Dr. Yamil López Chuken Oncología Médica // Med. Interna @yamilchuken [email protected] Manejo endocrino Cáncer Prostático Metastásico
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Oncologiacutea Meacutedica Med Internayamilchuken
yamil_chukenhotmailcom
Manejo endocrino Caacutencer
Prostaacutetico Metastaacutesico
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Generalidades Conocimiento de estimulacioacuten hormonal desde 1941
Charles Huggins
TH Normalizacioacuten de APE hasta 90
Respuestas objetivas 80-90
Mejoriacutea de la calidad de vida
Disminucioacuten dolor oacuteseo
Disminucioacuten de obstruccioacuten uretral
Aumento en sobrevida
Estrategias de tratamiento en la viacutea del receptor de androacutegeno
Ca PRm HORMONO SENSIBLE
Opciones de Manejo Inicial Terapia Deprivacioacuten Androgeacutenica
Castracioacuten Quiruacutergica
Castracioacuten Meacutedica Agonistas GnRHLHRH
Antagonistas GnRH
Antiandroacutegenos
Estroacutegenos
Ketoconazol
Bloqueo Androgeacutenico Total (BAT)
Terapia QUIMIOHORMONAL
CHAARTED trial ASCO 2014 Metacutes viscerales oacute gt 4 mets GGO
Enfermedad sintomaacutetica
Orquiectomiacutea Disminucioacuten raacutepida de niveles de testosterona
Mejoriacutea de sintomatologiacutea oacutesea
y urinaria
Efectos secundarios Siacutentomas vasomotores
Aumento de peso
Labilidad emocional fatiga
Ginecomastia
Dislipidemia osteopenia
Impotencia disminucioacuten liacutebido
Efecto psicoloacutegico Orquiectomiacutea Subcapsular con conservacioacuten de tunica albuginea y
epidiacutedimo
Proacutetesis
Muy uacutetil cuando el costo y la adherencia al tratamiento sean problema
Agonistas GnRH
Agonistas GnRH
100 veces mayor potencia que GnRH natural
Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH
Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig
EFECTO LLAMARADA (FLARE)
Posterior a 1 semana
Down-regulation disminucioacuten de LH y
testosterona
Niveles de castracioacuten 3-4 semanas
Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL
Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o
dolor oacuteseo severo
Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos
Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente
FORMULACIONES
Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo
375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral
Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral
Triptoreline
Busereline (Parenteral y Nasal)
Histrelin
No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute
10 estudios 1908 pacientes
Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea
HR para LHRH
113
ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo
96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH
Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten
y anafilaxis (4)
Degarelix Aprobacioacuten en 2008
Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual
Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten
No hay estudios de efectos a largo plazo
No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes
BJU 20081021531-9
Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)
Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)
Leuprolide vs Degarelix
Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001
Artralgia 4 vs 9 P=lt005
Antiandroacutegenos
Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona
No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos
Conservan cierto grado de potencia sexual
Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia
USOS
Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo
Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas
NO SE RECOMIENDA SU
USO COMO
MONOTERAPIA DE
PRIMERA LINEA
AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario
Flutamida 5 hr 250 mg
Tid
Diarrea
ginecomastia
hepatotoxicidad
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Bicalutamida 5-6 dias 50 mg
dia
Diarrea y
hepatoxicidad
menos frec
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Nilutamida
(2da gen)
45 hrs Intolerancia OH
Alteracioacuten
visual naacuteusea
Neumonitis
intersticial
Tiene el perfil de
toxicidad Menos
favorable
No hay mayor
beneficio
Acetato de
CiproteronaNO ESTEROIDEO
100-200mg qd
como BAT 200-
300 mg mono
QT
Hepatotoxicidad No aprobado en
EU
No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute
Antiandroacutegenos vs Castracioacuten
Por lo menos 8 EC Fase III
3 mejoriacutea a favor de castracioacuten
5 sin diferencias
1 meta-anaacutelisis
2717 pacientes
Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten
NS
Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico
0-4 Agonistas GnRH
4-10 antiandroacutegenos
Mejoriacutea a favor
castracioacuten
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Generalidades Conocimiento de estimulacioacuten hormonal desde 1941
Charles Huggins
TH Normalizacioacuten de APE hasta 90
Respuestas objetivas 80-90
Mejoriacutea de la calidad de vida
Disminucioacuten dolor oacuteseo
Disminucioacuten de obstruccioacuten uretral
Aumento en sobrevida
Estrategias de tratamiento en la viacutea del receptor de androacutegeno
Ca PRm HORMONO SENSIBLE
Opciones de Manejo Inicial Terapia Deprivacioacuten Androgeacutenica
Castracioacuten Quiruacutergica
Castracioacuten Meacutedica Agonistas GnRHLHRH
Antagonistas GnRH
Antiandroacutegenos
Estroacutegenos
Ketoconazol
Bloqueo Androgeacutenico Total (BAT)
Terapia QUIMIOHORMONAL
CHAARTED trial ASCO 2014 Metacutes viscerales oacute gt 4 mets GGO
Enfermedad sintomaacutetica
Orquiectomiacutea Disminucioacuten raacutepida de niveles de testosterona
Mejoriacutea de sintomatologiacutea oacutesea
y urinaria
Efectos secundarios Siacutentomas vasomotores
Aumento de peso
Labilidad emocional fatiga
Ginecomastia
Dislipidemia osteopenia
Impotencia disminucioacuten liacutebido
Efecto psicoloacutegico Orquiectomiacutea Subcapsular con conservacioacuten de tunica albuginea y
epidiacutedimo
Proacutetesis
Muy uacutetil cuando el costo y la adherencia al tratamiento sean problema
Agonistas GnRH
Agonistas GnRH
100 veces mayor potencia que GnRH natural
Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH
Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig
EFECTO LLAMARADA (FLARE)
Posterior a 1 semana
Down-regulation disminucioacuten de LH y
testosterona
Niveles de castracioacuten 3-4 semanas
Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL
Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o
dolor oacuteseo severo
Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos
Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente
FORMULACIONES
Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo
375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral
Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral
Triptoreline
Busereline (Parenteral y Nasal)
Histrelin
No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute
10 estudios 1908 pacientes
Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea
HR para LHRH
113
ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo
96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH
Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten
y anafilaxis (4)
Degarelix Aprobacioacuten en 2008
Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual
Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten
No hay estudios de efectos a largo plazo
No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes
BJU 20081021531-9
Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)
Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)
Leuprolide vs Degarelix
Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001
Artralgia 4 vs 9 P=lt005
Antiandroacutegenos
Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona
No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos
Conservan cierto grado de potencia sexual
Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia
USOS
Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo
Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas
NO SE RECOMIENDA SU
USO COMO
MONOTERAPIA DE
PRIMERA LINEA
AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario
Flutamida 5 hr 250 mg
Tid
Diarrea
ginecomastia
hepatotoxicidad
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Bicalutamida 5-6 dias 50 mg
dia
Diarrea y
hepatoxicidad
menos frec
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Nilutamida
(2da gen)
45 hrs Intolerancia OH
Alteracioacuten
visual naacuteusea
Neumonitis
intersticial
Tiene el perfil de
toxicidad Menos
favorable
No hay mayor
beneficio
Acetato de
CiproteronaNO ESTEROIDEO
100-200mg qd
como BAT 200-
300 mg mono
QT
Hepatotoxicidad No aprobado en
EU
No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute
Antiandroacutegenos vs Castracioacuten
Por lo menos 8 EC Fase III
3 mejoriacutea a favor de castracioacuten
5 sin diferencias
1 meta-anaacutelisis
2717 pacientes
Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten
NS
Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico
0-4 Agonistas GnRH
4-10 antiandroacutegenos
Mejoriacutea a favor
castracioacuten
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Generalidades Conocimiento de estimulacioacuten hormonal desde 1941
Charles Huggins
TH Normalizacioacuten de APE hasta 90
Respuestas objetivas 80-90
Mejoriacutea de la calidad de vida
Disminucioacuten dolor oacuteseo
Disminucioacuten de obstruccioacuten uretral
Aumento en sobrevida
Estrategias de tratamiento en la viacutea del receptor de androacutegeno
Ca PRm HORMONO SENSIBLE
Opciones de Manejo Inicial Terapia Deprivacioacuten Androgeacutenica
Castracioacuten Quiruacutergica
Castracioacuten Meacutedica Agonistas GnRHLHRH
Antagonistas GnRH
Antiandroacutegenos
Estroacutegenos
Ketoconazol
Bloqueo Androgeacutenico Total (BAT)
Terapia QUIMIOHORMONAL
CHAARTED trial ASCO 2014 Metacutes viscerales oacute gt 4 mets GGO
Enfermedad sintomaacutetica
Orquiectomiacutea Disminucioacuten raacutepida de niveles de testosterona
Mejoriacutea de sintomatologiacutea oacutesea
y urinaria
