Nguy c ơ tim mạch tồn d ƣ Có cần phải quan tâm không? GS TS Dang Van Phuoc BV Dai Hoc Y Duoc TP HCM
3
TAÊNG LIPOPROTEIN MAÙU VAØ ROÁI
LOAÏN LIPOPROTEIN MAÙU LAØ
NHÖÕNG YEÁU TOÁ NGUY CÔ CHÍNH
CUÛA XÔ VÖÕA ÑOÄNG MAÏCH
Small, dense LDL and unstable atherosclerotic plaque
Small, Dense LDL
S-D LDL Endothelium
Vessel Lumen
Intima
Foam Cell
Growth Factors Metalloproteinases
Monocyte
Macrophage
Adhesion Molecules
Cytokines
Cell Proliferation Matrix Degradation
Unstable Plaque
Oxidized
LDL
MCP-1
Ross R. N Engl J Med 1999;340:115-126.
Alfred Alberts Kira Endo
STATINE ĐƯỢC TÌM RA VÀO THẬP NIÊN 1970
6
Statins: Cô cheá taùc duïng
LDL receptor–mediated hepatic uptake of LDL and VLDL remnants
Serum VLDL remnants
Serum LDL-C
Cholesterol synthesis
LDL receptor
(B–E receptor)
synthesis
Intracellular Cholesterol
Apo B
Apo E
Apo B
Systemic Circulation Hepatocyte
Reduce hepatic cholesterol synthesis, lowering intracellular
cholesterol, which stimulates upregulation of LDL receptor and
increases the uptake of non-HDL particles from the systemic
circulation.
LDL
Serum IDL
VLDLR
VLDL
LDL-C và statin
1 mmol/L
(40 mg/dL)
10% Tử vong do mọi
nguyên nhân
20%
Tử vong
do BMV
24%
Biến cố tim
mạch chính
15%
Đột quỵ
10 thành tựu nổi bật của ngành tim mạch
trong 10 năm qua
1. Nhận thức đƣợc bệnh không
lây nhiễm là nguy cơ hàng đầu
2. Chƣơng trình chống thuốc lá
của WHO
3. Tăng đáng kể hiểu biết chế độ
ăn và luyện tập với bệnh TM
4. Cải thiện môi trƣờng làm việc
công sở với tăng vận động
5. Cải thiện tình trạng cảnh báo
và hành động với biến cố tim
mạch nơi công cộng
6. Cải thiện đáng kể nhận
thức về triệu chứng và điều
trị NMCT trong cộng đồng
7. Chất lượng điều trị bệnh
tim mạch tăng đáng kể
trong bệnh viện
8. Liệu pháp Statin
9. Theo dõi và điều trị rung
nhĩ
10. Tiến bộ trong chẩn đoán và
điều trị bệnh tim bẩm sinh
11 11
Trial (N) Statin treatment
Clinical eventsa
Risk reduction vs placebo
Remaining risk
WOSCOPSb (6595) Pravastatin 40 mg 31% 69%
AFCAPS/TexCAPSb (6605) Lovastatin 20 or 40 mg 37% 63%
ASCOT-LLAb (10,305) Atorvastatin 10 mg 36% 64%
4Sb (4444) Simvastatin 20 mg 26% 74%
CAREc (4159) Pravastatin 40 mg 24% 76%
LIPIDc (9014) Pravastatin 40 mg 24% 76%
HPSc (20,536) Simvastatin 40 mg 27% 73%
PROSPERc (5804) Pravastatin 40 mg 19% 81%
aNonfatal myocardial infarction and coronary heart death; bPrimary prevention trial; cSecondary prevention trial
WOSCOPS=West of Scotland Coronary Prevention Study; AFCAPS/TexCAPS=Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study; ASCOT-LLA=Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial–Lipid Lowering Arm; 4S=Scandinavian Simvastatin Survival Study; CARE=Cholesterol and Recurrent Events; LIPID=Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease; HPS=Heart Protection Study; PROSPER=Prospective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk Adapted from Mahley RW, Bersot TP. In: Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics. 11th ed. New York: McGraw-Hill Medical Publishing Division, 2006:933–966; Bays HE. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2004;2:485–501; Shepherd J et al. N Engl J Med. 1995;333:1301–1307; Downs JR et al. JAMA. 1998;279:1615–1622; Sever PS et al. Lancet. 2003;361:1149–1158; Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Lancet. 1994;344:1383–1389; Sacks FM et al. N Engl J Med. 1996;335:1001–1009; Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. N Eng J Med. 1998;339:1349–1357; Heart Protection Study Collaborative Group. Lancet. 2002;360:7–22; Shepherd J et al. Lancet. 2002;360:1623–1630.
