulelor tumorale este exercitat
mai ales prin generarea celulelor killer activate de limfokine (LAK
cells), care au fost folosite clinic ca imunoterapie in
carcinoamele umane [12].Factorul de necroza tumorala (TNF) este
secretat de catre macrofagele activate si printre alte efecte are
si o actiune citotoxica directa asupra celulelor tumorale. De
asemenea, are actiune inhibitorie asupra vascularizatiei tumorii
ducand la necroza. Concentratiile urinare ale TNF induse de BCG,
teoretic ar trebui sa fie suficient de mari ca sa exercite un efect
citotoxic asupra celulelor tumorale. Practic acest lucru ramane de
dovedit.Detectarea citokinelor in peretele vezical prin metode
imuno-histochimice arata persistenta pe termen lung a acestor
imuno-modulatori la locul unde ei sunt produsi, ca si actiunea lor
asupra celulelor mononucleare.Studiile raspunsului umoral la BCG au
aratat nu numai un raspuns limfoproliferativ specific ci si o
crestere a anticorpilor impotriva antigenelor mycobacteriene. Se
pare ca exista o corelatie semnificativa intre nivelul IL-2 si rata
recidivei precoce. Titrul mic de IL-2 arata un risc de recidiva
tumorala in primele 6 luni de aproape 20% [50, 122, 123, 138, 144,
].c). Valoarea prognostica a studiilorDesi arata o corelatie intre
titrul scazut de Il-2 si recidiva tumorala timpurie, relevanta
prognostica a citokinelor urinare dupa imunoterapia intravezicala
cu BCG este inca neclara.Mai multe grupuri de lucru au analizat
citotoxicitatea directa a BCG pe celulele neoplazice vezicale si au
aratat ca acesta nu este un mecanism de importanta primordiala.
Nici celulele mononucleare din sangele periferic, nestimulate, nu
au efect citotoxic asupra celulelor neoplazice vezicale.
Citotoxicitatea BCG este insa mediata de celulele LAK (celule
killer activate de limfokine) si celulele BAK (celule killer
activate direct de BCG) [144],.Prin testarea celulelor LAK s-a
dovedit ca acestea au efect citotoxic pronuntat asupra celulelor
neoplazice vezicale si probelor proaspete de carcinom vezical,
proaspat rezecat. Acest efect al celulelor BAK a fost evidentiat
prin inocularea celulelor mononucleare cu BCG timp de mai multe
zile [12, 176].In concluzie, BCG induce un raspuns imun local
complex, implicand mecanisme imune umorale si celulare.Urmariri pe
termen lung arata o predominenta a populatiei de celule T helper /
celule de inductie si persistenta citokinelor inflamatorii in
peretele vezical. Aceste mecanisme inflamatorii locale subclinice
persista pe termen lung in asa-numitele granuloame induse de BCG si
ar putea avea un rol important in recidiva tumorala a
pacientului.In vitro s-au descoperit cel putin doua mecanisme
efectoare citotoxice celulare. La citotoxicitatea directa a
celulelor LAK impotriva cancerului vezical a fost adaugat inca un
fenomen citotoxic denumit fenomenul celulelor killer activate de
BCG (BAK). Ambele fenomene celulare efectoare nu sunt limitate de
complexul major de histocompatibilitate (HLA) si de aceea isi
omoara tinta mai mult sau mai putin specific [12, 122].d). Tulpini
de BCGCele mai multe tulpini de BCG utilizate in tratamentul
instilational intravezical al tumorilor vezicale superficiale sunt
derivate din tulpina Pasteur dezvoltata de Albert Calmette si
Camille Gurin in ultima decada a secolului al XIX-lea. Cele mai
cunoscute dintre acestea sunt prezentate in tabelul nr.24.Desi
toate tulpinile ar trebui sa actioneze similar, in realitate exista
diferente intre proprietatile diverselor vaccinuri disponibile.
