Buku Ajar NDDS Plus

BAB I

POLIMER SAINS

1.1 Pengertian

Polimer adalah molekul raksasa atau makromolekul yang terbentuk dari monomer-

monomer pembentuknya.

1.2 Jenis Polimer

Polimer dibagi menjadi dua yaitu :

1. Polimer alami adalah polimer yang berasal dari alam seperti : Protein (sutera,

serat otot dan enzim), polisakarida (pati dan selulosa), karet dan asam-asam

nukleat.

2. Polimer buatan (sintetik) merupakan polimer yang dibuat sengaja oleh manusia,

polimer sintetik yang asli dirancang untuk meniru polimer alam seperti karet

sintetik dan nilon. Proses pembuatan polimer ini disebut polimerisasi yang dibagi

menjadi dua yaitu polimerisasi kondensasi dan adisi

Dalam kondensasi polimer, monomer terdiri dari dua grup fungsi (contoh : -OH, -COOH,

dan –NH2), reaksi dengan setiap masing-masing menjadi bentuk kovalen . untuk

contohnya, monomer dengan grup –OH dapat bereaksi dengan monomer dengan grup –

COOH, hasilnya dalam sebuah polimer yang mempunyai rumus ester (-COO-) dan air

sebagai hasilnya.

1

1

Dalam kondensasi polimer, monomer terdiri dari dua grup fungsi (contoh : -OH, -COOH,

dan –NH2), reaksi dengan setiap masing-masing menjadi bentuk kovalen . untuk

contohnya, monomer dengan grup –OH dapat bereaksi dengan monomer dengan grup –

COOH, hasilnya dalam sebuah polimer yang mempunyai rumus ester (-COO-) dan air

sebagai hasilnya.

Gambar 1.1 : contoh pembentukan polimer

1.3 Polimer Alami dan Sintetik yang digunakan dalam penerapan di bidang

Farmasi

Polimer Fungsi Utam

Polimer alami

  Gelatin Bahan pengikat,koaservasi

Alginic acid, Na Encapsulation

Xanthan gum, arabic gum Matrix, Bahan pengikat

Chitosan Matrix, membran

2

2

Polimer semisintetik ( Derivat Selulosas )

Metil selulosa Bahan pengikat, lapisan

Etil selulosa Matrix, lapisan

Hidroksi etilselulosa Bahan pengikat, lapisan

Hidroksi propil selulosa Bahan pengikat, lapisan

Hidroksi etil metil selulosa Bahan pengikat, lapisan

Hidroksi propiletil selulosa Matrix, lapisan

Karboksi metil selulosa natrium Bahan pengikat, disintegrant

Selulosa asetat Membran

Selulosa asetat butirat Membran

Selulosa asetat propionat Membran

Selulosa asetat ptalat Enterik

Hidroksi propil metil selulosa ptalat Enterik

Polimer Sintetik

Ion exchange resins ( as. metakrilat, matrik sulfonat,polistiren/divinilbenzen)

Polyacrylic acid ( Carbipol ) Matrix, bioadhesive

Poly ( MMA / MAA ) Enteric

Poly ( MMA / DEAMA ) Matrix, membran

Poly ( MMA / EA ) Membran

Poly ( vinylacetate phthalate ) Enteric

Poly ( vinyl alcohol ) Matrix

3

3

Poly ( vinyl pyrrolidone ) Bahan pengikat

Poly ( lactic acid ) Biodegradable

Poly ( glycolic acid ) Biodegradable

Poly (lactic / glycolic acid ) Biodegradable

Polyethylene glycol Bahan pengikat

Polyethylene oxide Matrix, Bahan pengikat

Poly ( dimethyl silicone ) Matrix, membran

Poly ( hydroxyethyl methacrylate ) Matrix, membran

Poly (ethylene / vinyl acetate ) Matrix, membran

Poly (ethylene / vinyl alcohol ) Matrix, membran

Polybutadiene Adhesive / Matrix

Poly ( anhydrida ) Bioerodible

Poly (orthoester ) Biodegradable

Poly ( glutamic acid ) Biodegradable

Efek dari konversi dan stoikiometri tidak seimbang dalam tingkatan suhu rata-rata

polimerisasi.

4

4

Gambar 1.2 : grafik f vs rn

1.4 Proses Polimerisasi

Polimerisasi radikal bebas

Polimerisasi Anion

Polimerisasi Kation

Polimerisasi Koordinasi

5

5

1.5 Struktur Polimer

Gambar 1.3 : polimer linier

Gambar 1.4 : polimer rantai silang

Gambar 1.5 : polimer bercabang

6

6

1.6 Karakteristik Polimer

Yang terpenting dari sifat fisik dari polimer adalah berat molekul dan pendistribusiannya.

Karateristik dari polimer, termasuk daya larut, dasarnya terputus, kekakuan dan kuatnya

tegangan, adalah tergantung dari berat molekulnya.

Metode Rekat

Adalah cara yang paling mudah dan umum untuk menetapkan berat molekul polimer

berdasarkan ukuran polimer tersebut. Pengukuran dari ukuran polimer adalah

mengeluarkan dalam kapiler viskometer.

Penyebaran Cahaya

Ketika pancaran dari kilat cahaya melewati, cahaya menyebar ke segala arah. Pada

larutan polimer, cahaya molekul polimer menyebar lebih banyak dari pelarut itu sendiri.

Berat rata – rata molekul akan didapatkan Ketika intensitas dari cahaya disebarkan =

massa dari partikel penyebaran.

1.7 Sintesis Polimer Pertambahan Homo-Polimerisasi (Radikal Bebas Homo-

Polimerisasi)I

7

7

Proses radikal bebas homo – polimerisasi umumnya digunakan untuk sintesis polimer

untuk penerapan bidang Farmasi.

Pada tipe polimerisasi ini, empat reaksi mengambil tempat secara serempak: permulaan,

perambatan, perpindahan rangkaian dan penghentian. Pada reaksi permulaan molekul

monomer diaktifkan dengan radikal utama, yang dibentuk oleh dekomposisi dari awalan.

Awalan ini juga merupakan peroksida atau komposisi azo.

Gambar 1.6 : Reaksi awal molekul monomer diaktifkan

Kondisi bagian ketetapan dari konsentrasi radikal bebas. ( 60% styrene, 0.1% AIBN dan

65 0 C ). [ Grafik ditulis ulang dari A. Hamielec, Polymer Reaction Engineering : An

Intensive Short Course on Polymer Production Technology, McMaster University,

Hamilton, Ontario, 1980.]

8

8

Gambar 1.7 : Grafik Konsentrasi Radikal vs Waktu reaksi

Perkembangan rangkaian polimer dapat bereaksi dengan molekul stabil

mempertunjukkan dalam sistem polimerisasi : initiator, pelarut, monomer, polimer

dan perpindahan rangkaian perantara.

Dalam reaksi perpindahan rangkaian, perkembangan rangkaian polimer

menghilangkan radikal menjadi molekul lain menjadi bentuk rangkaian polimer

pendek .

Perpindahan rangkaian menjadi monomer

Gambar 1.8 : Perkembangan polimer dengan menghilangkan radikal menjadi polimer

9

9

pendek

Perkembangan rangkaian polimer (radikal) dihilangkan dengan reaksi perangkai

bimolekul antara dua radikal. Ada dua kemungkinan penghilangan ; kombinasi dan

disproporsionasi. Dalam kombinasi, dua radikal bereaksi menjadi bentuk satu ikatan

dengan memasangkan elektron

Gambar 1.9 : Dua radikal bebas bereaksi menjadi bentuk satu ikatan dengan

memasangkan elektron

Contoh dari homopolimer bidang Farmasi

Gambar 1.10 : Struktur Molekul PVP dan P(VP-co-Vac)

10

10

Polimerisasi diawali ketika hidrogen peroksida dan amonia ditambahkan ke campuran

reaksi. Penyajian amonia sebagai buffer dalam larutan untuk menyediakan kondisi

alkaline, pada pencegahan pemisahan dari acetaldehyde dari monomer selama reaksi.

kecepatan dari polimerisasi adalah kurang sensitif terhadap jarak perubahan pH dari 7

sampai 12. Polimerisasi selesai dalam 2 sampai 3 jam. Berat molekul dari PVP adalah

langsung tergantung dari konsentrasi monomer, yang naik sekitar 30 %. Melebihi

konsentrasi monomer 30%, berat molekul berbanding terbalik dengan konsentrasi

peroksida.