8 thử nghiệm trên 67.462 bệnh nhân Nguy cơ tồn dư trên bệnh mạch vành vẫn còn
ở bệnh nhân đã được điều trị bằng statin
Trong 8 thử nghiệm với giả
dƣợc đã ghi nhận tổng
cộng 67.462 bệnh nhân có rối loạn lipid máu để đánh
giá hiệu quả của liệu pháp
statin để phòng ngừa ban đầu hoặc thứ phát với nguy cơ mạch vành: giảm LDL-C
từ 25% 35% tƣơng ứng
với giảm nguy cơ tƣơng
đối từ 24% đến 40% đối
với bệnh nhân tử vong do mạch vành hoặc nhồi máu
cơ tim. Còn khoảng 60% nguy cơ tim mạch trên bệnh nhân mạch vành vẫn còn tồn tại. Kết luận này dƣờng
nhƣ cho thấy chúng ta còn phải quan tâm tới các yếu tố khác ngoài LDL-C để phòng ngừa tối ƣu các biến cố tim mạch
100
0
35%
+ yếu tố nguy cơ khác
TG tăng +/- HDL-C thấp
- Hội chứng chuyển hóa
- ĐTĐ týp 2
LDL-C
65%
NGĂN NGỪA BIẾN CỐ TIM MẠCH
% CV
EVENTS
Nguy cơ tồn dư
NGUY CƠ MẠCH MÁU TỒN DƢ LÀ GÌ?
Là nguy cơ đáng kể bị các biến cố mạch máu lớn và
mạch máu nhỏ vẫn còn tồn tại cho dù đã đƣợc điều trị
cơ bản bao gồm:
Đạt đƣợc LDL-C mục tiêu
Kiểm soát đƣờng huyết tích cực
Kiểm soát huyết áp tích cực
Fruchart. Am J Cardiol. 2008;102(10A):1K-34K.
Mặc dù các tiêu chuẩn chăm sóc và điều trị hiện tại có hiệu quả,
bao gồm đạt đƣợc mức mục tiêu của LDL-C, bệnh nhân vẫn còn
gánh chịu một nguy cơ tồn dƣ cao của:
– Các biến cố mạch máu LỚN
• Nhồi máu cơ tim
• Đột quỵ
– Các biến chứng mạch máu NHỎ
• Bệnh lý võng mạc
• Bệnh lý thận
• Bệnh lý thần kinh
14
15
Đặc điểm của RLLM hỗn hợp
• Tăng cholesterol toàn phần và triglyceride
• ↑ LDL-C, ↑ LDL apo B, ↑ Lpa đậm đặc ,
↑ VLDL-C, ↑ VLDL triglycerids,↓- HDL-C
• Lâm sàng:
– Béo phì
– Hội chứng chuyển hoá
– Đái tháo đường
TL: Genest J et al. Braunwald’s Heart Disease, ed by Libby, Bonow, Mann, Zipes; Saunders Elsevier 2008, 8
th
ed.p. 1071- 1091
Rối loạn lipid máu hỗn hợp Tình trạng rất phổ biến, ngay cả ở bệnh nhân điều trị bằng statin1,2
1. Gitt AK et al. Eur J Prev Cardiol 2012;19:221.
2. Leiter LA et al. Diabet Med 2011;28:1343. 3. Pedro-Botet J et al. Rev Clin Esp 2014;214:491.
26,4 30,6 29,9 28,3
18,7
38,8 38,5
44,5 39,6
35,3
0
10
20
30
40
50
All Patients with CVD Patients with DM Patients at high CVrisk
Patients at low CVrisk
Tỷ lệ bệnh nhân có các bất thường về TG hoặc HDL-c trong nghiên cứu DYSIS1
Bện
h n
hân
, %
HDL-c thấp (<40/45 mg/dl [nam/nữ]) (N=20.388)
TG tăng (≥150 mg/dl) (N=20.489)
a b Tất cả Bệnh nhân bị bệnh
tim mạch Bệnh nhân bị bệnh
đái tháo đường Bệnh nhân có
nguy cơ tim mạch caoa
Bệnh nhân có nguy cơ tim mạch thấpb
Rối loạn lipid máu hỗn hợp có phổ biến hay ko ? Ngay cả những bệnh nhân đã sử dụng statin vì họ có bệnh tim mạch, bị tiểu đƣờng hoặc nguy cơ cao vẫn thấy có mức độ tăng TG cao và thấp HDL ở khoảng từ 30-40% đặc biệt rất hay gặp ở bệnh nhân tiểu đƣờng, tiểu đƣờng typ 2
Xu hướng bệnh tim mạch – chuyển hóa
MÔ HÌNH BỆNH TIM MẠCH
Bệnh tim mạch
ĐTD
THA Lipid
Rối loạn
lipid máu
Đái tháo
đƣờng
Hội chứng
chuyển hóa
Tăng huyết
áp
Bệnh tim mạch
Rối loạn lipid sinh xơ vữa đƣợc đặc trƣng bởi:
Triglycerides tăng
HDL-C thấp
LDL nhỏ, đậm đặc
Đây là dạng rối loạn lipid máu điển hình ở bệnh nhân
ĐTĐ týp 2 hoặc BN có hội chứng chuyển hóa, và
thƣờng gặp ở BN có bệnh tim mạch
Tập trung hạ LDL-C chƣa giải quyết đƣợc nguy cơ
tồn dƣ do tăng TG và giảm HDL-C
Fruchart. Am J Cardiol. 2008;102(10A):1K-34K.
