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CANCER
GENERALIDADES y DEFINICIONES:
Las clulas son las unidades bsicas de los tejidos que forman
rganos y sistemas del
cuerpo humano tradicionalmente las clulas del organismo se
dividen en dos grupos
principales: epiteliales y mesenquimticas. En estado de salud,
las clulas mantienen
un equilibrio o armona entre s.
La lesin celular se define como una variedad de agresiones
factores de estrs- que
encuentra la clula como consecuencia de los cambios de su medio
interno y externo.
La respuesta celular a la agresin puede variar, y depende de las
siguientes variables:
El tipo de clula y tejido involucrados
Grado y tipo de lesin celular
Existen diversas formas de respuestas celulares a la lesin,
entre ellas:
Adaptaciones, entre las que se encuentran: Atrofia, hipertrofia,
hiperplasia,
metaplasia y displasia.
Reparacin y recuperacin cuando la agresin va de leve a
moderada
produciendo una lesin celular reversible; mientras que cuando
son graves
ocasionan una lesin celular irreversible o muerte.
Cuando quedan efectos residuales en la lesin celular reversible,
stos ocurren
a nivel subcelular como alteraciones subcelulares o se acumulan
en forma de
metabolitos o acumulaciones subcelulares.
En trminos generales, las clulas pueden ser lesionadas de dos
maneras principales:
A. Por causas genticas
B. Por causas adquiridas
En lo que respecta a lo que estamos estudiando, los agentes
fsicos, qumicos,
biolgicos y ambientales, afectarn el ADN celular dandolo y
provocando dao
gentico con la consecuente mutacin o pueden inhibir la
replicacin del ADN
ocasionando apoptosis.
NECROSIS: es definida como una zona localizada de muerte
tisular, seguida de
degradacin del tejido por enzimas hidrolgicas liberadas por las
clulas destruidas,
acompaada siempre de reaccin inflamatoria.
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APOPTOSIS: se diferencia de la necrosis ya que consiste en una
forma de muerte
celular controlada y regulada por la velocidad de divisin
celular. Cuando la clula ya
no es necesaria, se activa la va de muerta celular conocida como
suicidio celular que
no se acompaa de inflamacin ni de dao tisular colateral.
GANGRENA: es una forma de necrosis tisular con putrefaccin
agregada, con proceso
inflamatorio severo.
ADAPTACIONES CELULARES: para la supervivencia ante la exposicin
a agresiones,
las clulas realizan ajustes con cambios de su medio, es decir,
se adaptan a las
necesidades fisiolgicas (adaptacin fisiolgica) y a la lesin
patolgica no letal
(adaptacin patolgica).
Se producen por varios mecanismos:
Disminucin o aumento del tamao celular y reciben el nombre de
atrofia e hipertrofia o
del nmero hipoplasia o hiperplasia (trofia significa alimentacin
y plasia, crecimiento de
nuevas clulas)
Modificaciones de la va de diferenciacin fenotpica de las clulas
es decir metaplasia de
meta que significa transformacin o despus de crecimiento celular
y displasia, de dis
que significa anomala o dificultad del crecimiento celular.
Por lo general las respuestas adaptativas son reversibles cuando
cesa el estmulo
Existen diversos mecanismos por los que las clulas participan en
respuestas adaptativas y son:
Modificacin de la unin a receptores de la superficie celular
Modificaciones de la seal para sntesis proteica
Sntesis de nuevas protenas para las clulas dianas, como las
protenas de choque trmico
En forma general estas adaptaciones, de persistir el estmulo,
pueden degenerar en cncer.
Ampliando los conceptos
Atrofia: es la reduccin del nmero y del tamao de las clulas del
parnquima de un rgano o de
sus partes, que alguna vez fueron normales
Hipertrofia: es un aumento del tamao de las clulas
parenquimatosas, que provoca
agrandamiento del rgano o el tejido, sin ninguna modificacin del
nmero de clulas. En el nivel
ultraestructural, se observa mayor sntesis de ADN y ARN, aumento
de la sntesis proteica y mayor
nmero de orgnulos, como mitocondrias, retculo endoplasmtico y
miofibrillas.
Hiperplasia: es un aumento del nmero de las clulas
parenquimatosas, que causa agrandamiento
del rgano o tejido. La hiperplasia patolgica se debe a la mayor
velocidad de sntesis de ADN y,
por ende, al aumento de la mitosis celular.