Polyvinylpyrrolidone (PVP) dan Ko-polimernya

PVP digunakan dalam bermacam – macam penerapan bidang Farmasi, bahan pengikat

tablet, pembentuk granul, bahan pengental. Ko – polimer dari vinyl pyrrolidone

digunakan sebagai bahan penghancur tablet

Polyvinylacetate dan Istilahnya

Tujuan utama dari polimer ini adalah lapisan film dari pelepasan berlarut – larut bentuk

dosis .PVA lebih jauh dimodifikasi untuk mendapatkan polyvinylacetatephthalate

( PVAcP ), yang digunakan dalam masker untuk demam tipus

11

11

Seri Eudragit® dan Kollicoat®

Polimer Eudragit mempunyai kekuatan metilmetkrilat dengan fungsi monomer lainnya,

yang menyediakan tempat penerapan yang khusus. Eudragit digunakan untuk lapisan film

dan tersedia sebagai bubuk, butiran dan cairan. Eudragit E mempunyai kumpulan anting

tersier amino dalam rangkaian dan tidak larut dalam medium netral dari air liur.

Eudragit E digunakan untuk menutup rasa yang tidak enak dari zat berkhasiat suatu

sediaan. Dengan karboksymetilsellulosa, Eudragit E digunakan sebagai penyalut film

secara cepat.

1.8 Sistem Polimer Biodegradabel

Bersadarkan sejarah , sistem pelepasan terkontrol dari polimer biodegradable telah

ditemukan dan merupakan aplikasi terbesar dalam sistem penghantaran farmasetika.

Sebelumnya dimulai dengan sistem pelepasan diperlambat melalui oral dengan sistem

penyalutan menggunakan polimer yang larut perlahan yang berfungsi memperlambat

disolusi tablet.

Selanjutnya, akhir akhir ini penggunaan polimer biodegradable digunakan untuk

pembawa injeksi depo dan inplant. Dalam hal ini kenyamanan pasien adalah masalah

yang utama dan implant dengan sistem formulasi pelepasan terkontrol menunjukkan

sebuah metode yang efektif. Untuk memastikan bahwa pasien mendapatkan pengobatan

12

12

sempurna , dengan implant terbuat dari polimer yang non biodegradable maka setelah

berakhir pemakaian implant harus dikeluarkan dari tempat asalnya melalui cara

pemebedahan. Dengan menggunakan sistem polimer biodegradabel , tidak memerlukan

pembedahan, karena polimer terbiodegradasi secara biologis dan merupakan jawaban

dari masalah ini.

WHO , mendukung sistem pelepasan obat terkontrol ini untuk digunakan sebagai alat

kontrasepsi , sistem ini juga telah dipelajari untuk digunakan pada pengobatan penyakit

malaria dan penyakit serius lainnya di dunia kettiga. Pemberian dosis kontinu untuk obat

antagonis narkotik, sistem ini digunakan di US pada institusi yang menangani

penyalahgunaan obat, juga mendukung polimer biodegradable untuk implantasi subkutan

.Akhirnya pada pengobatan hewan, sediaan injeksi sering digunakan penghantaran obat.

Sistem biodegradable ini menawarkan system pengobatan tunggal untuk hal ini. Dalam

bidang agrokimia polimer biodegradabel digunakan dalam beberapa percobaan

formulasi.yang mengandung peptisida atau herbisidayang terdispersi dalam polimer atau

terikat pada tulang belakang polimer .

Pada pengembangan sistem penghantaran, telah menggunakan alat monolitik yang

mengandung dispersi zat aktif dan terjadi pelepasan perlahan melalui permukaan matrik

disolusi. Kecepatan degradasi dari kebanyakan polimer tidak konstan dan biasanya

degradasi tidak berubah pada permukaan polimer. Sebagai tambahan pelepasan zat aktif

dengan prioritas difusi dengan prioritas terhadap degradasi tidak signifikan. Untuk alasan

ini, sistem penghantaran biodegradable terbukti lebih sulit daripada yang original

13

13

Mekanisme

Mekanisme degradasi dan pelepasan obat dari system pelepasan terkontrol dapat

diterangkan sebagai berikut :dalam tiga bentuk parameter.

i) Sifat kimia dari polimer biodegradable : dari jenis polimer hidrofilik yang terikat tidak

stabil. Mempengaruhi desain dari sistem dan posisi gugus fungsi polimer juga penting.

ii) Kinetik kecepatan :hidrolisiss :cara polimer terbiodegradasi mempengaruhi

penampilan kinerjanya. Proses degradasi terjadi pada permukaan (heterogen) secara

merata pada matrik polomer secara homogen atau dengan kombinasi beberapa

mekanisne.

Dengan proses degradasi atau difusi, sebagai bagian dari desain alat.sebagai bagian

sistem monolitik terkontrol dan bagian dari reservoir atau terikat terhadap dalam polimer

dalam sistem poliagen.

14

14

Gambar 1.11 : Konsep awal penghantaran obat dengan degradasi permukaan dari matrik

polimer

I. Sifat Kimia Polimer Biodegradabel

Sejumlah ikatan yang yang tidak stabil dapat digunakan untuk membentuk polimer

biodegradable. Berdasarkan pada diketahuinya kecepatan reaksi dari polimer berberat

molekul rendah dalam kondisi kondisi netral adalah :

15

15

Gambar 1.12 : Beberapa jenis polimer biodegradable

Morfologi polimer dan keberadaan gugus substituen mempengaruhi kecepatan

hidrolisis relatif dari ikatan ini cukup signifikan. Ikatan labil dalam sustu polimer

biodegradabel dapat disususn dalam beberapa jalan, terilustrasi pada gambar di

bawah (Gambar 1.13)

16

16

Gambar 1.13: Beberapa pendekatan untuk sistem penghantaran berdasarkan polimer

biodegradabel

Dalam gambar ini, X sebagai ikatan yang tidak stabil sebagai subjek untuk proses

hidrolisis misalnya sebuah ester.

17

17

Jenis I, : ikatan yang tidak stabil sebagai bagian tulang belakang polimer. Pemutusan dari

ikatan menghasilkan berat molekul rendah, fragmen polimer larut air, dan zat ktif A

adalah yang dilepaskan.

Jenis II : ikatan yang tidak stabil adalah bagian rantai dan terikat sebuah gugus hidrofobik

R terhadap polimer larut air..

Jenis III : Keberadaan polimer sebagai jaringan rantai silang. Pemutusan dari ikatan yang

tidak stabil dalam ikatan rantai silang dari fragmen polimer yang liberal, dimana

ukurannya tergantung dari densitas ikatan yang terhidrolisis dalam jaringan rantai silang.

Jenis IV dan V terilustrasi dua jalan, bahwa zat aktif A dapat dimasukkan langsung ke

dalam matrik polimer biodegradable dan jenis system ini disebut Polyagents.

Poliesters

Poliester linier adalah jenis yang jauh strukturnya dari kebanyakan studi homopolimer

biodegradable Poliester ini adalah jenis pertama polimer biodegradabel.

Temperatur transisi gelas, titik leleh, dan jumlah bentuk kristalnya merupakan sifat

fisikokimia yang penting untuk polimer jenis ini. Yang paling penting ester dari poli

(asam laktat), poli ( asam glikolat dan kopolimernya.