RỐI LOẠN LIPID SINH XƠ VỮA LÀ TÁC NHÂN CHÍNH GÂY
NGUY CƠ MẠCH MÁU TỒN DƢ
Đặc trung của rối loạn mỡ máu dạng xơ vữa ở
bệnh nhân ĐTĐ và hội chứng chuyển hóa
American Diabetes Association. Diabetes Care 2003;26 (Suppl. 1):S83-86
Tăng nồng độ triglycerides
Nồng độ HDL-c thấp
LDL-c không tăng đáng kể
Tăng LDL-c nhỏ đậm đặc
Small, dense
LDL TG
HDL-c
Tăng Triglycerides là một yếu tố góp phần quan trong vào nguy cơ tim mạch tồn dƣ
1 – Miller M et al. J Am Coll Cardiol 2008;51:724-30.
PROVE IT-TIMI 22 study: Mặc dù LDL-C <70 mg/dL (1.8 mmol/L) với statin liều cao, bệnh nhân có TG ≥200 mg/dL (2.3 mmol/L) tăng 56% nguy cơ tử vong và nhồi máu cơ tim
HDL-C thấp : là một thông số cảnh báo nguy cơ
về bệnh ĐMV
1 – Assmann G et al. Eur Heart J Suppl 2006;8(SupplF):F40-6.
PROCAM study: HDL –C thấp là nguy cơ tim mạch độc lập ngay cả khi kiểm soát LDL- C
Yếu tố nguy cơ của BMV trong UKPDS
Turner et al for the UKPDS. BMJ. 1998;316:823-828.
Baseline N=2693
Hàng đầu LDL-C <0.0001
Thứ 2 HDL-C 0.0001
Thứ 3 HbA1c 0.0022
Thứ 4 HA tâm thu 0.0065
Thứ 5 Hút thuốc 0.056
Vị trí Biến số giá trị P
CV, cardiovascular; TG, triglycerides; LDL, low
density lipoprotein; TRL, TG-rich lipoproteins;
FFA, free fatty acids; LPL, lipoprotein lipase
1. Nordestgaard BG et al. Lancet 2014; 384: 626-35. 2.
Nordestgaard BG. Circ Res 2016; 118: 547-63.
Rối loạn lipid máu sinh xơ vữa qua 3 cơ chê :
LDL nho-đậm đặc xâm nhập thành mạch
dê hơn, dê bi oxy hóa tiêm năng sinh
XVĐM mạnh hơn
VLDL lƣu hành dƣới dạng những hạt đủ
nho đê xâm nhập lớp nội mô mạch máu
va, vi những hạt này chứa cholesterol, là
một nguồn cung cấp cholesterol nữa (ngoài
LDL) cho sƣ sinh xơ vữa (thậm chí dê xâm
nhập nội mô hơn LDL)
Oxy hoa acid beo tạo nên những sản phâm
thay đổi apo B100, khiến apo B100 dê bi
nhận diện bơi các thu thê của đại thưc bào.