Efectos secundarios Siacutentomas vasomotores
Aumento de peso
Labilidad emocional fatiga
Ginecomastia
Dislipidemia osteopenia
Impotencia disminucioacuten liacutebido
Efecto psicoloacutegico Orquiectomiacutea Subcapsular con conservacioacuten de tunica albuginea y
epidiacutedimo
Proacutetesis
Muy uacutetil cuando el costo y la adherencia al tratamiento sean problema
Agonistas GnRH
Agonistas GnRH
100 veces mayor potencia que GnRH natural
Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH
Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig
EFECTO LLAMARADA (FLARE)
Posterior a 1 semana
Down-regulation disminucioacuten de LH y
testosterona
Niveles de castracioacuten 3-4 semanas
Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL
Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o
dolor oacuteseo severo
Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos
Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente
FORMULACIONES
Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo
375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral
Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral
Triptoreline
Busereline (Parenteral y Nasal)
Histrelin
No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute
10 estudios 1908 pacientes
Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea
HR para LHRH
113
ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo
96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH
Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten
y anafilaxis (4)
Degarelix Aprobacioacuten en 2008
Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual
Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten
No hay estudios de efectos a largo plazo
No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes
BJU 20081021531-9
Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)
Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)
Leuprolide vs Degarelix
Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001
Artralgia 4 vs 9 P=lt005
Antiandroacutegenos
Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona
No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos
Conservan cierto grado de potencia sexual
Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia
USOS
Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo
Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas
NO SE RECOMIENDA SU
USO COMO
MONOTERAPIA DE
PRIMERA LINEA
AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario
Flutamida 5 hr 250 mg
Tid
Diarrea
ginecomastia
hepatotoxicidad
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Bicalutamida 5-6 dias 50 mg
dia
Diarrea y
hepatoxicidad
menos frec
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Nilutamida
(2da gen)
45 hrs Intolerancia OH
Alteracioacuten
visual naacuteusea
Neumonitis
intersticial
Tiene el perfil de
toxicidad Menos
favorable
No hay mayor
beneficio
Acetato de
CiproteronaNO ESTEROIDEO
100-200mg qd
como BAT 200-
300 mg mono
QT
Hepatotoxicidad No aprobado en
EU
No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute
Antiandroacutegenos vs Castracioacuten
Por lo menos 8 EC Fase III
3 mejoriacutea a favor de castracioacuten
5 sin diferencias
1 meta-anaacutelisis
2717 pacientes
Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten
NS
Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico
0-4 Agonistas GnRH
4-10 antiandroacutegenos
Mejoriacutea a favor
castracioacuten
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Estrategias de tratamiento en la viacutea del receptor de androacutegeno
Ca PRm HORMONO SENSIBLE
Opciones de Manejo Inicial Terapia Deprivacioacuten Androgeacutenica
Castracioacuten Quiruacutergica
Castracioacuten Meacutedica Agonistas GnRHLHRH
Antagonistas GnRH
Antiandroacutegenos
Estroacutegenos
Ketoconazol
Bloqueo Androgeacutenico Total (BAT)
Terapia QUIMIOHORMONAL
CHAARTED trial ASCO 2014 Metacutes viscerales oacute gt 4 mets GGO
Enfermedad sintomaacutetica
Orquiectomiacutea Disminucioacuten raacutepida de niveles de testosterona
Mejoriacutea de sintomatologiacutea oacutesea
y urinaria
Efectos secundarios Siacutentomas vasomotores
Aumento de peso
Labilidad emocional fatiga
Ginecomastia
Dislipidemia osteopenia
Impotencia disminucioacuten liacutebido
Efecto psicoloacutegico Orquiectomiacutea Subcapsular con conservacioacuten de tunica albuginea y
epidiacutedimo
Proacutetesis
Muy uacutetil cuando el costo y la adherencia al tratamiento sean problema
Agonistas GnRH
Agonistas GnRH
100 veces mayor potencia que GnRH natural
Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH
Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig
EFECTO LLAMARADA (FLARE)
Posterior a 1 semana
Down-regulation disminucioacuten de LH y
testosterona
Niveles de castracioacuten 3-4 semanas
Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL
Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o
dolor oacuteseo severo
Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos
Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente
FORMULACIONES
Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo
375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral
Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral
Triptoreline
Busereline (Parenteral y Nasal)
Histrelin
No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute
10 estudios 1908 pacientes
Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea
HR para LHRH
113
ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo
96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH
Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten
y anafilaxis (4)
Degarelix Aprobacioacuten en 2008
Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual
Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten
No hay estudios de efectos a largo plazo
No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes
BJU 20081021531-9
Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)
Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)
Leuprolide vs Degarelix
Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001
Artralgia 4 vs 9 P=lt005
Antiandroacutegenos
Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona
No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos
Conservan cierto grado de potencia sexual
Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia
USOS
Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo
Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas
NO SE RECOMIENDA SU
USO COMO
MONOTERAPIA DE
PRIMERA LINEA
AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario
Flutamida 5 hr 250 mg
Tid
Diarrea
ginecomastia
hepatotoxicidad
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Bicalutamida 5-6 dias 50 mg
dia
Diarrea y
hepatoxicidad
menos frec
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Nilutamida
(2da gen)
45 hrs Intolerancia OH
Alteracioacuten
visual naacuteusea
Neumonitis
intersticial
Tiene el perfil de
toxicidad Menos
favorable
No hay mayor
beneficio
Acetato de
CiproteronaNO ESTEROIDEO
100-200mg qd
como BAT 200-
300 mg mono
QT
Hepatotoxicidad No aprobado en
EU
No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute
Antiandroacutegenos vs Castracioacuten
Por lo menos 8 EC Fase III
3 mejoriacutea a favor de castracioacuten
5 sin diferencias
1 meta-anaacutelisis
2717 pacientes
Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten
NS
Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico
0-4 Agonistas GnRH
4-10 antiandroacutegenos
Mejoriacutea a favor
castracioacuten
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Ca PRm HORMONO SENSIBLE
Opciones de Manejo Inicial Terapia Deprivacioacuten Androgeacutenica
Castracioacuten Quiruacutergica
Castracioacuten Meacutedica Agonistas GnRHLHRH
Antagonistas GnRH
Antiandroacutegenos
Estroacutegenos
Ketoconazol
Bloqueo Androgeacutenico Total (BAT)
Terapia QUIMIOHORMONAL
CHAARTED trial ASCO 2014 Metacutes viscerales oacute gt 4 mets GGO
Enfermedad sintomaacutetica
Orquiectomiacutea Disminucioacuten raacutepida de niveles de testosterona
Mejoriacutea de sintomatologiacutea oacutesea
y urinaria
Efectos secundarios Siacutentomas vasomotores
Aumento de peso
Labilidad emocional fatiga
Ginecomastia
Dislipidemia osteopenia
Impotencia disminucioacuten liacutebido
Efecto psicoloacutegico Orquiectomiacutea Subcapsular con conservacioacuten de tunica albuginea y
epidiacutedimo
Proacutetesis
Muy uacutetil cuando el costo y la adherencia al tratamiento sean problema
Agonistas GnRH
Agonistas GnRH
100 veces mayor potencia que GnRH natural
Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH
Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig
EFECTO LLAMARADA (FLARE)
Posterior a 1 semana
Down-regulation disminucioacuten de LH y
testosterona
Niveles de castracioacuten 3-4 semanas
Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL
Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o
dolor oacuteseo severo
Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos
Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente
FORMULACIONES
Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo
375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral
Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral
Triptoreline
Busereline (Parenteral y Nasal)
Histrelin
No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute
10 estudios 1908 pacientes
Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea
HR para LHRH
113
ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo
96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH
Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten
y anafilaxis (4)
Degarelix Aprobacioacuten en 2008
Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual
Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten
No hay estudios de efectos a largo plazo
No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes
BJU 20081021531-9
Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)
Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)