Aceste proprietati, fie ca sunt de natura fizica, fie de natura
biologica, pot diferi ca nivel de eficacitate [144].Cele cateva
studii comparative intre unele din tulpinile BCG, au aratat ca
imunogenicitatea unui preparat este legata direct de viabilitatea
vaccinului respectiv, de abilitatea bacililor de a se multiplica in
vivo si de numarul de unitati formatoare de colonii (CFU) per
flacon, respectiv per instilatie [144].Tabelul nr.24. Tulpini de
BCG in uz:Tulpina BCGDoza recomandataUnitati formatoare de colonii
/ instilatie
Pasteur (Franta)Arnaud Frappier (Canada)Connaught (Canada)Tice
(USA)Glaxo (USA)Evans (UK)Moreau (Brazilia)RIVM (Olanda)Berna
(Italia)Tokyo (Japonia150 / 75 mg120 mg81 mg50 mg75 mg75 mg100
mg??40 / 80 mg6x1081 x1078-32 x1082-8 x1085 x1088-26 x1062 x1095
x1085 x106?
Institutul Cantacuzino (Romania)150 mg6 x107
e). Calea de administrareIn trecut au fost folosite patru cai
diferite de administrare a BCG in tratamentul tumorilor vezicale
superficiale [12,122,138]:1. injectarea intravezicala, la baza
tumorii s-a raportat in 1975 si a fost propusa de Martinez Pineiro
si Muntanola.2. administrarea prin scarificare cutanata a fost
propusa fie singura, fie combinata cu injectii in leziune, de
aceiasi autori.3. instilatii intravezicale combinate cu
administrare prin scarificare propusa de A. Morales si colab. in
1976.4. administrare orala propusa de Netto si Lemos in
1983.Injectiile intralezionale au fost rapid abandonate datorita
efectelor adverse severe. Administrarea orala s-a dovedit a fi clar
inferioara instilatiilor intravezicale si niciodata nu a castigat
adepti.BCG administrat numai prin scarificare a dovedit eficienta
impotriva aparitiei metastazelor, desi a fost dificil de estimat
valoarea reala, dar nu a avut eficacitate antitumorala ablativa.
Din aceste cauze, calea de administrare a BCG in tumorile vezicale
superficiale unanim acceptata, este calea intravezicala.
Tratamentul intravezical pentru imuno-profilaxia si ablatia
cancerului restant vezical superficial, indeplineste cele patru
cerinte de eficienta optima a BCG si anume [12,122,138]:1.
contactul direct intre BCG si celulele tumorale,2. masa tumorala
trebuie sa fie mica,3. doza trebuie sa fie adecvata, si4. tumorile
raspund mai bine la tratament cand sunt limitate la organul din
care s-au dezvoltat.Pana in prezent insa, nu s-a stabilit doza
optima de BCG in functie de tulpinile folosite; datele din tabelul
de mai sus reprezinta dozele cele mai folosite.f). Indicatii si
contraindicatiiIn cei aproape 30 de ani de folosire a terapiei
intravezicale cu BCG, s-au remarcat trei aplicatii clinice
distincte:1. profilaxia impotriva recidivelor si progresiei dupa
indepartarea tumorii,2. tratamentul Cis, si3. terapia ablativa a
bolii reziduale sau multifocale.1. Nu toti pacientii cu cancer
vezical superficial au nevoie de terapie profilactica
intravezicala, mai ales cu BCG ale carui efecte secundare sunt mai
mari decat ale agentilor chimioterapeutici utilizati de rutina in
acest scop (Thiotepa, Mitomycin C, Doxorubicin) [39]. In general
indicatia terapiei profilactice se adreseaza pacientilor cu tumori
cu prognostic slab cum ar fi tumorile TaG3, toate tumorile T1
indiferent de grading, tumorile primare multiple indiferent de T si
G [12].2. Cis este tinta optima pentru tratamentul intravezical cu