Cơ chê sinh xơ vữa của rối loạn lipid máu có
liên quan tới tăng TG
Otvos JD et al. Am J Cardiol. 2002;90:22i-29i
LDL-cholesterol: cùng nồng độ nhƣng
khác nhau về nguy cơ tim mạch
Correlates with:
TC 198 mg/dl
LDL-c 130 mg/dl TG 90 mg/dl HDL-c 50 mg/dl Non-HDL-c 148 mg/dl
Correlates with:
TC 210 mg/dl
LDL-c 130 mg/dl TG 250 mg/dl HDL-c 30 mg/dl Non-HDL-c 180 mg/dl
Fewer Particles More Particles
Large LDL Small, dense LDL
Vergès B. Diabetologia 2015;58:886
Roi loan lipid mau sinh xơ vưa ơ be nh nhân tăng TG Tăng TG dan đen giam HDL-c va tăng LDL –C nho đa m đa c
Mô mỡ
Insulin
Đề kháng insulin
Gan Acid béo tự do (FFA) Cytokine
TG lúc đói và
sau ăn
VLDL
( HL)
LDL nhỏ, đậm đặc
CE
TG
(CETP)
Thận
HDL-C
Phân hủy mỡ
X LDL
(CETP)
CE
TG
Apo: apolipoprotein; c: cholesterol; CE: ester cholesteryl (cholesteryl ester); CETP: protein vận chuyển ester cholesteryl (cholesteryl ester transfer protein); FFA: acid béo tự do (free fatty acid); HDL: high-density lipoprotein; HL: lipase gan; LDL: low-density lipoprotein; sd: nhỏ, đậm đặc (small dense); TG: triglyceride; VLDL: very-low-density lipoprotein
Những bệnh nhân tăng TG là có sự gia tăng Acid béo tự do trong máu, sẽ tăng sản xuất các phần tử VLDL. Trong những tình huống có sự gia tăng TG trong máu từ 150 mg/DL thì men CETP chuyển phân tử TG từ VLDL sang các lipoprotein khác là LDL và HDL. Trong quá trình chuyển TG sang, nó lại trả lại VLDL cholesterol làm thay đổi thanh phần của VLDL cùng với việc thay đổi luôn thành phần của LDL. Khi TG tăng cao các thanh phần LDL bị thay đổi như vậy trở thành LDL nhỏ đậm đặc thậm chí nguy hiểm hơn các LDL thông thường vì nó gây ra tình trạng xơ vữa động mạch nhiều hơn. CETP cũng làm cùng chuyện như vậy với phân tử HDL, nó trở lên nhỏ hơn, đậm đặc hơn dễ bị thải ra khỏi cơ thể làm cho lượng HDL trong cơ thể bị giảm xuống .VLDL bị mất đi rất nhiều TG qua 2 quá trình vừa kể và tăng thêm choelesterol thì VLDL cũng trở nên nhỏ hơn và giàu cholesterol hơn, có thể đi vào lớp áo trong thành động mạch gây ra biến cố tim mạch
Khi TG ở mức bình thƣờng
v
Th
àn
h đ
ộn
g m
ạch
VLDL: TG Cholesterol
LDL: Cholesterol TG
✖
Statins
Chol, cholesterol; LDL, low density lipoprotein; VLDL, very low density lipoprotein; TG, triglycerides;
1. Aguiar C. Clin Invest Arterioscl 2017; 29 (Supl 2): 2-8
v
Th
àn
h đ
ộn
g m
ạch
Tồn dƣ: TG Cholesterol
Sd LDL: Cholesterol TG
Statins sẽ có ít tác dụng hạ
cholesterol hơn bơi vi chúng có
ảnh hƣơng ít đến VLDL
Các lipoprotein có chứa apoB
khác, ngoài LDL, có hoạt tính
gây xơ vữa động mạch
Chol, cholesterol; LDL, low density lipoprotein; sd, small dense; TG, triglycerides; VLDL, very low density lipoprotein. 1. Aguiar C. Clin Invest Arterioscl 2017; 29 (Supl 2): 2-8. 2. Chapman MJ et al. Clin Cardiol 2003; 26 (Suppl I): I-7 – I-10
Khi mức TG từ trung bình tới nặng
(150-500 mg/dL )
Statins
Vấn đề Rối loạn chuyển hóa lipid
Non HDL cholesterol =(Cholesterol Toàn phần -
HDL) = (VLDL+LDL)= Triglycerides/5 + LDL
Bộ lipid sinh xơ vữa: tăng TG, giảm HDL
Tăng TG, giảm HDL đã đƣợc xác đinh là những yếu
tố tiên đoán nguy cơ tim mạch
Non-HDL Cholesterol as a Metric of Good Quality of Care: Opportunities and Challenges Tex Heart Inst J, 2011: 38(2): 160 - 162
a b
Non-HDL-C = LDL + TG/5
Non-HDL-cholesterol Mục tiêu điêu tri mới đƣợc quan tâm
• Non-HDL-c bao gồm một đánh giá về tất cả các lipoprotein chứa apo B
đƣợc xem là gây xơ vữa động mạch (tƣơng quan tốt với apo B)1: VLDL,
IDL, LDL và ngay cả Lp(a)
Non-HDL-cholesterol Hƣớng dẫn của Hội Tim mạch châu Âu (ESC)/Hội xơ vữa động mạch châu Âu (EAS) 2019
ESC 2019
Theo hƣớng dẫn của
Hội Tim mạch Châu Âu,
nhƣ có chia sẻ ơ trên
LDL-C và Non- HDL-C
đêu là các mục tiêu
quan trọng ngang bằng
nhau. Sau khi đạt LDLC-
thì Non – HDL-C là mục
tiêu thứ 2 cần đạt đặc
biệt trên những bệnh
nhân DTĐ , bệnh nhân
có bệnh tim mạch, bệnh
nhân > 40 tuổi có 1 hoặc
nhiêu yếu tố tim mạch.