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Metaplasia: se define como un cambio reversible de un tipo de
clula epitelial o mesenquimtica
a otro tipo de clula epitelial o mesenquimtica adulta, en
respuesta a estmulos anormales, que
suele revertir a la normalidad una vez eliminado el estmulo. En
cambio, si ste persiste durante
un tiempo prolongado, la metaplasia epitelial se puede
transformar en cncer.
Displasia: significa trastorno del desarrollo celular y a menudo
se acompaa de metaplasia e
hiperplasia. Tambin se le conoce como hiperplasia atpica.
Se caracteriza por la proliferacin celular y los cambios
citolgicos. Estos cambios pueden ser:
Mayor nmero de capas de clulas epiteliales
Disposicin desordenada de las clulas de la capa basal a la capa
superficial
Prdida de la polaridad basal, es decir, ncleos localizados lejos
de la membrana basal
Pleomorfismo celular y nuclear
Aumento de la relacin nucleocitoplasmtica
Hipercromatismo nuclear
Mayor actividad mittica.
Fig. 1: a la izquierda tejido normal, a la derecha tejido
atrfico
Fig. 2 dibujo que muestra la diferencia entre hipertrofia e
hiperplasia
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Fig. 3 muestra en cuales clulas se da la hiperplasia
Fig. 4 metaplasia, donde una clula adulta es transformada por
otra clula adulta que no
corresponde al tejido base
Diferencias entre metaplasia y displasia
Caractersticas Metaplasia Displasia Definicin Cambio de un tipo
de clula
epitelial o mesenquimtica a otro tipo de clula epitelial o
Trastorno del desarrollo celular. Se puede acompaar de
hiperplasia o metaplasia
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mesenquimtica adulta
Tipos Epitelial (pavimentosa o cilndrica) y mesenquimtica
(sea, cartilaginosa)
Solo epitelial
Tejidos afectados La mayora de las veces afecta la mucosa
bronquial, el
endocrvix uterino; otros tejidos mesenquimticos
como cartlago y arterias. A veces estmago
Cuello uterino y mucosa bronquial
Cambios celulares Desarrollo celular maduro Trastornos del
desarrollo celular (Pleomorfismo), hipercromasa nuclear,
mitosis, prdida de polaridad
Evolucin natural Es reversible al eliminar el estmulo
Puede regresar al eliminar el estmulo desencadenante, o
bien puede progresar a grados ms altos de displasia o a
carcinoma in situ
NEOPLASIA: Significa crecimiento nuevo e indistintamente se
confunde con tumor
que sin ser sinnimos, se utilizan de manera indistinta como si
fueran lo mismo.
Tumor, se refiere a una tumefaccin (hinchazn) tisular que puede
deberse a diversos
trastornos, incluidos la inflamacin y los traumatismos.
Una definicin satisfactoria de Neoplasia es una masa de tejido
formada como
resultado de la proliferacin anmala, excesiva, no coordinada,
autnoma y sin
propsito de las clulas, incluso despus de suspendido el estmulo
para el crecimiento
que la produjo.
La ciencia que se encarga del estudio de las neoplasias se
conoce como Oncologa.
Las neoplasias se clasifican en:
Benignas: cuando el crecimiento es lento y son localizadas, sin
producir mucha
dificultad en el husped
Malignas: proliferan rpidamente, se propagan a todo el cuerpo en
grados
variables de cercana o a distancia, y finalmente producir la
muerte del
husped
El trmino Cncer, se debe a Hipcrates quien acu el trmino
Karkinos para el
cncer de mama. Significa cangrejo y se utiliz este trmino debido
a que se pega a la
parte tenazmente, como un cangrejo. Es un trastorno de la
diferenciacin y
crecimiento celulares.
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La proliferacin o divisin celular, representa un mecanismo de
adaptacin inherente
destinado a reemplazar las clulas senescentes (envejecidas) o
aportar otras nuevas
cuando sea necesario.
La diferenciacin es el proceso de especializacin mediante el
cual las clulas nuevas
adquieren la estructura y funcin de las que reemplazan.
Para estos procesos se requiere de un ciclo celular el cual
consiste en un intervalo que
ocurre entre dos mitosis. Durante el ciclo celular se duplica la
informacin gentica y
los cromosomas duplicados se ordenan de manera correcta para su
distribucin entre
dos clulas hijas con caractersticas genticas. Adems las pausas
del ciclo celular
permiten monitorizar la precisin de la replicacin del ADN. Estas
pausas posibilitan
la edicin y la reparacin de cualquier defecto. Esto esta
alterado en la neoplasia.