18

18

Poli (asam glikolat ) telah lama digunakan selama 20 tahun dan tidak menimbulkan

efek samping dan poli (asam laktat) telah dipelajari selama beberapa tahun melalui studi

in vivo. Kedua polimer itu merupakan material polimer yang tidak toksik dan diterima

sebagai material yang biodegradable.

Mekanisme degradasi polyester merupakan reaksi homogen yang sederhana, reaksi ini

adalah otokatalitik dan proporsional terhadap konsentrasi asam karboksilat bebas dalam

polimer. Jadi viskositas intrinsik polimer menurun eksponensial (cepat) ketika diplot

terhadap waktu. Akan tetapi kehilangan polimer tidak sampai ke titik kritis berat

molekulnya yang berada pada berat molekul 2000 – 5000 . Meskipun degradasi berat

molekul terjadi sangat cepat sampai ke pemutusan rantai, tapi kristalinitas polimer dapat

bertambah dalam waktu yang sama.

Pada gambar di bawah ini tertera poli ( E-caprolakton), pemutusan rantai sepertinya

mengambil alih daro bagian matrik polimer, tapi hal ini membiarkan pergerakan yang

besar dari rantai polimer menghasilkan reorientasi dan kristalisasi.

19

19

Gambar 1.14 : Perubahan dalam kristalinitas dan berat molekul poli (E-policaprolakton)

terhadap fungsi waktu

Kecepatan erosi relatif dari berbagai poliester tergantung dari sifat kimia ester dan

morfologi dari matrik polimer. Efek dari berbagai variasi gugus ester terhadap kecepatan

hidrolisis adalah konstan untuk seri metal ester seperti yang tertera pada gambar di atas.

Dengan adanya electron meningkatkan kecepatan hidrolisis dan gugus karboksil

meningkatkan kecepatan 3 sampai 5 kalinya.

20

20

Poliortho Ester dan Poliacetal

Poliorto ester dan poliasetal menunjukan adanya relasi dengan jenis I. polimer

biodegradable dan terdegradasi mirip terhadap jenis I. Pada pustaka telah diterangkan

dua rute sisntesis poliorto ester dan poliasetal. Sebagai berikut.

OR R

- O -C - O - - O - C – O -

Polyortho ester polyacetal

Gambar 1.15 : Struktur molekul poliéster dan poliasetal

Sebuah sisntesis yang sederhana dari sebuah polyortho ester adalah reaksi kondensasi

diketen acetal dengan diol :

OR OR

CH2 = C – OR’O – C = CH2 + HO- R” – OH →

OR OR

{ - O – C – O – R’- O – C- O – R ‘ }

CH3 CH3

Gambar 1 16 : Reaksi kondensasi diketen asetal dengan diol

21

21

Kedua jenis polimer ini telah digunakan sebagai matrik biodegradabel dalam sistem

penghantaran obat . Orto ester telah digunakan dalam sistem penghantaran obat

kontraseptik steroid.

Αlfa -sianoakrilate

Alfa sianokrilat telah banyak dilakukan studi tentang adhesive/perekat pada proses paska

pembedahan yang biodegradable tapi terbatas pada aplikasi penghantaran obat. Polimer

ini mempunyai struktur sebagai berikut (gambar 1.17):

CN

[ - CH2 – C - ]n

COOR

Gambar 1.17 : Struktur polimer alfa sianokrilat

R adalah CH3, C2H5, C3H8 , dan selanjutnya. Polimer tni cocok medical adhesive

sebab reaksi polimerisasi terjadi secara spontan pada temperature kamar dengan

keberadaan air. Kurva degradasi yang spesifik untuk beberapa a= sianokrilat tertera pada

gambar di bawah ini . Metil sianokrilat terdegradasi lebih cepat disbanding alkil homolog

yang lebih tinggi.

22

22

Poli (asam glutamat ) (kopolimer)

Alat biodegradable yang dibuat berdasarkan kopolimer poli( asam ) glutamate telah

dikembangkan oleh Sidman et al, Struktur kopolimer adalah sebagai berikut (Gambar

1.18)

Gambar 1.18 : Struktur Kopolimer Asam Glutamat

Mekanisme degradasi adalah suatu reaksi hidrolisis homogen yang lambat dari grup ester

glutamate. Secara gradual menjadi lebih hidrofilik dan mengadsorbsi air sampai kurang

lebih 50 mol %, asam glutamate dari polimer menjadi hidrofilik untuk melarutkannya.

Kemudian polimer terdisfusi jauh dari tempat inplantasi dan siap untuk

dimetabolisme.Polimer ini sebagai contoh jenis II dari polimer biodegradable. Waktu

23

23

yang diperlukan untuk mendegradasi polimer dapat bervariasi dengan mengontrol asam

glutamate awal sebagai isi dari kopolimer

Anhidrida and Poliacid

Anhidrid dan poliasid telah banyak diinvestigasi sebagai salut enteric untuk farmasetik

sebab kecepatan erosi sangat tinggi dan tergantung pada pH. Polihidrida mengerosi

melalui dua tahap proses (Gambar 1.19)

Gambar 1.19 : Prosedur Analog dari Pembuatan poliasetal

24

24

Dalam kasus ini pembukaan gugus anhidrid untuk proses ionisasi poliacid. Ketika reaksi

terjadi dengan cepat ,kecepatan degradasi dikontrol hanya oleh poliacid dan reaksi terjadi

dengan mekanisme degradasi permukaan.

Dalam suasana asam gugus karboksil terprotonisasi dan polimer adalah larut dalam air,

dalam suasana alkali gugus karboksil terionissasi dan melarutkan polimer.

Sejumlah gugus karboksil sepanjang tulang belakang polimer harus terionisasi untuk

melarutkan polimer dan tergantung pada hidrofobisitas. Hidrofobisitas polimer

memerlukan gugus karboksil untuk mengionisasi dan oleh karena itu terlarut pada

suasana pH relative tinggi. Makin hidrofobik, polimer memerlukan hanya beberapa gugus

karboksil untuk mengioniasasi oleh karena itu polimer larut pada pH yang rendah.

1.9 Desain Alat Biodegradabel

Dalam beberapa tahun telah dikembangkan berbagai polimer biodegradable dan

diinkorporasikan pada beberapa jenis alat. Tujuan semula untuk memproduksi polimer

yang terdegradasi dengan sebuah mekanisme heterogen

Kemudian polimer polimer ini digunakan untuk memproduksi alat monolitik yang

terkontrol proses degradasinya, zat aktifnya diam saja sebelum dilepaskan dengan proses

degradasi polimer dalam system matrik. Sekarang jelas bahwa polimer biodegradable

terdegradasi dengan mekanisme homogenus dan tidak cocok untuk jenis alat ini.

25

25

Dengan perkembangan terakhir, telah berubah ke sistem monolitik control difusi dimana

zat aktif dilepaskan dengan mekanisme difusi menjadi prioritas, diikuti dengan degradasi

dari matrik polimer. Studi yang mutakhir zat aktifnya dienkapsulasi juga menggunakan

reservoir system monolitik device dengan polimer biodegradable yang mengontrol difusi

melalui membrane dimana . Kapsul tererosi hanya setelah penghantaran selesai.

26

26

BAB II

PRODRUG DAN SISTEM PEMBAWA OBAT (DRUG CARIER)

2.1 Prodrug

Definisi prodrug

Suatu obat yang telah dimodifikasi secara kimia misal hasil reaksi adisi ester dengan

tujuan untuk memperbaiki absorpsi dan konsentrasi senyawa induk pada daerah

sasarannya di tubuh.

Gugus ester dari prodrug secara kimia dipindahkan dalam usus atau jaringan dengan

proses enzimatik kemudian senyawa induk bekerja secara farmakologi. Fungsi lain

modifikasi ini untuk meningkatkan stabilitas senyawa induk. Misalnya garam penisilin

yang larut digunakan untuk meningkatkan kadar obat dalam darah dan memberikan

distribusi obat di jaringan yang lebih

Kelebihan prodrug dapat menghantar obat ke tempat khusus pada tubuh. Seki et al.