Leuprolide vs Degarelix
Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001
Artralgia 4 vs 9 P=lt005
Antiandroacutegenos
Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona
No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos
Conservan cierto grado de potencia sexual
Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia
USOS
Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo
Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas
NO SE RECOMIENDA SU
USO COMO
MONOTERAPIA DE
PRIMERA LINEA
AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario
Flutamida 5 hr 250 mg
Tid
Diarrea
ginecomastia
hepatotoxicidad
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Bicalutamida 5-6 dias 50 mg
dia
Diarrea y
hepatoxicidad
menos frec
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Nilutamida
(2da gen)
45 hrs Intolerancia OH
Alteracioacuten
visual naacuteusea
Neumonitis
intersticial
Tiene el perfil de
toxicidad Menos
favorable
No hay mayor
beneficio
Acetato de
CiproteronaNO ESTEROIDEO
100-200mg qd
como BAT 200-
300 mg mono
QT
Hepatotoxicidad No aprobado en
EU
No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute
Antiandroacutegenos vs Castracioacuten
Por lo menos 8 EC Fase III
3 mejoriacutea a favor de castracioacuten
5 sin diferencias
1 meta-anaacutelisis
2717 pacientes
Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten
NS
Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico
0-4 Agonistas GnRH
4-10 antiandroacutegenos
Mejoriacutea a favor
castracioacuten
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Opciones de Manejo Inicial Terapia Deprivacioacuten Androgeacutenica
Castracioacuten Quiruacutergica
Castracioacuten Meacutedica Agonistas GnRHLHRH
Antagonistas GnRH
Antiandroacutegenos
Estroacutegenos
Ketoconazol
Bloqueo Androgeacutenico Total (BAT)
Terapia QUIMIOHORMONAL
CHAARTED trial ASCO 2014 Metacutes viscerales oacute gt 4 mets GGO
Enfermedad sintomaacutetica
Orquiectomiacutea Disminucioacuten raacutepida de niveles de testosterona
Mejoriacutea de sintomatologiacutea oacutesea
y urinaria
Efectos secundarios Siacutentomas vasomotores
Aumento de peso
Labilidad emocional fatiga
Ginecomastia
Dislipidemia osteopenia
Impotencia disminucioacuten liacutebido
Efecto psicoloacutegico Orquiectomiacutea Subcapsular con conservacioacuten de tunica albuginea y
epidiacutedimo
Proacutetesis
Muy uacutetil cuando el costo y la adherencia al tratamiento sean problema
Agonistas GnRH
Agonistas GnRH
100 veces mayor potencia que GnRH natural
Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH
Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig
EFECTO LLAMARADA (FLARE)
Posterior a 1 semana
Down-regulation disminucioacuten de LH y
testosterona
Niveles de castracioacuten 3-4 semanas
Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL
Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o
dolor oacuteseo severo
Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos
Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente
FORMULACIONES
Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo
375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral
Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral
Triptoreline
Busereline (Parenteral y Nasal)
Histrelin
No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute
10 estudios 1908 pacientes
Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea
HR para LHRH
113
ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo
96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH
Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten
y anafilaxis (4)
Degarelix Aprobacioacuten en 2008
Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual
Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten
No hay estudios de efectos a largo plazo
No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes
BJU 20081021531-9
Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)
Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)
Leuprolide vs Degarelix
Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001
Artralgia 4 vs 9 P=lt005
Antiandroacutegenos
Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona
No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos
Conservan cierto grado de potencia sexual
Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia
USOS
Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo
Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas
NO SE RECOMIENDA SU
USO COMO
MONOTERAPIA DE
PRIMERA LINEA
AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario
Flutamida 5 hr 250 mg
Tid
Diarrea
ginecomastia
hepatotoxicidad
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Bicalutamida 5-6 dias 50 mg
dia
Diarrea y
hepatoxicidad
menos frec
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Nilutamida
(2da gen)
45 hrs Intolerancia OH
Alteracioacuten
visual naacuteusea
Neumonitis
intersticial
Tiene el perfil de
toxicidad Menos
favorable
No hay mayor
beneficio
Acetato de
CiproteronaNO ESTEROIDEO
100-200mg qd
como BAT 200-
300 mg mono
QT
Hepatotoxicidad No aprobado en
EU
No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute
Antiandroacutegenos vs Castracioacuten
Por lo menos 8 EC Fase III
3 mejoriacutea a favor de castracioacuten
5 sin diferencias
1 meta-anaacutelisis
2717 pacientes
Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten
NS
Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico
0-4 Agonistas GnRH
4-10 antiandroacutegenos
Mejoriacutea a favor
castracioacuten
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Orquiectomiacutea Disminucioacuten raacutepida de niveles de testosterona
Mejoriacutea de sintomatologiacutea oacutesea
y urinaria
Efectos secundarios Siacutentomas vasomotores
Aumento de peso
Labilidad emocional fatiga
Ginecomastia
Dislipidemia osteopenia
Impotencia disminucioacuten liacutebido
Efecto psicoloacutegico Orquiectomiacutea Subcapsular con conservacioacuten de tunica albuginea y
epidiacutedimo
Proacutetesis
Muy uacutetil cuando el costo y la adherencia al tratamiento sean problema
Agonistas GnRH
Agonistas GnRH
100 veces mayor potencia que GnRH natural
Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH
Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig
EFECTO LLAMARADA (FLARE)
Posterior a 1 semana
Down-regulation disminucioacuten de LH y
testosterona
Niveles de castracioacuten 3-4 semanas
Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL
Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o
dolor oacuteseo severo
Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos
Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente
FORMULACIONES
Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo
375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral
Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral
Triptoreline
Busereline (Parenteral y Nasal)
Histrelin
No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute
10 estudios 1908 pacientes
Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea
HR para LHRH
113
ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo
96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH
Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten
y anafilaxis (4)
Degarelix Aprobacioacuten en 2008
Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual
Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten
No hay estudios de efectos a largo plazo
No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes
BJU 20081021531-9
Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)
Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)
Leuprolide vs Degarelix
Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001
Artralgia 4 vs 9 P=lt005
Antiandroacutegenos
Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona
No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos
Conservan cierto grado de potencia sexual
Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia
USOS
Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo
Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas
NO SE RECOMIENDA SU
USO COMO
MONOTERAPIA DE
PRIMERA LINEA
AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario
Flutamida 5 hr 250 mg
Tid
Diarrea
ginecomastia
hepatotoxicidad
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Bicalutamida 5-6 dias 50 mg
dia
Diarrea y
hepatoxicidad
menos frec
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Nilutamida
(2da gen)
45 hrs Intolerancia OH
Alteracioacuten
visual naacuteusea
Neumonitis
intersticial
Tiene el perfil de
toxicidad Menos
favorable
No hay mayor
beneficio
Acetato de
CiproteronaNO ESTEROIDEO
100-200mg qd
como BAT 200-
300 mg mono
QT
Hepatotoxicidad No aprobado en
EU
No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute
Antiandroacutegenos vs Castracioacuten
Por lo menos 8 EC Fase III
3 mejoriacutea a favor de castracioacuten
5 sin diferencias
1 meta-anaacutelisis
2717 pacientes
Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten
NS
Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico
0-4 Agonistas GnRH
4-10 antiandroacutegenos
Mejoriacutea a favor
castracioacuten
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Agonistas GnRH
Agonistas GnRH
100 veces mayor potencia que GnRH natural
Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH
Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig
EFECTO LLAMARADA (FLARE)
Posterior a 1 semana
Down-regulation disminucioacuten de LH y
testosterona
Niveles de castracioacuten 3-4 semanas
Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL
Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o
dolor oacuteseo severo
Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos
Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente
FORMULACIONES
Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo
375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral
Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral
Triptoreline
Busereline (Parenteral y Nasal)
Histrelin