Las fases del ciclo celular son cuatro conocidas como G1, S, G2
y M.
G1 es la fase postmittica durante la cual se interrumpe la
sntesis de ADN y tienen
lugar la sntesis de ARN y protenas, as como el crecimiento
celular.
La S es la fase en la cual se produce la sntesis de ADN y ello
origina a dos conjuntos
separados de cromosomas, uno para cada clula hija.
La fase G2 es la fase premittica y se asemeja a la fase G1.
La fase M es la de divisin celular o mitosis
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Las alteraciones en la regulacin de la frecuencia de divisin
celular pueden ocasionar
un aumento en la sntesis de clulas y tejidos, generando la
formacin de tumores que
de acuerdo a su comportamiento biolgico e histolgico pueden
clasificarse en
benignos y malignos. Algunos genes conocidos como protooncogenes
se encuentran
muy expresados en el ciclo celular
Todos los tumores, benignos y malignos, tienen dos componentes
bsicos:
A. El parnquima (se refiere a los aspectos fisiolgicos de un
tejido en el contexto
constitutivo que tiene para un rgano tal componente tisular. En
otras
palabras, se denomina parnquima a aquel tejido que hace del
rgano algo
funcional), compuesto por clulas tumorales proliferantes y
determina la
naturaleza y evolucin del tumor. por ejemplo, los epitelios
glandulares se
reconocen como parnquima, puesto que conforman la parte
secretoria
(adenmero) en una glndula.
B. El estroma (son los tejidos de sostn, generalmente, tejido
conectivo): (del
griego stor-/ster: extenderse, y strma: tapiz) es el armazn o
entramado de
un rgano, esto es, su matriz extracelular (con sus componentes
fibrilares y
sustancia fundamental) adems de aquellos elementos celulares
conectivos
que sintetizan la matriz. La estroma es tejido conjuntivo
reticular. Clsicamente
se considera al estroma como el tejido de sostn o soporte del
tejido que
cumple la funcin especfica de un rgano. ste ltimo tambin est
formado
por clulas que forman el tejido denominado "parnquima".
Los tumores derivan su nomenclatura sobre la base del
componente
parenquimatoso que los forma. El sufijo oma se agrega para
indicar tumores
benignos. Los tumores malignos de origen epitelial se denominan
carcinomas,
mientras que los de origen mesenquimtico se les denomina
sarcomas de
sarcos=carnoso. Cuando estn constituidos por clulas altamente
indiferenciados
se les llama tumores malignos indiferenciados.
Hay algunos casos en que no se cumple el principio y el sufijo
oma puede indicar
tambin malignidad como en el caso de linfoma, cncer del sistema
linftico;
hepatoma, cncer del hepatocito; melanoma, cncer del malanocito;
seminoma,
cncer de testculo. La leucemia es el trmino utilizado para el
cncer de clulas
formadoras de sangre.
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CATEGORAS ESPECIALES DE TUMORES
Existen varias categoras de tumores que desafan la generalizacin
de la
nomenclatura antes mencionada, y dependen de varios factores
entre ellos la
combinacin entre las caractersticas epitelial y glandular; por
la mezcla de
diferentes tejidos derivados de las clases germinativas; por su
origen embrionario;
por la desorganizacin de sus componentes celulares y aquellos
que ocurren en las
heterotopias.
Se conocen as los siguientes tipos:
1. Tumores mixtos: cuando se combinan dos tipos en el mismo
tumor
i. El carcinoma adenoepidermoide es la combinacin de un
adenocarcinoma y un carcinoma de clulas pavimentosas en el
endometrio.
ii. El adenoacantoma es la mezcla de un adenocarcinoma con
elementos epidermoides benignos en el endometrio
iii. El carcinocarcinoma es la rara combinacin de un tumor
maligno
de tejido epitelial (carcinoma) con uno del tejido
mesenquimtico
(sarcoma), como en el tiroides
iv. Tumor de colisin, trmino utilizado para dos cnceres
morfolgicamente diferentes en el mismo rgano que no se
mezclan entre s
v. Tumor mixto de la glndula salival o adenoma pleomorfo (varia
en
forma y tamao de las clulas que lo componen) tiene una
combinacin de elementos epiteliales como mesenquimticos.