Melakukan studi efektivitas dari berbagai ester p-asetil benzoat dan asetilasi

asetaminofen. Hasilnya menunjukkan bahwa ester prodrug dapat diformulasi untuk

proses hidrolisa pada tempat kerja yang lebih spesifik dalam tubuh.

Contoh lain, merkaptopurin + metotreksat digunakan untuk terapi leukemia limphatik.

Ketika diberikan per oral, hanya 50 % merkaptopurin terabsorpsi. Waranis dan Sloan

27

27

menginvestigasi kemungkinan penghantaran merkaptopurin melalui kulit dalam bentuk

prodrug. Hasilnya cukup signifikan.

2.2 Pembawa Obat (Drug Carriers)

Pembawa obat (drug carriers) ada beberapa jenis yaitu :

– Liposom

– Monolithic dan Reservoir Devices:

Mikrokapsul/mikrosfer

Nano kapsul/nano partikel

Liposom

Liposom merupakan suatu kantung fosfolipid unilamelar atau multilamelar, yang pertama

diterangkan oleh Bangham pada tahun 1965 di Cambridge. Ukuran diameter liposom

erkisar antara 250 angstrom ( 25 nm) sampai 10 um . Gambar proyeksi Liposom tertera

pada Gambar 2.1 dan bentuk 3 dimensi pada Gambar 2.2

28

28

Gambar 2.1 : Proyeksi Liposom MLV dan SUV

Gambar 2.2 : Misel, Bilayer (lapis ganda) dan liposom

29

29

Penjeratan Obat dalam Sistem Liposom

Lipid lapis ganda (bilayer)yang bersifat lipofilik dapat menjerat obat yang larut lemak

sedang bagian berair dari sistem liposom dapat melarutkan senyawa yang larut air, pada

proses pembentukkannya. Lokasi obat lipofilik berada dalam dinding liposom seperti

yang tertera pada Gambar 2.3

Gambar 2.3 : Konsep Liposom sebagai pembawa molekul lipofilik

Derivat lipofilik yang dapat masuk ke dinding liposomdiantaranya :

1) Senyawa obat sitistatik (Ara-C, FudR, 5 FU,dll)

2) Senyawa obat antiviral (AZT,ddC dll)

3) Senyawa pengontras (Gd-DTPA-SA,dll)

4) Senyawa yang berfluoresen (BHPD, Eu-kelat..)

5) Proten, peptida dll

6) Dll

30

30

Contoh obat yg dijerat dalam sistem liposom

Obat larut air dan senyawa amphifilik seperti mitomisin tidak dapat dijerat dalam sistem

liposom sedangkan senyawa yang lipofiliknya dapat tertahan dalam sistem pembawa obat

biologis ini. Ketika mitomisin dimodifikasi ke dalam bentuk prodrug lipofilik dan dapat

dijerat dalam sistem tersebut . Injeksi doksorubisin (obat kanker drh) dlm liposom telah

dipasarkan dan dapat menurunkan efek samping obat .Liposom dapat juga digunakan

untuk untuk penghantaran obat topikal misal untuk kosmetik capture dari rumah mode

dior sebagai bahan pelembab atau moisturizer.

Proses Pembentukan Liposom

Proses pembentukan liposom secara sederhana seperti yang tertera pada Gambar 2.4

Gambar 2.4 : Proses pembentukan liposom

31

31

Keterbatasan Sistem Liposom (Payne et al)

Hal hal keterbatasan liposom :

Ketidakstabilan fisik,

Masalah sterilitas,

Ketidakbersatuan obat

Kesulitan imunologis

Toksisitas.

Besarnya molekul

Proliposom

Setelah preparasi liposom disimpan dalam keadaan kering dan kemudian dihidrasi bila

akan membuat suspensi liposom. Proses ini dikenal dengan proliposom. Sehingga

liposom kering berbentuk seperti granul dan bila ditambahkan air, akan terdispersi

membentuk suspensi liposom untuk intravena atau untuk rute administrasi yang lain.

Pro liposom tidak berubah selama 9 bulan ,pada suhu 20 C. Ketika amfoterisin B

dimasukkan dalam liposom, potensinya tidak berkurang selama 6 bulan.

Perkembangan Liposom

Sistem liposom berkembang pesat, meskipun belum banyak obat yang dienkapsulasi

dalam liposom dapat dipatenkan, karena faktor-faktor keterbatasannya. Beberapa

perkembangannya diantaranya Stealh Liposom dan Targeted Liposomes. Untuk

membedakan keduanya, seperti yang tertera pada gambar 2.5 dan 2.6.

32

32

Gambar 2.5 : Stealth Liposomes ( dipermukaan liposom terikat senyawa PEG)

Gambar 2.6 : Targeted Liposome ( Dipermukaan Liposom terikat antibodi monoklonal )

33

33

Untuk membedakan jenis liposom konvensional, targeted liposom, liposom kationik dan

Stealth liposom dapat ditunjukan pada gambar 2.7.

Gambar 2.7 : Liposom dalam berbagai jenisnya

Cara mengidentifikasi liposom secara fisik sangat sulit karena ukurannya tapi diantaranya

dapat menggunakan Freeze Fracture Electron Microscope dan menghasilkan gambar

liposom seperti yang tertera pada Gambar 9 .

34

34

Gambar 2.8 : Liposom yang diambil dengan Freeze Fracutre Electron Microscope.

Contoh Produk Liposom yang telah beredar di pasaran, krim liposom yang mengandung

aloe vera seperti yang ditunjukan pada Gambar 2.9 .

Gambar 2.9 : Contoh Produk liposom yang adadi Pasaran

35

35

2.2.2 Monolithic dan Reservoir Device

Kata monolitik berasal dari suatu massa tunggal atau blok material. Pada sistem

penghantaran obat terkendali, monolithic devices merupakan suatu sistem berbentuk

matrik polimer yang berfungsi mengontrol kecepatan obat yang terlarut atau terdispersi.

Sistem ini dibatasi oleh membran yang dapat mengontrol kecepatan pelepasan.

Sistem devices dapat berbentuk speris atau silindris atau dapat mengandung lapisan obat

atau lapisan senyawa diantara lapisan pengontrol dan membran yang lain. Bentuk ini

dikenal dengan sistem reservoar laminating, ini didisain untuk menempelkan ke

permukaan tubuh misal kulit, mulut dan kornea mata.

Sistem tidak biodegradabel tapi harus dilepaskan melalui sistem pembedahan. Akhir

akhir ini dikenal polimer yang biodegradabel, contohnya inplant dan depo injeksi

sehingga akan terdegradasi pada kurun waktu tertentu. Contoh polimernya yaitu

poli(glicolic acid),poly(d,l,lactic acid) acid glutamic acid-ethyl glutamate copolymer dan

polyacrilamide(hydrogel).

Mikrokapsul

Definisi menurut Lim & Moss :

Kantung yang berisi cairan, atau padatan atau gas , dinding kantung tersebut merupakan

membran yang tidak permeabel atau semi permiabel. Contoh zat yang dapt dimasukkan

dalam mikrokapsul : karbon aktif, enzim, hormon, antigen dan anti serum

36

36

Pembuatan Mikrokapsul

Proses pembuatan : polimerisasi atau proses koagulasi panas. Penggunaan Mikrokapsul

diantaranya adalah :

1).Enzim invertase (enzim yang mengkatalisa sukrosa menjadi glukosa dan fruktosa),

bagi orang yang kekurangan enzim ini akan diare . Enzim ini dapat dimasukkan

dalam mirokapsul dengan cara polimerisasi interfasial dengan Metode Chang. Proses

polimerisasi interfacial ini adalah reaksi polimerisasi antara permukaan zat organik dan

fasa air.