No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute
10 estudios 1908 pacientes
Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea
HR para LHRH
113
ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo
96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH
Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten
y anafilaxis (4)
Degarelix Aprobacioacuten en 2008
Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual
Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten
No hay estudios de efectos a largo plazo
No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes
BJU 20081021531-9
Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)
Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)
Leuprolide vs Degarelix
Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001
Artralgia 4 vs 9 P=lt005
Antiandroacutegenos
Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona
No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos
Conservan cierto grado de potencia sexual
Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia
USOS
Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo
Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas
NO SE RECOMIENDA SU
USO COMO
MONOTERAPIA DE
PRIMERA LINEA
AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario
Flutamida 5 hr 250 mg
Tid
Diarrea
ginecomastia
hepatotoxicidad
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Bicalutamida 5-6 dias 50 mg
dia
Diarrea y
hepatoxicidad
menos frec
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Nilutamida
(2da gen)
45 hrs Intolerancia OH
Alteracioacuten
visual naacuteusea
Neumonitis
intersticial
Tiene el perfil de
toxicidad Menos
favorable
No hay mayor
beneficio
Acetato de
CiproteronaNO ESTEROIDEO
100-200mg qd
como BAT 200-
300 mg mono
QT
Hepatotoxicidad No aprobado en
EU
No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute
Antiandroacutegenos vs Castracioacuten
Por lo menos 8 EC Fase III
3 mejoriacutea a favor de castracioacuten
5 sin diferencias
1 meta-anaacutelisis
2717 pacientes
Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten
NS
Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico
0-4 Agonistas GnRH
4-10 antiandroacutegenos
Mejoriacutea a favor
castracioacuten
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Agonistas GnRH
100 veces mayor potencia que GnRH natural
Inicialmente mayor secrecioacuten de LH y FSH
Aumento de testosterona por las ceacuteulas Leydig
EFECTO LLAMARADA (FLARE)
Posterior a 1 semana
Down-regulation disminucioacuten de LH y
testosterona
Niveles de castracioacuten 3-4 semanas
Deben mantener testosterona lt 20-50 ngdL
Contraindicacioacuten en px con obstruccioacuten urinaria severa o
dolor oacuteseo severo
Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos
Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente
FORMULACIONES
Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo
375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral
Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral
Triptoreline
Busereline (Parenteral y Nasal)
Histrelin
No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute
10 estudios 1908 pacientes
Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea
HR para LHRH
113
ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo
96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH
Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten
y anafilaxis (4)
Degarelix Aprobacioacuten en 2008
Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual
Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten
No hay estudios de efectos a largo plazo
No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes
BJU 20081021531-9
Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)
Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)
Leuprolide vs Degarelix
Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001
Artralgia 4 vs 9 P=lt005
Antiandroacutegenos
Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona
No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos
Conservan cierto grado de potencia sexual
Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia
USOS
Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo
Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas
NO SE RECOMIENDA SU
USO COMO
MONOTERAPIA DE
PRIMERA LINEA
AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario
Flutamida 5 hr 250 mg
Tid
Diarrea
ginecomastia
hepatotoxicidad
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Bicalutamida 5-6 dias 50 mg
dia
Diarrea y
hepatoxicidad
menos frec
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Nilutamida
(2da gen)
45 hrs Intolerancia OH
Alteracioacuten
visual naacuteusea
Neumonitis
intersticial
Tiene el perfil de
toxicidad Menos
favorable
No hay mayor
beneficio
Acetato de
CiproteronaNO ESTEROIDEO
100-200mg qd
como BAT 200-
300 mg mono
QT
Hepatotoxicidad No aprobado en
EU
No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute
Antiandroacutegenos vs Castracioacuten
Por lo menos 8 EC Fase III
3 mejoriacutea a favor de castracioacuten
5 sin diferencias
1 meta-anaacutelisis
2717 pacientes
Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten
NS
Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico
0-4 Agonistas GnRH
4-10 antiandroacutegenos
Mejoriacutea a favor
castracioacuten
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Agonistas GnRH Pacientes sintomaacuteticos 1 semana previa antiandroacutegenos
Asintomaacuteticos concurrente Continuar antiandroacutegeno 2-4 semanas posteriormente
FORMULACIONES
Leuprolide Cilindro titanio implantado en el brazo libera medicamento por 1 antildeo
375 mg oacute 75 mg mensual y 1125 mg oacute 225 mg trimestral IM o SC 45 mg semestral
Gosereline 36 mg Sc mensual oacute 108 mg SC trimestral
Triptoreline
Busereline (Parenteral y Nasal)
Histrelin
No hay estudios que comparen los diferentes GnRH entre siacute
10 estudios 1908 pacientes
Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea
HR para LHRH
113
ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo
96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH
Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten
y anafilaxis (4)
Degarelix Aprobacioacuten en 2008
Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual
Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten
No hay estudios de efectos a largo plazo
No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes
BJU 20081021531-9
Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)
Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)
Leuprolide vs Degarelix
Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001
Artralgia 4 vs 9 P=lt005
Antiandroacutegenos
Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona
No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos
Conservan cierto grado de potencia sexual
Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia
USOS
Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo
Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas
NO SE RECOMIENDA SU
USO COMO
MONOTERAPIA DE
PRIMERA LINEA
AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario
Flutamida 5 hr 250 mg
Tid
Diarrea
ginecomastia
hepatotoxicidad
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Bicalutamida 5-6 dias 50 mg
dia
Diarrea y
hepatoxicidad
menos frec
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Nilutamida
(2da gen)
45 hrs Intolerancia OH
Alteracioacuten
visual naacuteusea
Neumonitis
intersticial
Tiene el perfil de
toxicidad Menos
favorable
No hay mayor
beneficio
Acetato de
CiproteronaNO ESTEROIDEO
100-200mg qd
como BAT 200-
300 mg mono
QT
Hepatotoxicidad No aprobado en
EU
No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute
Antiandroacutegenos vs Castracioacuten
Por lo menos 8 EC Fase III
3 mejoriacutea a favor de castracioacuten
5 sin diferencias
1 meta-anaacutelisis
2717 pacientes
Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten
NS
Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico
0-4 Agonistas GnRH
4-10 antiandroacutegenos
Mejoriacutea a favor
castracioacuten
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
10 estudios 1908 pacientes
Agonistas LHRH vs Orquiectomiacutea
HR para LHRH
113
ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo
96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH
Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten
y anafilaxis (4)
Degarelix Aprobacioacuten en 2008
Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual
Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten
No hay estudios de efectos a largo plazo
No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes
BJU 20081021531-9
Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)
Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)
Leuprolide vs Degarelix
Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001
Artralgia 4 vs 9 P=lt005
Antiandroacutegenos
Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona
No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos
Conservan cierto grado de potencia sexual
Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia
USOS
Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo
Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas
NO SE RECOMIENDA SU
USO COMO
MONOTERAPIA DE
PRIMERA LINEA
AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario
Flutamida 5 hr 250 mg
Tid
Diarrea
ginecomastia
hepatotoxicidad
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Bicalutamida 5-6 dias 50 mg
dia
Diarrea y
hepatoxicidad
menos frec
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Nilutamida
(2da gen)
45 hrs Intolerancia OH
Alteracioacuten
visual naacuteusea
Neumonitis
intersticial
Tiene el perfil de
toxicidad Menos
favorable
No hay mayor
beneficio
Acetato de
CiproteronaNO ESTEROIDEO
100-200mg qd
como BAT 200-
300 mg mono
QT
Hepatotoxicidad No aprobado en
EU
No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute
Antiandroacutegenos vs Castracioacuten
Por lo menos 8 EC Fase III