Mục tiêu LDL-C < 70
mg/Dl thì mục tiêu Non –
HDL-C < 100 mg/Dl
Còn tất cả các bệnh
nhân khác bi ĐTĐ thì
mục tiêu LDL-C < 100
mg/Dl và mục tiêu Non –
HDL-C < 130 mg/DL
Recommendations Class Level
Non-HDL-C evaluation is recommended for risk assessment,
particularly in people with high TG, diabetes, obesity or very low
LDL-C.
I C
ApoB analysis is recommended for risk assessment, particularly in
people with high TG, diabetes, obesity or metabolic syndrome, or
very low LDL-C. It can be used as an alternative to LDL-C, if
available, as the primary measurement for screening, diagnosis
and management, and may be preferred over non-HDL-C in people
with high TG, diabetes, obesity or very low LDL-C.
I C
ESC 2019
Mục tiêu điêu tri non-HDL-C
Non-HDL-c = TC – HDL-C = LDL + TG/5
Nồng độ tối đa được khuyến cáo = mục tiêu LDL-C + 30 mg/dl
Statin, Statin+Ezetimibe
Combination therapy
Statin and Fibrate, Statin and
Omega - 3
TARGET
The Lower
The Better
TG HDL-C
LDL-C
LDL-C
Tiếp cận toàn diện với điều trị
rối loạn lipid máu hỗn hợp
Khi tiếp cận rối loạn lipid máu,
Statin là mục tiêu kiểm soát
đầu tiên, phối hợp với
Ezetimide để đạt LDL-C mục
tiêu
Sau đó HDL-C & TG là những
mục tiêu toàn diện cần kiểm
soát trên bệnh nhân có rối
loạn lipid máu hỗn hợp, sau
khi sử dụng LDL-C nhƣng TG
và HDL-C vẫn chƣa đạt mục
tiêu
37
Lựa chọn thuốc điều trị rối loạn lipid máu
* vs. STATIN monotherapy
CV=cardiovascular; LDL-C=low-density lipoprotein cholesterol; HDL-C=high-density lipoprotein
cholesterol;TG=triglyceride
+/- +
10-12% (*)
+
2-4% (*)
+++++ ?? STATIN and
EZETIMIB
E
+++ ++++ +++
10-18%
+ 11% - 22%
(FIELD, VA-
HIT)
FIBRATES
+++ ++++ ++++
20-25%
++ 16% - 35%
(CDP,
Stockholm)
NIACIN
+ + +
5-8%
++++ 25% - 35% (4S,
CARE, LIPID)
STATINS
LDL Size/
Buoyancy
TG
Decrease
(%)
HDL-C
Increase
(%)
LDL-C
Decrease
(%)
CV Event
Reduction (%) Drug Class
Modilied from Brown BG. December 2008
Fibrate: cơ chế tác động
Fibrate
PPAR
Reverse cholesterol transport
LDL particle size
HDL synthesis Inflammation
Triglycerides
Dyslipidemia of Type 2 Diabetes and the Metabolic Syndrome
HDL-C
± LDL Small, dense
LDL TG
Metabolic Syndrome FCHL
Type 2 Diabetes Polycystic ovarian syndrome
FIBRATES
FIBRATES +-- STATINS +++
LDL Atherogenicity
CAD Risk Low High
LDL particle number (LDL levels)
Large LDL
LDL Size and Density (small, dense LDL)
Small, dense LDL
FIBRATES +++ STATINS +--
Lipanthyl làm giảm tỷ lệ các phân tử LDL nhỏ,
đậm đặc - yếu tố sinh xơ vữa
LDL nhỏ, đậm đặc LDL lớn, nhẹ
Lipanthyl
Keating and Croom. Fenofibrate: A Review of Its Use in Primary Dyslipidemia, the Metabolic Syndrome and type 2 Diabetes Mellitus. Drugs
2007;67(1):121-153
EFFECTS ON LIPID METABOLISM
HDL-C 18%
TG 35%
LDL-C 35-40%
LDL Small, dense
Plaque Stability
STATIN and FIBRATE
LDL Levels LDL Quality
HIỆU QUẢ CỦA FIBRATES TRONG GIẢM CÁC
BIẾN CỐ MẠCH MÁU LỚN VÀ MẠCH MÁU NHỎ
TRÊN BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG CHUYỂN HOÁ
(Phân tích gộp 18 nghiên cứu với cở mẫu hơn 45,000 bệnh nhân)
P=0.048
P<0.0001 P=0.025
P=0.02
P<0.0001
Ch
an
ge
in
re
lati
ve
Ris
k (
%)
Major CV events Coronary events Albuminuria Revascularization Retinopathy
Bệnh lý võng
mạc
Bệnh lý DM
ngoại biên Bệnh lý thận
Biến cố tim
mạch chính
Biến cố mạch
vành
Fenofibrate Tối ƣu hóa kết quả ơ bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2
1. Keech A et al. Lancet 2005;366:1849. 2. Scott R et al. Diabetes Care 2009;32:493. 3. Ginsberg HN et al. N Engl J Med 2010;362:1563.