2). Hemoglobin dalam mikrokapsul untuk pengganti cairan darah( Levy et. al). Proses

pembuatannya dengan cara crosslink hemoglobin dengan Asilklorida misal

terephthaloylklorida. Mikrokapsul ini dibuat dengan diameter 5 um dan mampu

mengangkut oksigen normal tapi tidak membiarkan hemoglobin kabur.

Mikro partikel (Mikrosfer)

Mikropartikel mengandung matrik yang solid dan zat aktifnya terdistribusi. Contoh

mikrosfer :

1) Mikrosfer furosemid diteliti oleh Akbuga. Mikrosfer ini mengandung polimer

akrilik (eudragit) sebagai mikrosfer matrik, berukuran 250 – 2800 um, mengandung

75 – 80 % berat furosemid. Pola pelepasan furosemid diperbaiki dengan

menggunakan polimer yang berbeda yaitu Eudragit L100, S100, RL100 dan RS100.

Disolusi pelepasan obat mengikuti model matrik Higuchi.

37

37

2). Mikrosfer albumin yang diteliti oleh Gupta dkk, dengan menggunakan mikrosfer

albumin pada pelepasan adriamisin

3). Mirosfer polilaktat yang diteliti oleh Splenbauer dkk dengan zat aktif Cisplatin.

Cisplatin dalam sistem mikrosfer ini bersifat targeted , yaitu bekerja di tempat kerja obat

tanpa ada efek samping seperti mual, muntah dan gangguan ginjal

4). Mikrosfer albumin atau gelatin untuk obat mata ( Leucuta). Mikrosfer ini didisain

untuk memperpanjang waktu tinggal obat dalam mata untuk menyiapkan perbaikkan

bioavailabilitas obat. Liposom dan nanopartikel telah digunakan untuk mengontrol

penghantaran obat ke mata. Leucuta menggunakan pilokarpin untuk miotik dalam

pengobatan glaucoma.

5). Mikimoto membuat mikrosfer albumin untuk mitomisin C obat anti kanker hati

melalui sistem chemobolisasi, yaitu sistem infus obat langsung ke daerah kanker padat

melalui arteri dilewatkan dengan kateter. Mikrosfer disini digunakan sebagai pembawa

obat yang melepas lambat obat selama beberapa minggu.

6) Mikrosfer PLA ( oleh Bodmeir dan Mc Ginity). PLA atau poli(d-l-lactide) adalah

suatu polimer biodegradabel dan mikrosfer ini biasanya digunakan sebagai pembawa obat

yang larut air. Dengan pengaturan pH digunakam untuk meminimalkan pengeluaran obat.

Kecepatan dan jumlah obat merupakan fungsi dari struktur permukaan mikrosfer.

38

38

Analisis termal dari mikrosfer memerlukan informasi tentang temperatur transisi gelas

polimer dan titik leleh dan rekristalisasi zat aktif.

7) Mikrosfer khelat untuk antidotum merkuri, zat aktif yang dapat digunakan yaitu

dimerkaprol, penisillin dan resinpolithiol. Mikrosfer ini akan megikat merkuri dan

kemudian dikeluarkan dari tubuh melalui faeces.

Nanokapsul/ NanoPartikel

Partikel berukuran 100 angstrom (10 nm) – 2000 angstrom (0,2 um) diteliti oleh Kreuter

dan Speiser 1970 sebagai pembawa obat lepas terkendali. Nano kapsul suatu alat

reservoar dimana obat dimasukkan dalam larutan berminyak atau suspensi koloid.

Sebuah nanopartikel mengandung polimer padat, suatu alat monolitik dimana obat

dilepaskan dengan proses leaching.

Nano partikel dapat dibedakan dari nanokapsul dengan mensentrifugasi keduanya. Nano

partikel ada pada dasar tube sedang nanocapsul membentuk lapisan di atas permukaan

tube sebagai globul minyak dariemulsi minyak/air.

Contoh Nanopartikel :

1) Rolland et al mendisain sistem penghantaran obat ke tempat kerja dengan

polimetaakrilik, nanopartikel yang disiapkan dibuat dengan teknik polimerisasi adisi.

Nanopartikel sendiri menunjukan toksisitas yang rendah.

39

39

2). Nano partikel dan nanokapsul dari al Khouri et al dengan polimerisasi interfisial

dengan cara pengocokan isobutil siano akrilat dalam medium yang mengandung dekstran

70 dan glukosa dalam HCl 0,001 M.Perbedaan ke duanya, nano kapsul untuk obat tidak

larut air sedang nanopartikel untuk obat larut air.

Contoh Nanopartikel ( Gambar 2.10)

Gambar 2.10 : Nanopartikel

40

40

BAB III

DESAIN SEDIAAN OBAT

3.1 Jalur Penghantaran Melalui Bukal

Kegunaan Buccal Administration

Absorpsi melalui mukosa oral dapat memperbaiki bioavaibilitas obat dan kemungkinan

dapat dimetabolisme selama perjalanan menuju traktus gastrointestinalis dan liver

Tempat absorpsi

Mukosa oral mengandung epitel stratified squamous tebal dan mempunyai tingkat

keratinisasi yang bervariasi dari setiap tempat dan dapat berefek pada permeabilitas obat.

Absorpsi di bagian bukal kebanyakan melalui proses pasif dan terjadi di bukal,

sublingual, gingival, palatal dan mukosa lidah.

Sedian konvensional

Bentuk sediaan padat dapat mudah dipindah-pindah. Rute bukal digunakan untuk

pengobatan lokal seperti anti mikroba, anti inflamasi, lokal anastetik dan sediaan farmasi

umum seperti gargarisma, oral gel, pasta, lozenges dan tablet hisap. Studi untuk

penghantaran baru banyak dilakukan pada sistemik peptida, polipeptida seperti insulin,

nifedipin. Untuk formulasi sediaan padat, faktor rasa menjadi penting. Maka rasa pahit

obat dapat diganti dengan obat hasil derivatisasi ( prodrug)

41

41

Sediaan Baru

Sediaan yang konvensional tidak cukup lama untuk pelepasan diperlambat. Polimer

bioadhesif dapat digunakan untuk penghantaran diperlambat dengan cara sediaan obat

terikat dengan musin atau epitel mukosa. Contoh polimer bioadhesif : CMC, karbopol

934, HPMC. Ketika polimer ini terhidrasi akan menempel ke mukosa oral dan

menghambat salivasi. Gugus fungsi hidrofilik sepert-OH, -COOH dan NH3 pada polimer

memberikan daya adhesif yang baik.

Park meneliti tentang daya adhesi molekul musin dengan konyugat emas dan berinteraksi

dengan polimer bioadhesif, terjadi warna merah pada permukaan dan daya adhesi diukur

dari intensitas warna. Rao dan Buri menggunakan metode in situ pada usus dan lambung

tikus untuk mengevaluasi daya ikat partikel obat yang disalut dengan beberapa polimer.

CMC lebih kuat melekat di banding HPC. Menurut peneliti proses adhesi dapat

meningkatkan relaksasi rantai polimer yang dapat memfasilitasi interlinking antara

glikoprotein dari mukus

Adhesive patches

Anders dan Merkle membuat patch dari oligopeptida. Alat ini mempunyai lapisan

belakang yang impermeable dan laipisan polimer mukoadhesif yang berisi obat. Bentuk

dan ukuran patch bervariasi tergantung lokasi kerja. Lama bekerja alat tergantung jenis

dan jumlah polimer. Contoh model obat yang digunakan adalah natrium salisilat.

42

42

Pelepasan obat dari patch dikontrol oleh disolusi kinetik dari polimer pembawa dibanding

dengan difusi obat yang keluar dari polimer.