3 mejoriacutea a favor de castracioacuten
5 sin diferencias
1 meta-anaacutelisis
2717 pacientes
Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten
NS
Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico
0-4 Agonistas GnRH
4-10 antiandroacutegenos
Mejoriacutea a favor
castracioacuten
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
ANTAGONISTAS GnRH Se crearon para evitar efecto ldquoflarerdquo
96 supresioacuten testosterona en 3 diacuteas No aumentan liberacioacuten de LH ni FSH
Abarelix Descontinuado por reacciones locales en el sitio de aplicacioacuten
y anafilaxis (4)
Degarelix Aprobacioacuten en 2008
Dosis 240 mg inicial y 80 mg mensual
Mayor incidencia de reaccioacuten en sitio de aplicacioacuten
No hay estudios de efectos a largo plazo
No preparaciones de depoacutesito gt 1 mes
BJU 20081021531-9
Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)
Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)
Leuprolide vs Degarelix
Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001
Artralgia 4 vs 9 P=lt005
Antiandroacutegenos
Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona
No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos
Conservan cierto grado de potencia sexual
Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia
USOS
Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo
Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas
NO SE RECOMIENDA SU
USO COMO
MONOTERAPIA DE
PRIMERA LINEA
AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario
Flutamida 5 hr 250 mg
Tid
Diarrea
ginecomastia
hepatotoxicidad
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Bicalutamida 5-6 dias 50 mg
dia
Diarrea y
hepatoxicidad
menos frec
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Nilutamida
(2da gen)
45 hrs Intolerancia OH
Alteracioacuten
visual naacuteusea
Neumonitis
intersticial
Tiene el perfil de
toxicidad Menos
favorable
No hay mayor
beneficio
Acetato de
CiproteronaNO ESTEROIDEO
100-200mg qd
como BAT 200-
300 mg mono
QT
Hepatotoxicidad No aprobado en
EU
No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute
Antiandroacutegenos vs Castracioacuten
Por lo menos 8 EC Fase III
3 mejoriacutea a favor de castracioacuten
5 sin diferencias
1 meta-anaacutelisis
2717 pacientes
Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten
NS
Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico
0-4 Agonistas GnRH
4-10 antiandroacutegenos
Mejoriacutea a favor
castracioacuten
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
BJU 20081021531-9
Toxicidad (degarelix vs Leuprolide)
Reaccion en sitio local (40 vs 1 p=lt001)
Leuprolide vs Degarelix
Infecciones urinarias 3 vs 9 p=lt001
Artralgia 4 vs 9 P=lt005
Antiandroacutegenos
Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona
No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos
Conservan cierto grado de potencia sexual
Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia
USOS
Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo
Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas
NO SE RECOMIENDA SU
USO COMO
MONOTERAPIA DE
PRIMERA LINEA
AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario
Flutamida 5 hr 250 mg
Tid
Diarrea
ginecomastia
hepatotoxicidad
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Bicalutamida 5-6 dias 50 mg
dia
Diarrea y
hepatoxicidad
menos frec
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Nilutamida
(2da gen)
45 hrs Intolerancia OH
Alteracioacuten
visual naacuteusea
Neumonitis
intersticial
Tiene el perfil de
toxicidad Menos
favorable
No hay mayor
beneficio
Acetato de
CiproteronaNO ESTEROIDEO
100-200mg qd
como BAT 200-
300 mg mono
QT
Hepatotoxicidad No aprobado en
EU
No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute
Antiandroacutegenos vs Castracioacuten
Por lo menos 8 EC Fase III
3 mejoriacutea a favor de castracioacuten
5 sin diferencias
1 meta-anaacutelisis
2717 pacientes
Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten
NS
Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico
0-4 Agonistas GnRH
4-10 antiandroacutegenos
Mejoriacutea a favor
castracioacuten
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Antiandroacutegenos
Inhibicioacuten competitiva receptor androacutegenos por la testosterona y la dihidrotestosterona
No disminuyen LH ni produccioacuten de androacutegenos
Conservan cierto grado de potencia sexual
Efectos secundarios Hepatotoxicidad Ginecomastia Mastalgia
USOS
Combinacioacuten con agonistas GnRH Continuo
Evitar ldquoflarerdquo por 3-4 semanas
NO SE RECOMIENDA SU
USO COMO
MONOTERAPIA DE
PRIMERA LINEA
AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario
Flutamida 5 hr 250 mg
Tid
Diarrea
ginecomastia
hepatotoxicidad
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Bicalutamida 5-6 dias 50 mg
dia
Diarrea y
hepatoxicidad
menos frec
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Nilutamida
(2da gen)
45 hrs Intolerancia OH
Alteracioacuten
visual naacuteusea
Neumonitis
intersticial
Tiene el perfil de
toxicidad Menos
favorable
No hay mayor
beneficio
Acetato de
CiproteronaNO ESTEROIDEO
100-200mg qd
como BAT 200-
300 mg mono
QT
Hepatotoxicidad No aprobado en
EU
No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute
Antiandroacutegenos vs Castracioacuten
Por lo menos 8 EC Fase III
3 mejoriacutea a favor de castracioacuten
5 sin diferencias
1 meta-anaacutelisis
2717 pacientes
Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten
NS
Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico
0-4 Agonistas GnRH
4-10 antiandroacutegenos
Mejoriacutea a favor
castracioacuten
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
AntiandrogenoT 12 Dosis Efectos Secudarios Comentario
Flutamida 5 hr 250 mg
Tid
Diarrea
ginecomastia
hepatotoxicidad
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Bicalutamida 5-6 dias 50 mg
dia
Diarrea y
hepatoxicidad
menos frec
No aprobado
como
monoterapia en
EU
Nilutamida
(2da gen)
45 hrs Intolerancia OH
Alteracioacuten
visual naacuteusea
Neumonitis
intersticial
Tiene el perfil de
toxicidad Menos
favorable
No hay mayor
beneficio
Acetato de
CiproteronaNO ESTEROIDEO
100-200mg qd
como BAT 200-
300 mg mono
QT
Hepatotoxicidad No aprobado en
EU
No hay estudios cliacutenicos que los comparen entre siacute
Antiandroacutegenos vs Castracioacuten
Por lo menos 8 EC Fase III
3 mejoriacutea a favor de castracioacuten
5 sin diferencias
1 meta-anaacutelisis
2717 pacientes
Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten
NS
Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico
0-4 Agonistas GnRH
4-10 antiandroacutegenos
Mejoriacutea a favor
castracioacuten
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Antiandroacutegenos vs Castracioacuten
Por lo menos 8 EC Fase III
3 mejoriacutea a favor de castracioacuten
5 sin diferencias
1 meta-anaacutelisis
2717 pacientes
Tendencia a mejoriacutea de sobrevida con castracioacuten
NS
Necesidad de descontinuar tratamiento meacutedico
0-4 Agonistas GnRH
4-10 antiandroacutegenos
Mejoriacutea a favor
castracioacuten
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Mejoriacutea a favor
castracioacuten
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Antiandroacutegenos NE y esteroideos son inferiores a orquiectomia (ltSV)
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Bloqueo Androgeacutenico Total
Prolongado
+
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Bloqueo androgeacutenico completo
Todo paciente tratado inicialmente con
agonistas GnRH ameritaraacute inicio de
Antiandroacutegenos por 2-4 meses
Controversial el uso maacutes allaacute de este tiempo
No hay un acuerdo en las guiacuteas ASCO ni NCCN
Existen meta-anaacutelisis a favor de BAC en SG
Mayor toxicidad y costo
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
A controlled trial of leuprolide with and without flutamide in
prostatic carcinomaCrawford ED Eisenberger MA McLeod DG Spaulding JT Benson R Dorr FA Blumenstein BA Davis MA Goodman PJ
603 Px
2 brazos
Leuprolide + placebo vs leuprolide + Flutamida
Resultados a favor de BAT
SLP (165 m vs 139 m p=0039)
SG (356 vs 289 m P=0035)
N Engl J Med 1989 Aug 17321419-24
INT 0036
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
1387 Px
Aleatorizacioacuten
orquiectomia +
flutamida vs
Orquiectomia
+ placebo
(p=14)
INT 0105
Variable ORQ + Flutamida Placebo + ORQ
Normalizacioacuten de
APE (lt 4 ngml)
74 62 (ncs)
SLP 20m 19m (ncs)
SG 34m 30m (ncs)
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Comparacioacuten ambos estudios
Posible bloqueo incompleto en INT 0036 por mal
apego terapeacuteutico
Mayor beneficio con el antiandroacutegeno
No se confirmaron niveles de testosterona de
castracioacuten con leuproleide
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Beneficio en sobrevida a 5 antildeos (no antes) Tendencia disminucioacuten de mortalidad a 5 antildeos HR 096 Al excluir 7 EC con ciproterona el HR 092 (ES) No se incluyoacute el INT 0105 (orquiectomiacutea)
8275 Px
27 EC
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
CONCLUSIONES
Diferencia significativa en mortalidad al eliminar la Ciproterona
Con los datos disponibles NO es posible realizar una recomendacioacuten si el BAT es superior a castracioacuten Meacutedica oacute Quiruacutergica
Considerar con el paciente y cada caso de manera individual el riesgo beneficio y costo
No hay datos auacuten que soporten el uso de antiandroacutegenos(antagonistas de RA) maacutes potentes como la ENZALUTAMIDA sola oacute en combinacioacuten GnRH
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Bloqueo Intermitente
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Deprivacioacuten adrogeacutenica intermitente
Disminucioacuten de los efectos adversos de la
castracioacuten en pacientes respondedores
Teoriacuteas
BAT prolongado facilitar progresioacuten para
enfermedad hormono independiente
USO
Castracioacuten MeacutedicoQx oacute BAT hasta maacutexima
respuesta por APE (usualmente 7-8 meses) y
suspender medicacioacuten hasta elevacioacuten de APE 10-