2. Teratomas: estos tumores estn formados por una mezcla de
distintos tipos
de tejidos que se originan en las clulas pluripotenciales
derivadas de las tres
capas germinativas: ectodermo, mesodermo y endodermo. Los sitios
ms
comunes de localizacin son los ovarios y testculos pero tambin
se localizan
extra gonadales, principalmente en la lnea media del cuerpo,
como en la
regin de la cabeza y el cuello, el mediastino, el
retroperitoneo, la regin
sacrococcgea.
Se clasifican en benignos o maduros (en la mayora de los
teratomas ovricos)
y malignos o inmaduros (en la mayora de los teratomas
testiculares)
3. Blastomas o embriomas: se originan en las clulas embrionarias
o
parcialmente diferenciadas que, normalmente, formaran el
blastema (masa de
clulas desdiferenciadas, encargadas de procesos de proliferacin
celular y
rediferenciacin de nuevas estructuras perdidas por posibles daos
mecnicos
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durante el proceso de regeneracin epimrfica) de los rganos y
tejidos
durante la embriognesis. Ocurren ms frecuentemente en nios
menores de 5
aos y lactantes, e incluyen al neuroblastoma, nefroblastoma o
tumor de
Wilms, hepatoblastoma, retinoblastoma, meduloblastoma y
blastoma
pulmonar.
4. Hamartoma: es un tumor benigno formado por clulas maduras
pero
desorganizadas en tejidos propios del rgano particular. Pueden
observarse en
pulmn, hgado y otras estructuras. Ejemplo: un Hamartoma es un
tumor
constituido en el caso del pulmn por clulas de cartlago maduro,
msculo lio
y epitelios maduros, que constituiran un bronquio pero de
manera
desorganizada, entremezclados como una masa.
5. Coristoma: es el nombre dado a los islotes ectpicos de un
tejido normal. Es una
heterotopia.
CARACTERSTICAS DE LOS TUMORES
Los tumores son analizados en base a las siguientes
caractersticas:
I. Tasa de crecimiento
II. Fenotipo del cncer y de las clulas madres
III. Caractersticas clnicas y macroscpicas
IV. Caractersticas microscpicas
V. Invasin local (propagacin directa)
VI. Metstasis (propagacin a distancia)
CARACTERISTICA BENIGNOS MALIGNOS CLNICAS:
Lmites
Tejido circundante
Tamao
Cambios secundarios
Encapsulados y
bien circunscritos A menudo
comprimidos
Habitualmente pequeos
Con menor frecuencia
Mal circunscritos
e irregulares Habitualmente
invadidos
A menudo ms grandes
Ms a menudo
MICROSCPICAS Patrn
Se asemeja
mucho al tejido
Poca semejanza
con el origen
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Polaridad basal
Pleomorfismo
Relacin
nucleocitoplasma
Anisonucleosis
Hipercromatismo
Mitosis
Clulas gigantes
tumorales
Anomalas cromosmicas
Funcin
de origen Retenido
Ausente
Normal
Ausente
Ausente
Siempre tpica
Pueden estar presentes, sin atipias
Infrecuente
Habitualmente mantenida
Se pierde
Presente
Aumentado
Presente
Presente
Aumentadas, atpicas anormales
Presente con atipias
Siempre presente
Retenida,
perderse o volverse anmala
VELOCIDAD DE CRECIMIENTO
Lenta rpida
INVASIN LOCAL Comprimen sin invadir los tejidos, son
encapsulados
Infiltra e invade los tejidos adyacentes
METSTASIS Ausente Frecuentemente presente
PRONSTICO Depende de las complicaciones locales
Muerte por complicaciones locales y
metastsicas
EPIDEMIOLOGA DEL CNCER
Se estima que alrededor del 20% de todas las muertes que ocurren
en el mundo, se
deban al cncer.
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Algunos factores etiolgicos de accin causal directa son
conocidos, otros juegan
un papel en relacin de causalidad, de carcter epidemiolgico y
otros son
desconocidos.
Fuera del papel etiolgico, el patrn de la incidencia del cncer
depende de lo
siguiente:
Una gran cantidad de factores epidemiolgicos predisponentes o
cofactores,
los cuales incluyen algunos factores endgenos del husped y
factores
ambientales exgenos.