BCG, avand o rata de raspuns de 70%, schimband radical indicatia
anterioara de cistectomie la acesti pacienti [122].3. Capacitatea
ablativa a BCG a fost dovedita in ultimii ani prin studii ce
folosesc tumori marker si la pacientii cu tumori vezicale
superficiale reziduale sau multifocale, mici, cu aspect de catifea
[4,6,28,39,75].Este contraindicata la pacientii cu cancer vezical
T2 sau mai mare (unde indicatia este de cistectomie), la subiectii
imunocompromisi (HIV, sindrom de imunodeficienta congenitala sau
pacienti in tratament imunosupresiv), pacienti cu alte carcinoame
progresive (leucemie, boala Hodgkin), pacienti cu tuberculoza
activa, gravide, femei care alapteaza [12,122].g). Limitele
terapiei intravezicale cu BCGLimitele terapiei instilationale
intravezicale cu BCG sunt date de pacientii cu tumori cu risc
scazut sau intermediar la care chimioterapia intravezicala este
prima alegere [122,206].h). EficacitatePotrivit rezultatelor pe
termen lung obtinute de Lamm pe un lot de 1278 de pacienti rata
recidivelor in tumorile vezicale superficiale dupa TUR-V unic a
fost de 75% comparativ cu TUR-V+BCG unde a scazut la 31%, iar rata
progresiei tumorale a scazut dupa TUR-V de la 29% la 14% la
pacientii cu TUR-V +BCG [39]. De asemenea studiile comparative ale
BCG cu citostaticele intravezicale au aratat superioritatea neta a
BCG in fata Thiotepa, Mitomycin C sau Doxorubicin .O atentie
deosebita se acorda in ultimii ani tumorilor vezicale superficiale
stadiate T1G3, considerate tumori cu grad inalt de risc. Din acest
motiv, unii autori sustin ideea cistectomiei radicale precoce [87].
Alti autori, prin experienta lor, sustin ca tratamentul conservator
urmat de profilaxie intravezicala poate da rezultate foarte bune in
majoritatea cazurilor, prelungind calitatea vietii acestor pacienti
[123, 176, 245].Patard si colab. au publicat rezultatele unui
studiu la pacientii rezecati numai pentru tumori stadiate T1G3 cu
urmatoarele rezultate [176]:Tabelul nr.25. Rezultatele
tratamentului tumorilor vezicale T1G3.pT1G3TUR-VTUR-V+BCG
Rata recidiveiRata progresieiRata supravietuirii globaleRata
supravietuirii specifice90%46,7%56,7%70%50%22%76%90%
Rata mortalitatii prin cancer a fost de 4%. Acesti autori au
observat ca rata supravietuirii acestor pacienti comparata intre
cei tratati cu TUR-V+BCG si cei cu cistectomie este
asemanatoare.Thierry si colab., pe un lot de pacienti stadiati tot
T1G3, au avut o rata de raspuns favorabil de 71%, in timp ce,
ceilalti 29% din pacienti au ajuns la cistectomie [245].Lebret si
colab. au obtinut rezultate asemanatoare (80% raspuns favorabil)
[123].i). Eficienta pe termen lungObiectivul pe termen lung al
oricarui tratament adjuvant pentru tumori vezicale superficiale
este sa previna progresia bolii si sa imbunatateasca
supravietuirea. Desi chimioterapia intravezicala a redus rata de
recidiva tumorala pe termen scurt, aceasta nu a atins acelasi
obiectiv pe termen lung, de prevenire a progresiei bolii.Studiind
facorii de risc ce influenteaza progresia tumorala la pacientii cu
tumori vezicale superficiale, Herr si colab. au observat ca la
pacientii tratati cu BCG la care au avut un raspuns favorabil, rata
mortalitatii a fost de 7% comparativ cu pacientii care au prezentat