20 ngdL oacute progresioacuten cliacutenico e imagen
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Solo 11 teniacutean enfermedad metacutes
Resto T3 y T4 sin tx definitivo
50 sin tx gt 25 antildeos
28 sin txacutes gt 5 antildeos
Actualmente muchos de sus pxacutes se
dejariacutean en conducta espectante
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
SVG Total 88 a BAI vs
91a BAC HR 102
(p=024)
Estudio en poblacioacuten sin enfermedad medible solo progresioacuten
por APE demostroacute NO inferioridad de BAI
N= 1386 seguidos a 69 antildeos
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
N = 1535
Tx GnRH x 7 m y si APE lt 4ngdL intermitencia hasta APE 20ngdL oacute basal previo
EC NO INFERIORIDAD BAI es INFERIOR en SVG vs BAC
SVG Total
58 a vs
51 a HR
110
Estudio maacutes grande con la mayor representacioacuten
en enfermedad metastaacutesica que tiende la
evidencia hacia BAC
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Conclusiones BAI
Basados en el INT 0162 para enfermedad
metastaacutesica el BAC continua siendo el estaacutendar
principalmente aquellos con ganglio positivo
Para enfermedad localizada y para progresioacuten
bioquiacutemica la evidencia es inconclusa y se debe
de informar al paciente de los riesgos y
beneficios de dicha modalidad
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Mecanismos de Resistencia
Endoacutecrinas
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Historia Natural del Caacutencer de prostata
bull Diferentes etapas en el transcurso de la enfermedad
Under the care of
ONCOLOGIST
UROLOGO
No metastatico Metastatico
Tratamiento
local
Bloqueo
Androgenico
Tratamiento despues de
agonistas LHRH y
antiandrogenos
Tratamiento primera liacutenea
Tratamiento rescate
Muerte
ONCOLOGO MEDICO
Higano C et al In Figg WD et al Drug management of prostate cancer 2010
Carga tumoral
Asintomaticos Sintomaticos
Hormonosensible Resistente a la castracioacuten
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR- Progresioacuten del caacutencer de proacutestata en un medio bajo en testosterona
Dos teoriacuteas principales
Ceacutelulas secretoras luminales (AR+)
Ceacutelulas intermedias (AR-)
Ceacutelulas madre adultas en proacutestata
(AR-)
Ceacutelulas amplificadoras
de traacutensito (AR-)
ADT
Apoptosis masiva de ceacutelulas luminales AR+
ADAPTACIOacuteN
Crecimiento en un medio escaso
de testosterona
PROLIFERACIOacuteN CLONAL
(ceacutelulas AR negativas)
En la mayoriacutea de los pacientes ambas teoriacuteas coexisten respuesta a ADT en algunas
metaacutestasis pueden acompantildearse de una progresioacuten radioloacutegicacliacutenica en otros sitios
de metaacutestasis
Tombal B Eur J Cancer 2011 47 S179-188
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Coexistencia de ceacutelulas tumorales AR+ y AR-
en la biopsia de un mismo paciente
Ceacutelulas tumorales
AR negativas
Ceacutelulas tumorales
AR positivas
Beltran H Cancer discovery 2011 1 487-495
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
Persistencia de produccioacuten de androacutegenos
bull Androacutegenos
producidos en
suprarrenales12
bull Androgenos
sintetizados de
novo por ceacutelulas
tumorales1
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Cancer Research 2008
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Efstathiou E et al
Mostaghel et al
Blanco biosiacutentesis endocrina de
esteroidesandroacutegenos
Blanco de Abiraterona inhibidor de CYP17
Expresioacuten heterogeacutenea de la biosiacutentesis de androacutegenos dentro
del microambiente tumoral oacuteseo (y primario)
43
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Amplificacioacuten RA
bull 50ndash85 de los
casos CRPC 1
bull Sobreexpresioacuten
RA2
ndash Incremento
sensibilidad a
niveles bajos de
androgenos
AR
TDH
T
NUCLEUS
CYTOPLASM
1 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
2 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Tumores primario Metastasis resistente
a la Castracioacuten
Scher et al
Endocrine-Related
Cancer 112004459
The Androgen Receptor esta
sobreexpresado
Incremento DNA de los RA
o
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Variantes RA
bull Incremento de
valores de
variantes de RA
en pacientes con
CRPC1
bull Variantes pueden
tener actividad
intriacutenseca AR splice variant
TDH
T
DHT Dihydrotestosterone T Testosterone
1 Watson PA et al Proc Natl Acad Sci 201010716759ndash16765 2 Hu R et al Cancer Res 20096916ndash22
3 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
NUCLEUS
CYTOPLASM
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Exon 1
Exon 1
Las variantes de RA pueden estar asociadas con
progresioacuten de caacutencer de proacutestata y puede ser
androacutegeno independiente Nuclear localization
N-terminal domain DBD HR Ligand-Binding Domain
NC dimerization and
transactivation (TAU-1 TAU-
5)
DNA-dependent
dimerization
Hsp-binding AF-2-mediated NC
dimerization and coregulator binding
ARFull length
Exon 2 Cryptic
Exon 2bAR 122bCE from intron sequence between exon 2 and 3
Exon 1 Exon 2Exon 3
Cryptic
Exon 14AR-V7
Differences in CE sequence and site of stop codon
CE from intron sequence between exon 3 and 4
Exon 2Exon 3
Exon 4Exon 5
Exon 6Exon 7
deleted in
ARv567es
Exon 8
Frame shift create stop
codon after novel 10aa
ARv567es
Mostaghel et al J Clin Oncol 2011 29(7S) Abstract 18 (Poster Presentation)
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Activacioacuten por Tirosina cinasa bull Entrecruzamiento de las
viacuteas de sentildealizacioacuten entre factores de crecimiento pueden estimular crecimiento consin actividad de RA 12
bull Cinasas involucradas12
ndash ERK
ndash AKT
ndash PI3K
ndash mTOR
ndash Src
NUCLEUS
CYTOPLASM
Receptor
tyrosine kinase
PI3KAKTERKmTOR
ERK Extracellular signal-regulated kinase mTOR Mammalian target of rapamycin
PI3K Phosphatidylinositol-3 kinase
1 Heinlein CA Chang C Endocr Rev 200425276ndash308
2 Hu R et al Expert Rev Endocrinol Metab 20105753ndash764
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Clasificacioacuten molecular de la progresioacuten del caacutencer de proacutestata
Fundamentos para la decisioacuten del tratamientoChristopher J Logothetis Gary E Gallick Sankar N Maity et al
NUEVA CLASIFICACIOacuteN MOLECULAR DE LA
PROGRESIOacuteN DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
FASE ENDOCRINO-DEPENDIENTE HORMONODEPENDIENTE
INICIA PROGRESIOacuteN EN ldquoESPIRAL ldquo
FASE DEPENDIENTE DE MICROAMBIENTE
FASE DE CEacuteLULAS TUMORALES AUTOacuteNOMAS
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
En hombres sanos la siacutentesis de androacutegenos comienza en
las glaacutendulas adrenales o en los testiacuteculos donde el
colesterol es metabolizado en hormonas
Existen dos pasos importantes en la siacutentesis de androacutegenos
bull La reaccioacuten 17α- hidroxilasa que es catalizada por
la CYP 17 y
bull La reaccioacuten 1720-liasa que tambieacuten es catalizada
por la CYP 17
Racional para desarrollo de
Abiraterona
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
NO olvidar prescribir terapia de remplazo de esteroides cuando se utilizan inhibidores
de CYP17 para evitar una crisis adrenal
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
La inhibicioacuten de la CYP 17 tiene
un espectro de accioacuten amplio
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Fase 3 multinacional multicentrico randomizado doble ciego controlado con placebo
(147 centros en 13 paises USA Europa Australia Canada)
OS (25 improvement HR 08)Endpoint Primario
bull 1195 pacientes con progresioacuten
mCRPC
bull Falla a 1 o 2 regiacutemenes de
quimioterapia una de las
cuales debe ser docetaxelbull Rand 21
bull Estratificacioacuten por
bull ECOG performance status
(0-1 vs 2)
bull Peor dolor presente en las
24 horas previas (BPI forma
simple 0-3 [ausente] vs 4-
10 [presente])
bull QMT previas (1 vs 2)
bull Tipo de progresioacuten (PSA
solo vs Radioloacutegica con o
sin progresioacuten PSA)
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos vecesdiacutea
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas de Pacientes
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Total (n = 1195)
Mediana edad antildeos (rango)
690 (42-95)
690 (39-90)
690(39-95)
Raza
Blancos 933 927 931
Negros 35 38 36
Asiaticos 14 23 17
ECOG-PS 2 107 111 108
Dolor significativo presente
443 440 442
2 esquemas de QMT previas
282 284 283
Progresioacuten radioloacutegica
701 686 696
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
Caracteriacutesticas Basales de Enfermedad
AA (n = 797)
Placebo (n = 398)
Extensioacuten visceral
Osea 892 904
Ganglionar 454 415
Metastasis Visceral 290 241
Hiacutegado 113 76
Pulmoacuten 130 114
Otros organos 58 53
PSA (mediana ngmL) 1288 1377
Hemoglobina (mediana
gdL)
118 118
Fosfatasa Alcalina (median
IUL)
1335 1340
LDH (median IUL) 2230 2375
de Bono et al Ann Oncol 2010 Abstract LBA5 (Oral presentation at ESMO)
Scher et al J Clin Oncol 2011 29(7S)Abstract 4 (Oral presentation at ASCO GU )
BRAZOS EQUILIBRADOS NINGUNO CLINICAMENTE SIGNIFICATIVO
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
Mediana duracioacuten de seguimiento 202 ms
Mediana duracioacuten de tratamiento 8 ms con AA vs 4 ms con placebo
HR (95 CI) 074 (064-086)
p lt 00001
AA median OS (95 CI)
158 months (148-170)
Placebo median OS (95 CI)
112 months (104-131)
100
80
60
40
20
0
0
Su
rviv
al (
)
6 12 18 24
797
398
657
306
473
183
273
100
15
6
Time to Death (Months)
30
0
0
AA
Placebo
AA
Placebo
Fizazi et al ESMO 2011 abstract 7000 (oral presentation)
Anaacutelisis final beneficio Supervivencia Global
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
El beneficio en Supervivencia obtenido es
consistente en la mayoriacutea de los subgrupos
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
Mediana OS ndash AA vs Placebo
1 Liacutenea previa de QMT 171 vs 117 meses (HR=071 95 CI059-085)
2 Liacuteneas previas de QMT 142 vs 104 meses (HR=080 95 CI 061-103)