4. FDA Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. 19 May 2011.
Thử nghiệm
Nhóm bệnh nhân
Kết quả
FIELD1,2
9.795 bệnh nhân đái tháo đường type 2 • 22% bệnh nhân
bị bệnh tim mạch
Tất cả bệnh nhân Nồng độ TG trung vị ban đầu 1,7 mmol/Ll Nhồi máu cơ tim không gây tử vong + tử vong do bệnh mạch vành
RRR 11% (p=0,16)
Bệnh nhân có TG ≥ 2,30 mmol/L và HDL < 1,30/1,29 mmol/L nam/nữa
Tổng biến cố tim mạch (tử vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim, đột quỵ, tái phân bố mạch)
RRR 27% (p=0,005)
ACCORD Lipid3,4
5.518 bệnh nhânđái tháo đường type 2 • 37% bệnh nhân
bị bệnh tim mạch
Tất cả bệnh nhân Nồng độ TG trung vị ban đầu 1,8 mmol/l Tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong + đột quỵ không gây tử vong
RRR 8% (p=0,32)
Bệnh nhân có TG ≥ 2,3 mmol/L và HDL-c ≤ 0,9 mmol/Lb
Tử vong do bệnh tim mạch, nhồi máu cơ tim không gây tử vong + đột quỵ không gây tử vong
RRR 31% (p=0,032)
C: cholesterol. CHD: coronary heart disease. CVD: cardiovascular disease. HDL: high density lipoprotein. MI: myocardial infarction. NNT5: số bệnh nhân cần được điều trị trong 5 năm. T2DM: type 2 diabetes mellitus. TG: triglyceride.
Nhiều nghiên cứu lớn đã kiểm chứng lợi ích của Fenofibrate trên bệnh nhân rói loạn lipid máu hỗn hợp có TG tang và HDL-C thấp : field và Accord là nghiên cuu dc thực hiện trong bệnh nhân tiểu đƣờng typ 2 - Nghiên cứu Field trên bệnh nhân có TG tang, HDL-C thấp tổng biến cố tim mạch là tủ vong do tim mạch, nhồi máu cơ tim , đột quỵ, tái phân bố mạch máu - Nghiên cứu Accord là nghiên cứu bản lề quan trọng về hiệu quả và tính kết hợp của fenofibrate và statin ở những bệnh nhân có nguy cơ tim mạch cao: phân nhóm có rối loạn lipid máu hỗn hợp tức là tăng TG và HDL thấp thì kết quả rất ấn tƣợng và có ý nghĩa thống kê
1. Ginsberg HN et al. N Engl J Med 2010;362:1563.
2. FDA Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. 19 May 2011.
0
5
10
15
20
25
30
Biế
n c
ố b
ệnh
tim
mạc
h, %
a
HDL ≤34 mg/dL TG ≥204 mg/dL
• NNT5=20 • RRRa: 31% (p=0,032)
HDL >34 mg/dL TG <204 mg/dL
Giảm số lượng biến cố bệnh tim mạch trong thử nghiệm ACCORD Lipid theo mức nồng độ lipid1,2
10,1 10,1 12,4
17,3
8,8
16,3
LDL <100 mg/dL non-HDL-c ≥130 mg/dL
(Bệnh nhân dùng statin lúc ban đầu)
NNT5=13
Fenofibrate–simvastatin
Simvastatin
ACCORD-LIPID: 5.518 bệnh nhân đái tháo đường type 2 và có nguy cơ tim mạch cao dùng simvastatin nhãn mở cộng với fenofibrate hoặc giả dược aBiến cố bệnh tim mạch (kết quả 1º): sự kiện đầu tiên về nhồi máu cơ tim không gây tử vong, đột quỵ không gây tử vong hoặc tử vong do các nguyên nhân bệnh tim mạch
C: cholesterol. CVD: cardiovascular disease. HDL: high density T2DM: type 2 diabetes mellitus. TG: triglyceride.