Enfermedades no neoplsicas crnicas (premalignas)
Papel de las hormonas en el cncer
A. FACTORES PREDISPONENTES
1. Familiares y genticos: el riesgo de desarrollar cncer en los
familiares de un
paciente con cncer es casi tres veces mayor en comparacin con
los sujetos
control. Algunos cnceres con ocurrencia familiar son los de
colon, mamas,
ovario, cerebro y el melanoma. Ocurren en una edad temprana,
aparecen en
mltiples sitios y suceden en dos o ms familiares cercanos. Los
cnceres
genticos comprenden no ms del 5% de todos los cnceres.
Ejemplos:
i. Retinoblastoma
ii. Poliposis colnica familiar
iii. Neoplasia endocrina mltiple
iv. Neurofibromatosis o enfermedad de Von Recklinghausen
v. Cncer de mama
vi. Sndromes de inestabilidad del ADN cromosmico como el
Xeroderma
Pigmentoso, el cual es un trastorno autosmico recesivo,
caracterizado
por la presencia de pecas, crecimiento crneo, carcinoma baso
y
espinocelular, debido a la exposicin al sol.
2. Factores tnicos y geogrficos:
i. Europeos y estadounidenses blancos son ms propensos al cncer
de
pulmn, mama y colon. El heptico es infrecuente en estas
poblaciones.
ii. Los africanos negros tienen ms tendencia a sufrir de algunos
cnceres
de piel, pene, cuello uterino e hgado
iii. Los japoneses tienen una incidencia mayor de cncer de
estmago que
los americanos. El cncer de mama es infrecuente en las
japonesas
iv. Los nativos del sudeste asitico desarrollan comnmente
cncer
nasofarngeo
v. Los nativos de la India en ambos sexos tienen alta incidencia
de
cnceres de la cavidad oral y del tracto digestivo superior;
mientras que
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el cncer de cuello uterino y mama van paralelos en incidencia.
El
cncer de hgado en la india se debe a complicaciones de la
hepatitis B y
C, mientras que en las poblaciones occidentales es ms comn
por
cirrosis alcohlica.
3. Factores ambientales y culturales:
i. Tabaquismo: implicado a la etiologa de cnceres de la cavidad
oral,
faringe, laringe, pulmones, pncreas y vejiga.
ii. Alcoholismo: predispone a cnceres de la cavidad oral,
laringe, esfago e
hgado
iii. Relaciones sexuales a temprana edad, frecuencia aumentada
del coito,
multiplicidad de parejas, y la mala higiene sexual como
predisponen al
cncer de cuello uterino.
iv. El aspecto carcinognico del esmegma que se encuentra en el
surco
balano prepucial de personas no circuncidadas predisponen al
cncer
de pene
v. El cncer de la lengua y la cavidad oral es frecuente en la
India por el
consumo de una sustancia estimulante conocida como nuez de
betel, la
cual consiste en un fruto de una palmera, la cual es masticada,
formada
una pasta que es dejada dentro de a boca por tiempos
prolongados.
vi. Sustancias industriales como el benceno, el asbesto, el
cloruro de vinilo,
la naftilamina, son agentes conocidos como carcinognicos.
4. Edad y sexo
B. TRASTORNOS NO NEOPLSICOS CRNICOS (PREMALIGNOS)
1. La neoplasia intraepitelial cervical que evoluciona al cncer
de cuello
uterino o la enfermedad de Bowen de la piel que puede
evolucionar a
cncer de pene o de Ano; la leucoplasia oral a cncer de la lengua
o mejilla.
2. Algunos tumores benignos como los adenomas vellosos
intestinales que
pueden evolucionar a adenocarcinomas de colon; o la
Neurofibromatosis
que puede evolucionar a sarcoma.
3. Trastornos diversos:
i. Pacientes con colitis ulcerosa que pueden evolucionar a cncer
de
colon
ii. Cirrosis heptica que predispone al cncer de hgado
iii. Irritacin crnica por dientes o dentaduras postizas que no
ajustan
correctamente pueden conducir al cncer oral
iv. El carcinoma epidermoide que se desarrolla en una lcera
cutnea
crnica o en una antigua cicatriz de quemadura 8LCER DE
Marjolin)
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C. EFECTOS HORMONALES Y CNCER
i. Los estrgenos tienen influencia en el desarrollo de cncer de
mama y
endometrio. El adenocarcinoma de vagina se observa con mayor
frecuencia en las hijas adolescentes de madres que
recibieron
estrogenoterapia durante el embarazo.
ii. Hormonas anticonceptivas de tipo secuenciales aumentan el
riesgo de
cncer de mama y tumores benignos de hgado
iii. Esteroides anablicos utilizados por atletas para aumentar
la masa
muscular y el rendimiento, estn asociados con tumores benignos
y
malignos del hgado.
iv. Tumores hormodependientes. La hiperfuncin de la
adenohipfisis est
en relacin con la presencia de algunas neoplasias. Se ha visto
regresin
de algunos tumores luego de la eliminacin del estmulo para
la
secrecin de la hormona. Ejemplo, el cncer de prstata responde a
la
administracin de estrgenos que contrarrestan la testosterona, o
a la
orquidectoma.