1 Liacutenea previa de QMT100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
557
275
467
214
348
130
210
72
9
5
AA
Placebo
30
0
0
100
80
60
40
20
00 6 12 18 24
240
123
190
92
125
53
63
28
6
1
AA
Placebo
30
0
0
Abiraterona
171 meses
Placebo
117 meses
Abiraterona
142 mesesPlacebo
104 meses
Su
perv
ive
nc
ia(
)
Su
pe
rviv
en
cia
()
Tiempo a Muerte (Meses) Tiempo a Muerte (Meses)
2 Liacuteneas previas de QMT
Beneficio en supervivencia observado en
pacientes que recibieron 1 o 2 liacuteneas de QMT
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
Tasa de Respuesta de PSA Total y Confirmada
Significativamente mayor en AA
0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
AA Placebo
Total
Confirmed385
295
10155
p lt 00001
p lt 00001
Tasa
de R
esp
ue
sta
PS
A (
)
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
Conclusiones (1)
Con mayor seguimiento la magnitud del tratamiento con
AA en supervivencia global se incremento en pacientes
con CPCR metastasico progresados a Docetaxel
ndash Mediana OS incremento de 112 a 158 meses
ndash 26 reduccioacuten del riesgo de muerte (HR = 074)
El beneficio en OS con AA fue consistente en todos los
subgrupos de pacientes
El beneficio cliacutenico se mantuvo aun en subgrupos de
pacientes difiacuteciles de tratar
ndash Pacientes antildeosos
ndash Pacientes con enfermedad visceral
Fizazi et al ECCO 2011 Abstract 7000 (oral presentation)
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
Uso de Inhibidores de la Biosiacutentesis de
Androacutegenos
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
50 incremento en DFS radiologica and 25 incremento en OSEndpoint Primario
bull 1000 pacientes
CRPC
metastasico
asintomaacutetico o
moderadamente
sintomaacutetico
bull QMT naiumlve
bull Rand 21
bull Estratificacioacuten
ECOG
performance
status (0 vs 1)
Acetato Abiraterona
1000 mg diario
Placebo diario
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
Prednisona 5mg dos
vecesdiacutea
TRATAMIENTO
HASTA
PROGRESIacuteON
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
Abiraterona duplica el tiempo a rPFS
IA3 data rPFS assessed by investigator review at prespecified IA
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut P
rog
ressio
n
or
De
ath
(
)
6 12 18 30 3624
546
542
389
244
240
133
157
78
20
7
0
0
Abiraterone
Prednisone
117
45
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 165
Prednisone (median mos) 83
HR (95 CI) 053 (045-062)
p Value lt 00001
1593 21 27 33
485
406
311
176
195
99
131
62
66
20
4
0
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
02 075 1 15
83
83
74
83
74
111
57
81
83
82
58
102
56
108
56
97
82
83
Variable Subgroup
Median (months)
AA Pred HR 95 CI
Favors
abiraterone
Favors
prednisone
165
164
180
167
107
207
112
166
165
149
128
194
141
166
136
194
166
163
ALL
0
1
0-1
2-3
YES
NO
lt 65
ge 65
ge 75
YES
NO
YES
NO
YES
NO
NA
Other
All subjects
Baseline ECOG
Baseline BPI
Bone metastasis only at entry
Age
Baseline PSA above median
Baseline LDH above median
Baseline ALK-P above median
Region
053
056
043
053
061
055
051
048
055
064
054
048
047
057
054
048
051
056
(045-062)
(047-067)
(030-061)
(043-065)
(044-083)
(042-071)
(041-062)
(035-066)
(046-067)
(048-084)
(043-068)
(038-061)
(038-060)
(045-071)
(043-068)
(038-061)
(040-063)
(045-071)
336542
256414
80128
208346
91147
124241
212301
100155
236387
104165
163260
173282
165259
171283
157256
179286
169275
167267
EventsN
AA Pred
271546
217416
54130
182370
68129
96238
175308
70135
201411
92185
157282
114264
139278
132268
153279
118267
143297
128249
IA3 data LDH lactate dehydrogenase ALK-P alkaline phosphatase
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
Beneficio en rPFS en los subgrupos de
pacientes
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
Beneficio en OS para Abiraterona
IA3 data aPrespecified significance level by OrsquoBrien-Fleming Boundary = 00035
100
80
60
40
20
0
0
Su
bje
cts
Witho
ut D
ea
th (
)
6 12 18 30 3624
546
542
524
508
482
465
421
400
68
67
0
0
Abiraterone
Prednisone
333
283
Months From Randomization
Abiraterone
Prednisone
Abiraterone (median mos) 353
Prednisone (median mos) 301
HR (95 CI) 079 (066-095)
p Valuea 00151
1593 21 27 33
538
534
503
492
452
437
393
361
175
153
15
9
Rathkopf et al ASCO GU 2013 Abstract 5 (Oral Presentation)
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
Conclusiones
ndash Tanto la supervivencia global libre de progresioacuten
radioloacutegica y los end point secundarios son
favorables para los pacientes que recibieron
abiraterona
ndash El perfil de toxicidad no se modifico con respecto al
estudio en pacientes post docetaxel
ndash Se continua investigando esta droga en pacientes
con estadios mas tempranos de la enfermedad
Ryan et al ASCO 2012 Abstract LBA4518 (Oral Presentation)
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Antagonistas del receptor de
androacutegenos
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
TRATAMIENTO DE RESISTENCIA A
CASTRACIOacuteN
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MDV3100 primer antagonista del
receptor de androacutegenos que tiene triple
accioacuten
MDV3100 enlentece el crecimiento tumoral e
induce muerte celular por medio de tres viacuteas
de accioacuten complementarias
Bloquea la unioacuten de testosterona al
receptor androgeacutenico
Impide la internalizacioacuten del RA al nuacutecleo
de la ceacutelula tumoral (traslocacioacuten nuclear)
Inhibe la unioacuten al ADN
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
bull El objetivo primario del estudio es evaluar la
supervivencia global No utiliza corticoterapia
concomitante
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
Placebo PO daily (n = 390)
MDV3100 160 mg PO daily (n = 780)
Pacientes con mCPRC progresado
a docetaxel
(N = 1170)
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
bull Mediana SG fue 18middot4 meses en la rama enzalutamida vs 13middot6 meses en la rama
placebo (plt0middot001)
bull Enzalutamida mejoroacute significativamente la supervivencia global tiempo a progresioacuten
de PSA y SLPr con un perfil de toxicidad bajo
bull Convulsiones en menos de 1 de los pacientes
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA G
LO
BA
L 48 meses
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
bull Mediana de SLPr fue de 8middot3 meses en la rama enzalutamida vs29 meses
para placebo (plt0middot001)
ENZALUTAMIDA - AFFIRM
MESES
SU
PE
RV
IVE
NC
IA L
IBR
E D
E
PR
OG
RE
SIOacute
N R
AD
IOG
RAacute
FIC
A
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
Conclusiones
Enzalutamida extiende de manera significativa la
supervivencia en pacientes con caacutencer de proacutestata
metastasico resistente a castracioacuten
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
V60
COU-AA-301
324m
302m
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Otras terapias endoacutecrinas
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Estroacutegenos
Inhibicioacuten de secrecioacuten de LHRH
Supresioacuten de LH hipofisiaria
Competencia con testosterona por el receptor de
hormona esteroideo efecto citotoacutexico
Niveles de castracioacuten de testosterona en 1-2
semanas
Efectos secundarios
Impotencia disminucioacuten de liacutebido letargia
Previene peacuterdida oacutesea
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Ketoconazol
Es inhibidor menos selectivo CYP17
Es 10 veces menos potente para inhibir CYP17 que abiraterona estudios preclinicos
Dosis 200-400 mg tid
Necesita pH gaacutestrico aacutecido Evitar antagonistas H2 IBP antiaacutecidos
Efectos adversos Naacuteusea y voacutemitoRash
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Pxacutes con BAT se susp AA
N= 260
Ketoconazol400 mg tid
Hidrocortisona
Hidrocortisona
KETOCONAZOL
TR (gt50 APE) SLP APE SVG
27p=002
86 meses(ncs)
153
meses (ncs)
ABIRATERONA
TR(gt50 APE) SLP RADIOLOGICA
SVG
62p=lt0001
165mp=0001
35 mp=01
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Manejos QUIMIO-HORMONALES
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
E3805
CHAARTED ChemoHormonal Therapy versus Androgen
Ablation Randomized Trial for Extensive Disease in
Prostate Cancer
Christopher Sweeney Yu-Hui Chen Michael Carducci Glenn
Liu Mario Eisenberger Yu-Ning Wong Noah Hahn Manish
Kohli Robert Dreicer Nicholas Vogelzang Joel Picus Daniel
Shevrin Maha Hussain Jorge Garcia Robert DiPaola
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Early Chemo+ADT A debate in one slide
ndash a need for randomized phase 3 trial
bull Pro
ndash Attack de-novo testosterone
independent clones early - allow ADT
to keep PrCa in remission longer
ndash Some patients at the time of
progression are too frail for chemo
bull Conndash ADT will take cells out of
cycle and be less responsive to cytotoxics
ndash Some patients respond for a long time and never need chemotherapy
Androgen Deprivation Therapy
Regression Re-emergence
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
E3805 ndash CHAARTED Treatment
STRATIFICATION
Extent of Mets
-High vs Low
Age
ge70 vs lt 70yo
ECOG PS
- 0-1 vs 2
CABgt 30 days
-Yes vs No
SRE Prevention
-Yes vs No
Prior Adjuvant ADT
le12 vs gt 12 months
R
A
N
D
O
M
I
Z
E
ARM A
ADT + Docetaxel
75mgm2 every 21
days for maximum
6 cycles
ARM B
ADT (androgen
deprivation therapy
alone)
Evaluate
every 3 weeks
while
receiving
docetaxel and
at week 24
then every 12
weeks
Evaluate
every 12
weeks
Follow for time
to progression
and overall
survival
Chemotherapy
at investigatorrsquos
discretion at
progression
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
bull ADT allowed up to 120 days prior to randomization
bull Intermittent ADT dosing was not allowed
bull Standard dexamethasone premedication but no daily prednisone
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Key Eligibility Criteria
bull Metastatic prostate cancer
ndash if clinical scenario cw PrCa can enroll without tissue
bull Prior ADT limited to
ndash 120 days prior to randomization or adjuvant Rx lt 24