3.2 Jalur Penghantaran Melalui Nasal

Fungsinya digunakan untuk pengobatan efek lokal dan sistemik.Alasan digunakan

sistemik karena permukaan absorpsi cukup luas dan Cairan mukosa dari lubang vaskular

dapat melarutkan senyawa dari mukosa ke sirkulasi sistemik. Rute nasal berguna untuk :

1) mencegah terjadinya first fast effect ( kemungkinan terjadinya degradasi obat di

liver) dan degradasi di saluran gastrointestinal dan 2) merupakan alternatif lain selain

administrasi peroral. Kebanyakan absorpsi obat melalui sinus dimana membran mukus

sangat tipis dan mempunyai vaskularisasi yang lebar

Contoh obat yang dapat dihantarkan melalui nasal

1) Obat bersifat lipofilik seperti propanolol menghasilkan kadar obat dalam darah yang

sama dibandingkan dengan penghantaran intravena. Sediaan lepas lambat dari propanolol

menghasilkan perpanjangan kadar obat dalam darah

2) Hidromorphon suatu analgesik semisintetik untuk sakit post operasi sangat baik

diabsorpsi melalui rute nasal.

3) Protein, absorpsi peptida dan protein melalui nasal ini banyak diinvestigasi, karena

bioavaibilitasnya sangat rendah sebab mempunyai berat molekul tinggi.

43

43

Maitani dkk melakukan studi terhadap dekstran (BM tinggi) bermuatan netral dan positif

pada kelinci dan dihantarkan melalui hidung hasilnya absorpsinya meningkat. Dekstran

dipilih sebagai model insulin

Absorpsi melalui hidung banyak diteliti dengan menambahkan enhancer pada

formulanya misal garam empedu, terbukti absorpsi enkhepalin melalui kulit atau mukosa

di nasal meningkat sampai 59-94 %.

Pemilihan enhancer ini harus hati hati karena obat seperti propanolol, anastesi dan anti

histamin juga garam empedu dapat menekan pergerakan bulu hidung terutama untuk

penggunaan jangka panjang

Syarat obat yang dihantarkan di nasal

Sediaan obat untuk absorpsi nasal harus terdeposit dan tinggal dalam ruang hidung cukup

lama agar bekerja efektif.

Bentuk Sediaan obat di nasal

Spray( semprot) dan drop ( tetes)

Ukuran partikel dalam nasal penting untuk menentukan lokasi deposit.Bentuk semprotan

hidung memerlukan ukuran partikel lebih dari 4 um untuk dapat bertahan dalam rongga

hidung dan untuk meminimalisasi aliran ke paru-paru. Kalau ukuran partikel kurang dari

0,5 um, maka hidung akan dilewat dan masuk ke paru-paru

44

44

Harris dkk melakukan studi tentang pengaruh sistem penghantaran obat yang

disemprotkan dan terkumpul di bagian nasal dan kemudian obat didispersikan.

Semprotan yang jernih lebih lambat absorpsinya dibandingkan dengan drop bila

semprotan terdeposit di bagian yang tidak berbulu

Anatomi hidung

Lubang hidung terdiri dari dua bagian nostril yang dipisahkan oleh media septum.

Vestibula merupakan pintu masuk yang tertutupi bulu-bulu hidung yang berfungsi untuk

menyaring partikel. Rongga hidung dibagi 2 kamar yang disebut fossae yang berfungsi

membentuk aliran udara dari hidung ke nasopharink. Fossae terdiri dari olfaktory dan

respiratori

Lubang hidung dilapisi membran mukus yang disebut membran mukus nasi. Lubang

hidung terdiri dari 3 jalur yaitu : atas, tengah dan bawah meatus. Saluran pembuangan

nasolakrimal turun melalui meatus. Hidung dihubungkan ke telinga melalui nasopharink

atau post nasal melalui kanal auditori

Bagian hidung yang berhubungan dengan mata melalui konjunctiva mata melalui saluran

nasolakrimal dan klep sinus yang bermuara ke hidung. Sebagian obat dapat masuk ke

konjunctiva mata, melalui hidung bagian sinus dan masuk ke oesophagus.

45

45

3.3. Jalur Penghantaran Melalui Mata

Absorpsi

Absorpsi obat pada mata melalui kantung konjuntiva dan membran kornea, membran ini

merupakan tempat yang efektif untuk absorpsi obat. Keberadaan obat pada mata sangat

rendah karena tidak saja disebabkan oleh sifat konjuntiva juga karena proses pencucian

oleh air mata, adanya saluran pengeluaran airmata, absorpsi sistemik dan metabolisme in

situ. Airmata dapat melarutkan obat jadi dapat mengurangi transport gradien melalui

kornea.

Contohnya perbedaan pH pilokarpin 4-5 dengan pH airmata 7,49, menyebabkan

lakrimasi dan kehilangan obat. PH asam dari pilokarpin dibutuhkan untuk stabilitas

pilokarpin itu sendiri. Obat ini digunakan untuk mengurangi tekanan intraokular yang

berkaitan dengan glaukoma. Keberadaan obat di mata hanya 1-3 % yang diabsorpsi ke

dalam mata, 50 % dari dosis hilang akibat absorpsi sistemik dari konjuntiva.

Membran kornea bekerja selektif, mampu membedakan transport molekul obat yang

berrmuatan berbeda. Transport obat melalui mata proses pasif. Barier kornea mata

mengandung epitel, stroma dan lapisan endotelial.Stroma merupakan daerah penentu

kecepatan disolusi untuk obat yang hidrofilik, sedangkan epitel untuk obat yang lipofilik.

46

46

Sistem Penghantaran terkontrol untuk mata

Prinsip Kerja obat di mata dapat diperpanjang dengan cara mengurangi proses

pembuangan airmata dengan menggunakan zat peningkat viskositas, suspensi, emulsi.

Meningkatkan penetrasi kornea dengan menggunakan prodrug dan liposom.

Peningkatan viskositas

Viskositas yang optimal yang dapat mengurangi pembuangan antara 12-15 cps bila

menggunakan polivinil alkohol atau metil selulosa. Untuk meminimalisasi iritasi suspensi

sediaan mata harus dibuat dengan cara mikronisasi serbuk padatannya.

Penambahan matrik larut air

1).Hui dan Robinson melakukan studi efek dan kecepatan disolusi terhadap keberadaan

obat mata. Penetrasi obat ke kornea atau konjuntiva dari larutan jenuh. Penambahan

partikel terlarut bertujuan untuk menjaga reservoar larutan jenuh. Untuk mendapatkan

ketersediaan obat yang diinginkan, kecepatan disolusi obat harus lebih besar daripada

pembuangan dosis obat dari kantung konjuntiva dan kira kira sama dengan kecepatan

absorbsi. Kebanyakan obat tidak dapat memenuhi persyaratan tersebut. PVPMA

2). Retensi pada prakornea dan lamanya waktu kerja obat dapat meningkat juga dengan

menggunakan matrik yang larut air. Obat terdispersi atau terlarut. . Penghantaran obat

dari matrik hidrofolik sangat cepat sebab airmata berpenetrasi ke dalam matrik.

Perlambatan aksi obat tidak dikontrol oleh pembawa tapi disebabkan oleh retensi obat

47

47

pada prekornea. Penetrasi air ke matrik dapat direduksi menggunakan polimer hidrofobik

seperti alkil setengah ester dari poli (metil vinil aeter-maleimik anhidrat)PVM

3.Permukaan matrik larut air dengan harga pH tertentu disebabkan oleh ion gugus

karboksilat. Bagaimanapun gugus alkil ester karboksilat mencegah penetrasi air ke dalam

matrik jadi difusi obat dari matrik tertahan. Pelepasan obat terjadi pada saat permukaan

polimer terlarut.

Sistem bioadhesif

Sistem pelepasan obat mata dari matrik dapat diperbaiki dengan menggunakan polimer

bioadhesif. Johnson dan Zografi mengukur kekuatan adhesi dari hidroksi propil selulosa

terhadap substar solid sebagai fungsi dari ketebalan lapisan film.