Fenofibrate-statin Điêu tri phối hợp cải thiện kết quả bệnh tim mạch ơ bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2
Tỷ lệ của các biến cố, xanh dƣơng là statin đơn thuần, đỏ là phối hợp statin. Nếu bệnh nhân không có rối loạn lipid máu hỗn hợp thì không thấy ích lợi của việc bổ sung fibrate nhƣ có chế bệnh đã chia sẻ trong slide đầu . Còn khi có rối loạn lipid máu hỗn hơn thì có sự giảm có ý nghĩa thống kê về nguy cơ bệnh lý tim mạch Chênh lệch giữa 1 bên là 17.3 và 10.1 nếu chúng ta làm ngơ sự gia tăng TG của bệnh nhân chỉ xài statin đơn thuần thì ngày cả khi statin cho giảm LDL rôi thì tỷ lệ biến cố vẫn đề 17% cao hơn những bệnh nhân TG là bình thƣờng
Fenofibrate-statin Điêu tri phối hợp cải thiện kết quả bệnh tim mạch ơ bệnh nhân đái tháo đƣờng týp 2
FDA Endocrinologic and Metabolic Drugs Advisory Committee Meeting. 19 May 2011
Giảm số lượng biến cố bệnh tim mạch trong thử nghiệm ACCORD Lipid theo mức nồng độ lipid
Biến cố bệnh tim mạch nặng
Biến cố mạch vành nặng
Tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch
Biến cố bệnh tim mạch nặng Biến cố mạch vành nặng Tổng tỷ lệ tử vong Tỷ lệ tử vong do bệnh tim mạch
0,003
0,004
0,022
0,934 0,877 0,858 0,995
0,009
0,009
0,039
TG ≥ 204, HDL ≤ 34 (n=941)
Tất cả loại khác (n=4548)
0,25 0,50 1 2
Tỷ số nguy cơ (HR) (CI 95%) P Pint
Fenofibrate tốt hơn Giả dược tốt hơn
Trong các kết cục chính trên bệnh nhân rối loạn lipid máu hỗn hợp, ngƣời ta cũng tính tới tỷ lệ tử vong tim mạch cũng rất có ý nghĩa thống kê khi chúng ta điều trị kết hợp fenofibrate và statin Nhƣ vậy điều trị kết hơp statin – fenofibrate trên bệnh nhân tiểu đƣờng typ 2 ngay cả khi đã đạt LDL-C rồi sẽ giúp kéo dài thêm tuổi thọ cho bệnh nhân
Fenofibrate cải thiện chất lƣợng LDL tối ƣu thông qua giảm LDL-C nhỏ đậm đặc
Placebo (n=56)
Ezetimibe 10 mg/ simvastatin 20 mg
(n=168)
Fenofibrate 160 mg (n=175)
Ezetimibe 10 mg/ simvastatin 20 mg + fenofibrate 160 mg
(n=169)
% B
N c
ó k
ích
th
ướ
c L
DL
-C đ
ặc t
rưn
g
LDL kích thước lớn
LDL kích thước TB
LDL nhỏ, đậm đặc
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Ban đầu Tuần 12 Ban đầu Tuần 12 Ban đầu Tuần 12 Ban đầu Tuần 12
Nghiên cứu đa trung tâm, ngẫu nhiên, mù đôi, so sánh giả dược ở 611 bệnh nhân
bị rối loạn lipid máu hỗn hợp từ 18 – 79 tuổi
18. Farnier M, Roth E, Gil-Extremera B, Mendez GF, Macdonell G, Hamlin C, Perevozskaya I, Davies MJ, Kush D, Mitchel YB: Efficacy and safety of the coadministration of ezetimibe/simvastatin with fenofibrate in patients with mixed hyperlipidemia. Am Heart J 2007, 153:335-338.
EFFECTS ON LIPID METABOLISM
HDL-C 18%
TG 35%
LDL-C 35-40%
LDL Small, dense
Plaque Stability
STATIN and FIBRATE
LDL Levels LDL Quality
Recommendations for drug treatments of
patients with hypertriglyceridemia in ESC 2019
©E
SC
Recommendations Class Level
Statin treatment is recommended as the first drug of choice for
reducing CVD risk in high-risk individuals with
hypertriglyceridaemia (TG >2.3 mmol/L (>200 mg/dL)).
I B
In high-risk (or above) patients with TG between 1.5 and 5.6 mmol/L
(135–499 mg/dL) despite statin treatment, n-3 PUFAs (icosapent
ethyl 2 x 2 g/day) should be considered in combination with statin.
IIa B
In primary prevention patients who are at LDL-C goal with TG levels >2.3 mmol/L (>200 mg/dL), fenofibrate or bezafibrate may be considered in combination with statins.