El cncer de mama puede sufrir regresin luego de la ooforectoma,
la
hipofisectoma o con la administracin de hormonas masculinas.
El cncer de tiroides puede retardar su crecimiento con la
administracin de tiroxina.
CARCINOGNESIS: ETIOLOGA Y PATOGENIA DEL CNCER
La carcinognesis u oncognesis es el mecanismo de induccin de
tumores
(patogenia). Los agentes que pueden inducir tumores se denominan
carcingenos
(etiologa del cncer).
La etiologa y la patogenia del cncer se explican bajo los
siguientes apartados:
A. Patogenia molecular del cncer, relacionada con la accin
gentica
B. Carcingenos qumicos y carcinognesis
C. Carcingenos fsicos y la carcinognesis por radiacin
D. Carcingenos biolgicos y la oncognesis viral.
Bases moleculares del cncer:
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Se piensa que la patogenia molecular del cncer se relaciona con
lesiones o
mutaciones genticas (oncognesis) y alteraciones fisiolgicas
resultantes que
transforman una clula normal en una cancerosa.
Oncognesis: es el mecanismo gentico mediante el cual las clulas
normales se
transforman en cancerosas. El crecimiento y la replicacin y la
replicacin de las
clulas son controladas por tres tipos de genes: los
protooncogenes, los genes
supresores tumorales y genes que controlan la muerte celular
programada, o apoptosis.
Adems, hay una cuarta categora de genes que regulan la reparacin
del ADN y que
tambin estn implicados en el proceso de oncognesis.
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Los oncogenes son los genes promotores del crecimiento autnomo
de los cnceres.
Derivan de las mutaciones de los protooncogenes y se
caracterizan por la capacidad
de promover el crecimiento celular en ausencia de seales
promotoras del desarrollo
normales. Un rasgo caracterstico es que una sola copia de un gen
que regula
cualquiera de los pasos de este proceso puede conducir a un
crecimiento celular
descontrolado.
Existen oncogenes generan tumores de muy mal pronstico como:
El gen del receptor 2 para el factor de crecimiento epidrmico
humano o HER-
2, aumentado en cncer de mama y su presencia hace a este tumor
muy
agresivo con mal pronstico.
Clasificacin de los oncogenes
Segn el lugar de accin
Los oncogenes pueden codificar protenas que actan a diferentes
niveles de la
cascada de sealizacin que activa la proliferacin celular:
Extracelular: exceso de produccin de factores de crecimiento
En este caso, los oncogenes fuerzan a la clula a producir un
exceso de factores de
crecimiento; estos factores influyen no slo sobre las clulas
vecinas, sino que adems
pueden activar la proliferacin de las clulas que los
produjeron:
sarcomas y gliomas (tumores de tejidos conectivos y de clulas de
cerebro no
neuronales, respectivamente) liberan gran cantidad de PDGF
otros tipos tumorales expresan demasiado TGF-alfa
los oncogenes sis, int-2 y hst estimulan la proliferacin
celular
Membrana: receptores modificados
Se producen versiones oncognicas de receptores celulares para
factores de
crecimiento, que transmiten una seal de proliferacin hacia el
interior celular en
ausencia de factores de crecimiento en el exterior:
las clulas tumorales de mama a menudo expresan receptores Erb-B2
que
funcionan de este modo;
otros ejemplos son los oncogenes src o fms.