Sistem Ocusert

Suatu alat (device) ocusert yang mengandung pilokarpin diperkenalkan oleh Alba Co.

1975 sebagai Sediaan obat mata dengan pelepasan terkontrol. Alat itu terdiri dari bagian

inti yang mengandung reservoar pilokarpin dan berada diantaran dua permukaan

membran yang terbuat dari kopolimer vinilasetat etilen yang mengontrol pelepasan obat .

Alat ini lebih besar sedikit daripada kontak lensa ditempatkan pada mata dibawah atau

diatas kelopak mata. Pilokarpin dilepaskan melalui kecepatan orde pertama dan

diabsorpsi melalui kornea mata. Sistem ini didisain untuk sediaan obat mata pilokarpin

yang tidak efisien melalui tetes mata.

48

48

3.4 Jalur Penghantaran Melalui Gastrointestinal//Oral

Absorpsi Obat

Proses Absorpsi tergantung dari :

1. Pengosongan lambung

2. Gerakan Usus

3. Luas area permukaan mukus

4. Degradasi obat dalam lambung

5. First-pass effect oleh liver.

Tempat Absorpsi

Dimulai dari Lambung sampai ke usus dengan total area intestinal mukosa 4500

m².Kecepatan pengiriman darah 1000 ml/menit melalui pembuluh darah kapiler di usus

dan lambung

Transport Obat

Terjadi melalui barier selular epitel dengan proses pasif atau melalui mekanisme

pembawa. Proses difusi pasif dengan bantuan transport agent membawa obat menembus

membran

Bioavaibilitas Obat

Jalur penghantaran Peroral sangat dipengaruhi oleh sifat fisika kimia dari obat dan juga

bentuk sediaannya. Salah satu untuk meningkatkan bioavaibilitas dengan menggunakan

49

49

prodrug. Dengan pendekatan ini senyawa induk dapat terhindar dari kerusakan dan

tersimpan dengan aman .

Penelitian dgn prodrug ini dilakukan oleh Hussain dkk dengan mnyiapkan estradiol

dalam bentuk estradiol-3 asetil salisilat, bioavaibilitas meningkat 17 kali sedangkan beta

estradiol-3 anthranilat meningkat 5 kali.

Pendekatan lain untuk meningkatkan bioavaibilitas dengan cara penggunaan

enhancer..Enhancer tersebut adalah senyawa makromolekul dan peptida, bekerja

melawan mukosa intestinal. Contoh enhancer : EDTA. Garam empedu dan surfaktan non

ionik.

Bentuk sediaan obat peroral yang bekerjanya diperpanjang

i) Tablet

ii) Kapsul

iii) Granul

iv) Suspensi

Dasar pendekatan untuk sistem penghantaran obat diperpanjang peroral

1. Ikatan Kimia atau fisikokimia

2. Film coating

3. Embedding

4. Prinsip tekanan osmosa

50

50

1. Sistem Ikatan Kimia

Pelepasan obat dapat diperpanjang dengan penggunaan bentuk garam obat atau dalam

bentuk kompleknya yang larut dalam cairan cerna.. Pelepasan terjadi dengan disolusi

yang lambat dari garamnya atau disosiasi dari kompleknya. Kinetik penghantaran obat

terjadi melalui orde 1 umumnya pada kondisi tertentu melalui orde nol.

Anion exchange resin pada dasarnya mengandung gugus dasar seperti asam amino atau

gugus amonium kuarterner. Resin dikarakterisasi oleh gugus fungsi, tingkat crosslink,

binding capacity dan ukuran partikel

Pelepasan obat yang terkontrol dapat dilakukan dengan coating obat-kompleks resin

melalui teknik mikroenkapsulasi..Bentuk sediaanya dapat berupa tablet, kapsul, suspensi

dan mikropartikel. Ion exchange resin telah digunakan untuk menghantarkan obat

antitussive, antihistamin, stimulan ssp antiaritmia dll.

2. Film Coating

Lapisan film yang mengelilingi partikel obat dapat memperpanjang pelepasan obat.

Mekanisme dan kinetik penghantaran obat tergantung dari sifat filmnya itu sendiri. Untuk

membran insolubel seperti selulosa mempunyai mekanisme kerja difusi dan partisi.

Kecepatan pelepasan obat dikontrol oleh membran dan dapat diatur oleh porositas dan

ketebalan.

51

51

Kinetik penghantaran umunya melalui orde pertama.. Bentuk sediaan obat dapat berupa

granul, pellet, mikrokapsul dan tablet salut film.. Kinetik penghantaran umunya melalui

orde pertama.. Bentuk sediaan obat dapat berupa granul, pellet, mikrokapsul dan tablet

salut film.

Polimer selulosa asetat phtalat sering digunakan untuk enterik coating. Polimer yang

berupa asam lemah yang mengandung gugus karboksil dan memerlukan nilai pH lebih

tinggi dari nilai asam dari lambung untuk disolusi yang cepat.. Ion yang terionisasi sering

dilapis dengan polimer asam. Jadi disolusi dari kedua obat dan polimer menjadi

tergantung pH lingkungan.

3. Embedding Dosage Forms

Pada prosedur ini obat dicampur dengan pembawa dan beraksi sebagai zat pengontrol

kecepatan pelepasan. Pembawa yang hidrofilik termasuk metil selulosa, sodium alginat

dan material pembentuk gel. Obat terdifusi dari gel yang viscous dan kecepatan

pelepasan dapat dikontrol dari tingkat polimerisasi dari pembawa dan rasio

obat/pembawa.

Wilson dan Cuff menemukan konsentrasi hidrogel yang optimum untuk sustained release

isomazole sebagai oral kardiatonik adalah 40 -42 %

Pembawa hidrofobik dan mudah dicerna, contohnya sebagai berikut :

52

52

- Gliserida, malam, lemak alkohol dan asam lemak.

- Pelepasan terjadi setelah tablet dierosi permukaannya secara kontinu oleh saluran

cerna

- Tablet matrik yang hidrofobik sukar dicerna contoh : polietilen, beberapa jenis

malam dan polivinilklorida.

- -Difusi obat melalui matrik ini telah banyak diketahui mekanismenya.

- Kinetik pelepasannya sebagai fungsi kuadrat akar waktu dan kecepatan pelepasan

dapat dikontrol oleh porositas tablet, penembahan padatan yang larut dan rasio

obat/pembawa.

4. Pompa osmotik

Pompa osmotik dikenal dengan oros atau sistem terapi gastrointestinal. Pertama

dijelaskan oleh Theewes dan Yum melalui perusahaan Alza Corporation. Bentuk sediaan

ini mempunyai membran semipermiabel pada satu permukaan dan membawa air masuk

dengan cara osmosis ke dalam reservoar obat dalam tablet

Tekanan hidrostatik dijalankan oleh tekanan air ,masuk menekan pelepasan larutan jenuh

obat melalui portal tablet. Kecepatan pelepasan obat konstan (orde nol) sampai obat yang

tidak terlarut terkuras.Kecepatan pelepasan menurun secara paraboilik menuju nol.

Bentuk pelepasan diperlambat dengan pengaruh perubahan pH., Dengan sistem oros ini,

kecepatan pelepasan fenobarbital yang ditempatkan dalam cairan lambung buatan pH 2

53

53

dan cairan usus buatan pH 7,5 diketemukan bebas dari pengaruh pH. Kecepatan

pelepasan tablet oros dapat dirubah dengan perubahan sifat alami membran permiabel.