months and no progression within 12 months of finish
bull ECOG 0-2 (2 only if due to PrCa)
bull Liver bone marrow renal cardiac pulmonary and
neurological function suitable for docetaxel
bull No prior docetaxel
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Statistical Design History of CHAARTEDIntent to treat analysis 80 power 1-sided alpha=25 to detect 33
improvement in median OS (with all versions)
High volume visceral metastases andor 4 or more bone metastases
(at least 1 beyond pelvis and vertebral column)
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Original Design
high volume only
First Revision allow
low volume
Final Design
Adjustment of
projected OS based
on new data
(S9346)
Sample size 568 600 780
Median OS
High volume ADT
24 months 24 months 33 months
(44 months in C-HT)
Median OS
Low volume ADT
Not enrolled 48 months 67 months
(89 months in C-HT)
with high volume 100 (projected) 50 (projected) 70 (projected)
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Patient characteristics
ADT + Doc
(N=397)
ADT alone (N=393)
N N
Volume of Mets
Low 134 338 142 361
High 263 662 251 639
Gleason Score
4-6 21 59 21 61
7 96 269 82 239
8-10 240 672 240 700
Unknown 40 50
PSA (ngmL) at time of ADT start
Median 560 505
Range 04-85401 01-80560
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Primary endpoint Overall survival
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 397 101 296 576B 393 136 257 440
Pro
ba
bility
HR=061 (047-080) p=00003
Median OS
ADT + D 576 months
ADT alone 440 months
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Causes of Death
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Doc (N=397) ADT alone (N=393)
N N
Due to prostate
cancer
84 832 112 836
Due to protocol Rx 1 10 0 00
Other cause 8 79 11 82
Unknown 8 79 11 82
Missing 0 2
Total 101 136
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 134 19 115 B 142 26 116
Pro
ba
bility
00
01
02
03
04
05
06
07
08
09
10
OS (Months)
0 12 24 36 48 60 72 84
Arm ALIVEDEAD MEDIANTOTAL
A 263 82 181 492B 251 110 141 322
Pro
bability
In patients with high volume metastatic disease there is a 17 month
improvement in median overall survival from 322 months to 492 months We projected 33 months in ADT alone arm with collaboration of SWOG9346 team
OS by extent of metastatic disease at start of ADT
High volume Low volume
p=00006
HR=060 (045-081)
Median OS
ADT + D 492 months
ADT alone 322 months
p=01398
HR=063 (034-117)
Median OS
ADT + D Not reached
ADT alone Not reached
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
ADT + Docetaxel
benefited all
subgroups
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
ADT + Docet
(N=397)
N
ADT alone (N=393)
N
Biochem Sympt Radiog PD145 174
Symptom or Radiograph PD93 133
Docetaxel 49 129
Other Chemotherapy
Cabazitaxel 43 29
Mitoxantrone ampor Platinum22 23
Hormonal Therapy
AbirateroneEnzalutamide92 79
Antiandrogenketoconazole87 99
Immunotherapy
Sipuleucel T 20 18
Radiotherapy 54 67
Therapy beyond progression
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Conclusion
bull The combination of standard ADT and 6 cycles
of docetaxel significantly improved overall
survival compared to standard ADT alone in
men with hormone sensitive prostate cancer
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Clinical interpretation
bull 6 cycles of docetaxel in addition to ADT represents an
appropriate option for men with metastatic prostate cancer
commencing ADT who are suitable for docetaxel therapy
bull The benefit in patients with a high volume of metastases is
clear and justifies the treatment burden
ndash longer follow-up is required for patients with low volume
metastatic disease
Presented by Christopher J Sweeney MBBS
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
TRATAMIENTO PERSONALIZADO
Debido a la heterogeneidad del caacutencer de proacutestata
durante su evolucioacuten debe investigarse el cambio a un caacutencer
de tipo neuroendocrino mediante rebiopsia o prueba de
cromogranina A o enolasa especiacutefica de neuronas particularmente
con progresioacuten cliacutenica importante sin elevacioacuten significativa del PSA
En caso de evidencia de cambios neuroendocrinos se debe
seleccionar la quimioterapia en lugar de terapia hormonal
GUIacuteAS ESMO 2013 DE PRAacuteCTICA CLIacuteNICA PARA DIAGNOacuteSTICO TRATAMIENTO Y SEGUIMIENTO DEL CAacuteNCER DE PROacuteSTATA
Transformacioacuten de adenocarcinoma a tumor tipo neuroendocrino ndash ceacutelulas AR negativas
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Caso Cliacutenico
Caacutencer Proacutestata
Dr Yamil Loacutepez Chuken
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Datos Generales
NOMBRE JGJA GENERO
Masculino
EDAD 70 ANtildeOS
ORIGEN
Torreoacuten Coahuila
OCUPACIOacuteN Jubilado anteriormente
gerente sucursal bancaria
ANTECEDENTES DE IMPORTANCIA
TABAQUISMO negativo OH (+)
social
Quiruacutergicos RTU 2007 ver
adelante
Meacutedicos (+) Cardiopatiacutea isqueacutemica coronaria con 4 puentes coronarios
en 2004
Resto interrogado y negado
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
PEEA
Fecha Evento
Mayo 2007Sxacutes Urinarios bajos tenesmo disuria acude con
facultativo quien realiza APE 10 ngdL se da manejo
meacutedico
Junio 2007 APE 11 ngdL NO hay notas de Tacto Rectal
RTU Adenocarcinoma Gleason 8 (3-5)
Ago 2007Prostatectomiacutea Radical
Estudios de extensioacuten negativos (GGO y Tele de torax)
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Reporte AnatomopatoloacutegicoFecha Evento
Agosto
2007
Prostatectomiacutea Radical
HistologiacuteaAdenocarcinoma moderadamente diferenciado no
componente neuroendocrino
Tamantildeo tumoral 14 x 20 mm
Extensioacuten Extensioacuten y perforacioacuten de caacutepsula prostaacutetica
loacutebulo derecho
Vesiacuteculas
SeminalesNo afectadas
Invasioacuten vascular Presente
Bordes reseccioacuten Positivo en la caacutepsula
Gleason 3+5 8
Ganglio Sentinela 5 Ganglios peacutelvicos negativos
TNM pT3a N0 M0 EC III
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
PEEA
Fecha EventoAgo 2007 APE pre CX 11 ngdL Post QX 019 ngdL
Sep 2007
RADIONCOLOGIacuteA
Radioterapia adyuvante 7200 cGy en 36 fracciones
teacutecnica conformada sin complicaciones aparentes
Nov 2007 Se inicia vigilancia oncoloacutegica APEacutes lt 05 ngdL
Sep 2008APE 151 ngdL
Se solicita GGO y estudios extensioacuten
Nov 2008APE 198 ngdL
GGO TT y US Abdomen negativos para AT
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Elevacioacuten de APE posterior a la Radioterapia
Falla post Prostatectomiacutea
gt02 ngdL en maacutes de 2 determinaciones
Falla post RT
Criterios de Phoenix gt 2 ngdL sobre nadir
Fenoacutemeno de rebote de PSA
Presente 10-30 pxacutes con PSA 02-08 ngdL
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Preguntas cliacutenicas hasta ese momento
Paciente cliacutenicamente asintomaacutetico elevacioacuten APE
post RT y post Cxacutes
Estudios complementarios de extensioacuten tumoral
Papel del PET CT colina
Dejarlo en vigilancia hasta la progresioacuten cliacutenica
Iniciar BAT oacute solo anaacutelogos LHRH oacute antagonistas
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Nov
2008Se decide iniciar BAT (bicalutamida goserelina)
Enero
2009
APE 01 ngdL
TOXICIDAD Nicturia y Polaquiria
Continua BAT
Enero
2009 a
Febrero
2010
APE 001 ngml (28-Ene-09)
APE 001 ngml (3-feb-09)
APE 001 ngml (6-May-09)
APE 002 ngml (1-Ago-09)
APE 009 ngml (29-Oct-09)
APE 022 ngml (1-Nov-09) 1antildeo con BAT
APE 033 ngml (29-Dic-09)
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Seguimiento del casoFecha Evento
Febrero
2010
Se suspende el Bicalutamida y se deja el anaacutelogo
No se miden niveles testosterona
Marzo
2011
APE 393 ngdL
Asx
Sep
2011
APE 1485 ngdL
Clinicamente asx
Sep
2011 a
May
2012
Docetaxel x 10
APE 32 ngdL
Neuropatia Sensorial Grado 3 pxs NO desea maacutes QT
GGO muestra AT tercio proximal de diafisis femoral L4 4
costilla clinicamente asx
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Seguimiento del caso
Fecha Evento
Mayo 2012
Se deja en vigilancia con LHRH + PDN + Zometa +
Estrmustina (no hay disponibilidad de abiraterona)
APE 161 ngdL
ANTIGENOS 2012-2013 Y EVENTOS
APE 72 ngdL Sepacute12 Asx
APE 669 ngdL Agoacute12 Asx
APE 667 ngdL Novacute12 Asx
APE 1524 ngdL Febacute13 Asx GGO igual Se inicia ketoconazol
APE 24 ngdL Maracute13 Asx Progresioacuten al ketoconazol se mantiene
APE 5765 ngdL Junacute13 NO desea QT
Seguimiento del casoFecha Evento
Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
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Julio
2014
Se documenta enfermedad metastaacutesica muacuteltiple hueso con dolor
por lo que se administra RT a columna lumbar y femur izquierdo
Previamente estaba con zolendronato
Agosto
2013
APE 5731 ngdL RECHAZA QT abandona seguimiento
Se deja manejo con LHRH Ketoconzol PDN y Zometa
Marzo
2014
RECURRE masa pulmonar 5 x 4 cm para hiliar izquierda y
neumoniacutea obstructiva
BAAF ceacutelulas de adenocarcinoma (no material suficiente
para IHQ)
APE 141 ngdL
Reincia DOCETAXEL X 8 ciclos
Agosto
2014
Mejoria en ECOG y APE 32 ngdl
Respuesta completa pulmonar
Neuropatiacutea Sensorial Grado 3 y Motora Grado 2
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223
Seguimiento del caso
Fecha Evento
ANTIGENOS 2014-2015 Y EVENTOS
APE 36 ngdL Junacute14 Inicia Zytiga + LHRH + PDN + Denosumab
APE 341ngdL Sepacute14 se mantiene Zytiga y demaacutes faacutermacos
APE 2711 ngdL Octacute14 sin cambios
APE 43 ngdL Novacute14 Asx GGO igual
APE 80 ngdL Eneacute15 Dolor oacuteseo GGO mismas zonas de captacion
no nuevas lesiones pero no radiadas intensifican dolor se envia a RT
Feb 2015Paciente tiene 5 antildeos de su primera recaiacuteda bioquimica
Esta en tx con RT a las nuevas zonas de dolor en isquion
Actualidad del Caso
Pxacutes con enfermedad resistente a la castracioacuten
con importantes secuelas de la QT y que
progresa a la abiraterona
Opciones de manejo
Cabazitaxel
Enzalutamida
Radio 223