Citoplasma: cascadas de sealizacin constitutivas
Se generan versiones oncognicas de protenas citoplsmicas de la
cascada de
sealizacin que se mantienen activas siempre:
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el caso mejor estudiado es el de la familia de protenas Ras; los
productos de la
familia Ras unen GTP, se asocian a GTPasas y actan como
transductores de
seales para receptores de factores de crecimiento en la
superficie celular; el
oncogn Ras mutado acta constitutivamente, uniendo siempre GTP;
formas de
Ras hiperactivo se encuentran presentes en un cuarto de todos
los tumores
humanos, incluyendo carcinomas (tumores epiteliales) de colon,
pncreas y
pulmn;
protenas citoplasmticas con actividad kinasa:
por ejemplo la protena c-Raf puede ir al ncleo para ejercer la
funcin
recibida en la membrana activada, actuando como segundo
mensajero; la
forma oncognica de Raf ha perdido las secuencias reguladoras
del
extremo amino y est constitutivamente activa;
otro tipo, c-Crk, es una protena citoplasmtica que estabiliza
las tirosina
kinasas;
Ncleo: factores de transcripcin o secuencias asociadas
constitutivas
Se producen versiones oncognicas de factores de transcripcin o
secuencias
asociadas que funcionan en todo momento:
la alteracin oncognica de los factores de transcripcin los
convierte en protenas
oncognicas con prdida de sus elementos negativos o prdida de su
dominio
activo (mutacin dominante negativa):
es el caso de la familia de factores de transcripcin myc);
normalmente, las
clulas slo producen Myc cuando son estimuladas mediante factores
de
crecimiento, y una vez producidos estimulan la transcripcin de
genes que
activan la proliferacin celular; sin embargo, en muchos tipos de
cncer (sobre
todo en los asociados con los tejidos hematopoyticos), los
niveles de Myc
permanecen elevados an en ausencia de factores de
crecimiento;
otros oncogenes que codifican para factores de transcripcin
constitutivos son
myb, fos, jun, erb-A y rel.
modificacin de secuencias reguladoras que estn prximas a
genes
codificantes, compuestos por segmentos cortos de ADN que
sirven
como diana para los factores de transcripcin que activan los
genes
codificantes; muchas de estas secuencias reguladoras se
localizan fuera de las
secuencias codificadoras de protenas, en la zona del ADN no
codificante o
ADN basura, que puede representar el 97% del genoma humano.
Aunque los genes nucleares son capaces de perpetuar la
proliferacin celular, no
tienen capacidad de formar tumores malignos. Para adquirir la
capacidad
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tumorognica es preciso la activacin de un segundo oncogn,
generalmente
citoplasmtico, por lo que para que aparezca un tumor maligno es
necesario la
activacin de varios oncogenes.
Segn la funcin de la protena codificada
Oncogenes que codifican protenas G: el ms comn es el Ras. Este
gen codifica
una protena G monomrica que, en el protooncogen, al estar
desactivada,
hidroliza el GTP a GDP, desactivando la proliferacin celular. El
oncogen, en
cambio, la mantiene en su forma activada. As, no puede
hidrolizar el GTP y la
proliferacin celular contina.
Oncogenes que codifican factores de crecimiento o sus
receptores: el oncogen
sis (virus del sarcoma de simio) codifica el factor de
crecimiento PDGF, cuya
produccin excesiva estimula la proliferacin celular. El
erb-B
(eritroblastosis aviar) rige la formacin de un receptor para el
factor de
crecimiento EGF, que al estar alterado acta como si estuviera
permanentemente
unido a EGF, estimulando la proliferacin celular.
Oncogenes que codifican protenas quinasas de serina-treonina y
de
tirosina: Raf es una quinasa de serina-treonina que acta en el
inicio de la cascada
del AMP cclico, que es la va primaria del control de la
proliferacin celular. El
oncogen mantiene a Raf en la forma activa, evitando que se
desactive la
proliferacin. El gen Src es una quinasa de tirosina que produce
seales
intracelulares, muchas de ellas relacionadas con la proliferacin
celular.
Oncogenes que codifican factores de transcripcin nuclear: el gen
Myc causa
el paso de G0 a G1 en una proliferacin celular que no debera
ocurrir.
Oncogenes que codifican productos que afectan a la apoptosis: el
gen Bcl-2, al
estar sobreexpresado, suprime la apoptosis
La activacin de un protooncogen y su transformacin a un oncogn
se producen por
mutaciones ocasionadas por causas fsicas como las radiaciones
ionizantes, causas
qumicas como los carcingenos, causas biolgicas como los virus
oncognicos o
causas hereditarias, por mutaciones transmitidas a lo largo de
generaciones o por
fallo en alguno de los mecanismos de reparacin del ADN.
Antioncogenes: son conocidos como genes supresores tumorales.