IIb B
In high-risk patients who are at LDL-C goal with TG levels >2.3 mmol/L (>200 mg/dL), fenofibrate or bezafibrate may be considered in combination with statins
IIb C
Không có sư khác nhau vê tác dụng không mong muốn
nghiêm trọng giữa phối hợp fenofibrate - statin so với
statin đơn tri
Tác dụng không mong muốn
Fenofibrate + Simvastatin (N = 2,765)
Simvastatin (N = 2,753)
P
Đau cơ • Không liên quan CK • CK > 5 x ULN • CK > 10 x ULN
1,110 (40%)
7 (0.3%) 1 (0.04%)
1,115 (41%)
8 (0.3%) 2 (0.07%)
Đau cơ/ viêm cơ/ hủy cơ vân 4 (0.1%) 4 (0.1%)
Viêm gan 3 (0.1%) 0 (0%)
Accord study group; N Engl J Med; Mar 14 2010, Epub
0.81 0.79
0.56
1
0.18
Nghiên cứu Accord lipid được thực hiện 5518 bệnh nhân với thời gian theo dõi
trung bình là 4,7 năm
Nghiên cứu Accord lipid tiến hành trên cơ mẫu hơn 5000 và theo dõi trên thời gian dài 4,7 năm cho thấy nhƣng tiêu chí đƣợc đánh giá nhƣ: đau cơ, viêm có, hủy cơ vấn, viêm gan không có sự khác biệt giữa nhóm phối hợp và nhóm đơn trị liệu Trên một cỡ mẫu lớn và theo dõi lâu dài nhƣ nghiên cứu đã trình bày, Fenofibrate là fibrate có đủ dung nạp tốt khi phối hợp với statin trong thời gian dài
Davidson MH. Expert Opin. Drug Saf. (2006) 5(1):145-156
Tác động của fenofibrate và gemfibrozil
lên nồng độ statin huyết tƣơng
Điều đó thể hiện sự khác biệt của
fenofibrate là không làm gia tăng nồng độ trong máu của statin
nhƣ biểu đồ bên dƣới tỏng khi
gemfibrozil làm tăng nồng độ statin nhƣ
biểu đồ ở trên
ACCORD: Fenofibrate phối hợp với statin làm giảm
đáng kể 31% nguy cơ tim mạch ở nhom bệnh nhân
co tăng TG + thấp HDL-C
ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010;362(17):1563-74.
Elam MB et al. AHA 2010. Presentation 19724.
The primary endpoint of major CV events (CV death, nonfatal MI and nonfatal stroke) was not significantly reduced in the overall population (HR=0.92, 95% CI 0.79-1.08, p=0.32) There was a nonsignificant suggestion of heterogeneity when the subgroup of patients with elevated TGs and low HDL-C were compared with all the other patients (p=0.06 for interaction)
17.3%
12.4%
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Pro
po
rtio
n w
ith
eve
nt
(%)
Simvastatin Fenofibrate + Simvastatin
-31% p=0.03
Number needed to
treat (NNT) for 5 years
to prevent one CV
event
20
In patients with TG ≥204 mg/dL and HDL-C ≤34 mg/dL
Kết hợp Fenofibrate với Rosuvastatin cải thiện TG
và HDL-C ở bệnh nhân T2D
Liệu pháp phối hợp Fenofibrate-Rosuvastatin cải thiện đáng kể TG và HDL-C
trên hiệu quả của rosuvastatin đơn thuần
Durrington PN et al. Diabetes Res Clin Pract. 2004;64(2):137-51.
% c
ha
ng
e f
rom
ba
se
lin
e t
o w
ee
k 2
4
-47.1%
-31.3%
+6.4% +11.7%
Grundy SM et al. Am J Cardiol 2005;95:462-8.
SAFARI: Kết hợp Fenofibrate với Simvastatin cải
thiện tất cả lipid so với simvastatin đơn thuần
In patients with mixed dyslipidaemia, Fenofibrate improved the entire lipid profile over and above the effects of simvastatin
p<0.001 for all
between-group
comparisons
-
20.1%
TG
-
43.0
%
-
24.1
%
-
49.1
%
-
26.1
% -
35.3%
-25.8%
-31.2%
9.7
%
18.6
%
VLDL-C Non-HDL-C LDL-C
Simvastatin 20 mg/day (n=207)
Simvastatin 20 mg/day + Lipanthyl 160 mg/day (n=411)
% c
ha
ng
e f
rom
ba
se
lin
e
-60
-50
-40
-30
-20
-10
0
10
20
30 HDL-C
Rhabdomyolysis with statin/fibrate combination therapy
Rhabdomyolysis Increased risk of
10 myopathy and 8.6 rhabdomyolysis with statin/fibrate
15-Fold combination therapy Increase
5 However, statin/fibrate combination
therapy is NOT 0.58 contraindicated
0
Fenofibrate + Gemfibrozil + Statin Statin
Am J Cardiol 2007;99[suppl]:3C-18C.
30
KẾT LUẬN
● Statin giúp kiểm soát mục tiêu LDL-C và phối hợp thêm
ezetimide nếu chƣa kiểm soát đƣợc LDL-C
●Bên cạnh việc giảm LDL – C, mục tiêu Non HDL-C giúp tiên
lƣợng biến cố tim mạch tồn dƣ sau LDL-C do vậy tăng HDL-
C; giảm TG và VLDL- C chứng minh hiệu quả trong phòng
ngừa các biến cố tim mạch
●Liệu pháp phối hợp fenofibrat và statin đem lại lợi ích giảm
nguy cơ tim mạch ở bệnh nhân rối loạn lipid máu hỗn hợp
có mức Triglycerid cao > 204 mg/dl và HDL – C thấp < 34
mg/dl