recidive timpurii, unde rata mortalitatii a fost de 31%. Tot ei au
atras atentia ca exista tumori vezicale care nu raspund la
tratamentul cu BCG, mai ales cele T1G3 mai mari de 5 cm
[104].Schellhammer si colab. au avut o rata de raspuns complet in
70% din cazuri, iar in 17% din cazuri nu au obtinut nici un fel de
raspuns, pacientii ajungand la cistectomie [207].Un studiu canadian
a publicat o rata a recidivelor in tumorile vezicale superficiale
de 12% dupa TUR-V si de 7,4% dupa TUR-V completat cu BCG [91].De
asemenea, Lamm a aratat ca 64% din pacientii cu raspuns la terapia
intravezicala cu BCG, raman tumor-free pe o durata de peste 5 ani
de la tumora primara [122].j). Schemele terapeuticeSchemele
terapeutice variaza foarte mult, de la cure scurte de 6 12
saptamani pana la cure de intretinere, pe o perioada de 2 3 ani.In
primul rand toti clinicienii sunt de acord ca instilatile vezicale
cu BCG nu trebuie incepute mai devreme de 3 saptamani de la TUR-V,
pe mucoasa inca necicatrizata, deoarece exista risc de diseminare
sistemica bacilara [50,69,83,122,169,267]. De asemenea, majoritatea
autorilor sunt de acord ca obtinerea inductiei unui raspuns imun
bun calitativ si de durata se obtine, posibil dupa 4 saptamani, dar
cu certitudine dupa 6 saptamani de la inceperea terapiei
intravezicale cu BCG [83,138,267]. Numai unii insa accepta ideea
curelor lunare de intretinere, pe o perioada de timp variabila (4
12 luni) [69,83,122,167,267].Catalona si colab. au descoperit ca
rata de remisiune completa dupa cura primelor 6 saptamani a fost de
51%, dar a crescut cu inca 38,7% dupa a doua cura [69].Lamm
analizand eficienta BCG in schema profilactica pe termen lung,
intr-o perioada de urmarire de 5 ani, au raportat rata de succes
terapeutic de 78% dupa prima cura si 98% dupa a doua cura [122].Cea
mai moderna schema terapeutica ramane urmatoarea: dupa TUR-V se
aplica instilatii saptamanale timp de 6 saptamani (inductie),
urmate de 6 instilatii lunare, apoi o instilatie din 3 in 3 luni
timp de inca un an si jumatate [138].
Figura 76.SchemaLamm pentru instilatiile cu BCG [244].
Zlotta si colab au fost cei care au observat ca raspunsul imun
limfoproliferativ atinge maximum la 4 saptamani de la inceperea
instilatiilor cu BCG in 80% din cazuri, ajunge la 100% dupa 5
saptamani de cura si revine la valorile preterapeutice dupa 6 luni
de la incheierea acesteia [267]. Intr-un studiu efectuat de
Southwest Oncology Group (SWOG) in 1992 de Lamm [244] s-a
demonstrat ca pacientii care au primit 6 saptamani terapie de
inducere cu BCG si apoi 3 saptamani consecutiv la 3 luni, 6 luni si
apoi la fiecare 6 luni timp de 3 ani au avut o rata de recadere
semnificativ mai buna, recidivele la 7 ani scazand de la 52% la 25%
decat pacientii care au beneficiat doar de primele 6 saptamani de
inducere. Beneficiul substantial a fost in mod evident pentru
pacientii cu tumori superficiale care nu aveau si carcinom in
situ.k). Efecte adverseEfectele adverse ale tratamentului cu BCG
constituie o preocupare a clinicienilor inca de la inceputul
folosirii acestuia in terapia tumorilor vezicale
superficiale.Tabelul nr. 26. Clasificarea complicatiilor
administrarii intravezicale a BCG-ului (dupa OMS-180).CLASA ICLASA
IICLASA IIICLASA IV
Clasa I ASEMNE GENERALE Sindrom gripal >2h si 6 si < 20
mictiuni /zi lmperiozitate mictionala