Inhiben la
proliferacin de clulas en un tumor. La inactivacin de estos
genes por mutacin o
delecin, elimina una seal gentica que en condiciones normales
inhibe la
-
proliferacin celular, lo que desencadena un crecimiento
descontrolado. Dentro de
este grupo cabe destacar el gen TP53. ste se localiza en el
brazo corto del cromosoma
17 y codifica la protena p53 que acta como supresora tumoral.
Las mutaciones del
gen TP53 se implicaron en el desarrollo del cncer de pulmn.
La inactivacin de estos genes alterarn las siguientes funciones
normales:
Inhibiendo la progresin de las clulas a travs del ciclo
celular.
Haciendo que las clulas entren en apoptosis.
Manteniendo la estabilidad del genoma (replicacin, reparacin y
segregacin)
De esta manera es cmo influyen en la formacin de tumores.
TRANSFORMACIN DE CLULAS NORMALES EN CANCEROSAS
Para que una clula normal se transforme en cancerosa inducida
por carcingenos, se
requieren de tres pasos:
Iniciacin: requiere la exposicin de las clulas a dosis
suficientes de un agente
carcingeno que las torne susceptibles a la transformacin
maligna. Los
agentes carcinognicos pueden ser qumicos, fsicos o biolgicos e
inducen
alteraciones irreversibles del genoma de clulas que antes eran
normales.
Dado que los efectos de estos agentes iniciadores son
irreversibles, la
administracin de varias dosis separadas puede inducir el mismo
efecto que la
exposicin nica similar o a una pequea cantidad de sustancias
muy
carcingenas. Las clulas mutgenas muy sensibles son las que se
encuentran
en un estadio de sntesis activa de ADN como aquellas que se
encuentran en la
fase S del ciclo celular cuando ocurre la exposicin.
Promocin: implica la induccin de un crecimiento celular
acelerado y
descontrolado en clulas ya cebadas por diversos factores qumicos
y de
desarrollo. Se revierte despus de la eliminacin del agente
promotor. Las
clulas iniciadas y que experimentaron una irreversibilidad,
pueden
promoverse aun despus de un periodo prolongado de latencia. Este
proceso
vera segn el tipo de agente carcingeno, la dosis del agente y
las
caractersticas de las clulas efectoras. Numerosos carcingenos
qumicos se
denominan carcingenos completos debido a su capacidad de inducir
y
promover la transformacin neoplsica.
Progresin: es el proceso mediante el cual las clulas tumorales
adquieren
rasgos fenotpicos malignos que confieren capacidad invasora,
competencia
metastsica, tendencias al crecimiento autnomo y una mayor
inestabilidad
cariotpica.
-
EFECTOS CLNICOS DEL CNCER
Alteracin de la integridad celular: a medida que crece el
tumor,
comprime y erosiona los vasos sanguneos, lo que causa ulceracin
y
necrosis con sangrado y hemorragia resultantes. Puede llevar a
obstruir
conductos, comprimir vsceras, etc.
Caquexia neoplsica: consiste en la prdida de peso observada en
los
pacientes con cnceres. Se cree que es debido a la accin de
varias citosinas
como el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-@) las
interleucinas 1 y 6 y el
interfern gamma. Los cuales inducen la anorexia y respuestas
inflamatorias que consumen los nutrientes celulares por un
aumento de las
demandas metablicas del tumor. No hay ahorro proteico en
estos
pacientes
En los pacientes con cncer el apetito esta disminuido al igual
que la
ingestin de alimentos contribuyendo a la caquexia.
-
Sndromes paraneoplsicos: son los trastornos observados como
consecuencia de la accin de las hormonas producidas por las
clulas
cancerosas, que producen sndromes hematopoyticos, neurolgicos
y
dermatolgicos.
Manifiestan sndrome de Cushing por liberacin excesiva de ACTH
o
diabetes inspida por liberacin de hormona antidiurtica.
Igualmente
algunos tumores liberan paratohormona aumentando la absorcin de
calcio
y ocasionando sntomas relacionados con la hipercalcemia. Otros
producen
trombosis venosa, endocarditis trombtica abacteriana;
sntomas
neurolgicos como Miastenia Grave o sndrome de Eaton Lambert
(debilidad muscular generalizada por autoinmunidad que ataca
las
neuronas, impidiendo la accin de la acetilcolina) y cutneos como
la
acantosis nigricans (La acantosis nigricans es una enfermedad
rara de la
piel, caracterizada por la presencia de hiperqueratosis e
hiperpigmentacin
en los pliegues cutneos perianales y de las axilas)