Mekanisme Kerja

Mekanisme kerja oros secara skematis dapat ditunjukkan dengan Gambar 3.1 , 3.2 dan

3.3

Gambar 3.1 : Mekanisme Pelepasan obat pada Sistem Oros

54

54

Gambar 3.2 : Pelepasan Obat Pada Tablet Oros

Gambar 3. 3 : Pelepasan obat dari Tablet oros dari pagi sampai siang

55

55

3.5 Jalur Penghantaran Melalui Paru-paru

Alasan Penghantaran di Paru-paru

Traktus respiratorius mempunyai area permukaan yang luas dan mudah dimasuki untuk

pengobatan penyakit paru-paru

Anatomi paru-paru

Luas permukaan meningkat dari nasopharink sampai ke trachea bronchial dan daerah

paru-parunya sendiri yang terdiri dari branchioli dan alveoli.

Bentuk Sediaan di Paru-paru

Aerosol adalah bentuk sediaan yang paling banyak digunakan untuk rute paru-

paru.Mekanisme masuknya obat sangat tergantung dari beberapa faktor : i) inhalasi

regimen dan ukuran partikel, ii) bentuk, iii) muatan dan iv) higrokopisitas.

Ukuran Partikel pada Aerosol

Ukuran Partikel pada sediaan aerosol mempunyai Kisaran 1 – 10 um, ukuran ini

dinyatakan sebagai diameter aerodinamis :

d ae = V p d

p = densitas partikel

d = diameter

56

56

Teknik penghantaran

Partikel dihantarkan melalui inhalasi mulut langsung menuju nasopharink. Total retensi

yang masuk hanya 50 – 60 % dosis yang teradministrasi. Partikel besar (>5 um) berada di

lokasi bagian atas pernafasan pada aliran udara yang masuk. Partikel berukuran 1 – 5 um

dapat keluar dari aliran udara di bawah pengaruh gravitasi. Partikel yang berukuran sub

mikron berada di daerah bawah yaitu di bronchioli dan alveoli..Partikel yang diinhalasi

dapat berpindah dari daerah satu ke daerah lainnya.

Partikel berukuran 1 – 5 um dapat keluar dari aliran udara di bawah pengaruh gravitasi.

Partikel yang berukuran sub mikron berada di daerah bawah yaitu di bronchioli dan

alveoli. Partikel yang diinhalasi dapat berpindah dari daerah satu ke daerah lainnya.

Partikel berukuran nano sangat cocok untuk sediaan yang dihantarkan ke paru paru

melalui mulut misalnya obat asma dengan sistem inhalasi (Gambar 3. ..)

Gambar 3.4: Sistem inhalasi untuk penghantaran obat ke paru-paru

57

57

Lama aktivitas terapi lokal di paru-paru

Kompleksnya fungsi partikel tergantung dari :

1) pengeluaran mukus

2). disolusi obat (aerosol padat)

3). Absorpsi

4). Tissue sequistration

5). Kinetik metabolisme

Penelitian waktu tinggal obat dalam sistem pernafasan

Byron : membuat model matematik dari fraksi dosis dalam 3 fungsi daerah : nasopharink,

tracheabronchial dan alveolar

3.6 Jalur Penghantaran Melalui Rektal

Alasan penghantaran Rektal

Sistem penghantaran melalui rektal merupakan alternatif penghantaran peroral

Tujuan penghantaran rektal :

- menghindari iritasi lambung oleh obat

- meminimalisasi metabolisme First Pass Effect oleh Liver

Mekanisme absorpsi

Mekanisme absorpsi mirip dengan di traktus GI, melalui difusi pasif. Luas area

permukaan mukosa rektal kurang luas sehingga absorpsi berjalan lambat. Luasnya

1/10.000 usus kecil

58

58

Bioavaibilitas obat tergantung dari tempat absorpsi dari mukosa rektal. Bagian atas rektal

melalui sistem vena porta, sedangkan bagian bawah melalui vena cava inferior

Umumnya absorpsi obat diabsorpsi di bagian bawah jadi mencegah first pass efect liver.

Peneliti Boer, menjelaskan bahwa absorpsi lidokain di rektal lebih besar dibanding oral

dengan pertimbangan rute rektal dapat menghindari first pass effect

Jenis obat/Sediaan

Sediaan yang biasa digunakan yaitu supo. Lidokain dapat digunakan untuk rute ini. Rute

ini dapat digunakan untuk senyawa protein dan peptida sebagai alternatif dari rute

parenteral

Bioavaibilitas obat dapat ditingkatkan dengan penambahan enhancer pada formulasi

sediaannya (misal Na salisilat meningkatkan absorpsi suppositoria insulin).

Contoh enhancer lain estergliserida dari asetilasetat dapat meningkatkan efek absorpsi

insulin ( Nishihata dkk)

Garam empedu , asam lemak, saponin N-asil-derivat asam amino dapat digunakan untuk

enhancer sediaan rektal ampisilin

59

59

Salisilat dan 5-metoksi salisilat, suatu enhancer yang dapat meningkatkan absorpsi rektal

dari gentamisin sulfat dan ampisilin

3.7 Sistem Penghantaran Melalui Kulit

Sistem penghantaran perkutan sudah digunakan sebagai sistem penghantar obat sejak

ratusan tahun tapi baru sekarang digunakan secara sistemik. Fungsi utama kulit sebagai

benteng .menencegah kehilangan air dan masuknya zat asing dari luar. Beberapa obat

mampu berpenetrasi melalui kulit .

Fisiologi Kulit

Epidermis , bagian terluar kulit , terdiri dari 3 bagian ( stratuk korneum, lapisan granular

dan lapisan basal)

Stratum korneum adalah bagian penting pada transport obat. Bagian ini merupakan

bagian yang tidak hidup dan bersifat heterogen, dibentuk oleh sel keratin, sel protein dan

lapisan lipid intraseluler

Fosfolipid dari membran kulit merupakan bagian sel yang hidup tidak ada pada stratum

korneum

Lipid utama pada stratum korneum yaitu ceramid ( 50 % dan asam lemak 25 %),

campuran ceramid, asam lemak dan kolesterol mampu membentuk bilayer

60

60

Permeabilitas obat

Faktor yang mempengaruhi permeabilitas obat tergantung pada hidrasi dari stratum

korneum. Makin tinggi hidrasi makin besar permeabilitasnya. Jaringan dermis terhidrasi

penuh, sedang konsentrasi air pada stratum korneum sangat rendah. Proses hidrasi dapat

meningkatkan aliran obat. Air akan berikatan melalui ikatan hidrogen dari gugus polar

lipid bilayer yang ada pada daerah interseluler.

Formasi dan hidrasi kulit melemahkan formasi lipid dari bentuk bilayer solid menjadi

lebih fluid. Keadaan ini memfasilitasi migrasi obat menyebrangi stratum korneum

Sediaan Transdermal

Sistem penghantaran obat yang mendukung absorpsi obat melalui kulit melalui

bermacam-macam lapisan ke sirkulasi sistemik. Sistem dapat mengatur absorpsi bahan

obat secara selektif dan dapat mengatur pelepasan obat

Ada dua sistem penghantaran obat secara trasdermal ( ansel 1989) : 1) yang dapat

mengatur kecepatan obat dan 2) yang memungkinkan kulit mengatur absorpsi obat

Bentuk sediaan transdermal cocok sebagai penghantar obat yang mempunyai waktu

paruh pendek. Formulasi sediaan yang mengandung pelarut dan surfaktan misal propilen

glikol dapat mempengaruhi penetrasi obat melalui kulit misalnya lidokain lebih larut

dalam pelarut propilenglikol dan mereduksi partisi obat ke stratum korneum sehingga

61

61

menurunkan kecepatan penetrasi. Efek surfaktan ttergantung dari konsentrasi propilen

glikol.

Obat dalam sediaan transdermal

Jmlah obat dalam sediaan transdermal merupakan batasan sistem penghantaran ini. Untuk

dosis obat diatas 100 mg kurang cocok untuk sediaan ini karena akan memerlukan

eksipien yang terlalu besar

Kriteria obat untuk transdermal : i) dosis kecil (bbrp mg perhari), ii) obat yang

mengalami first pass effect, iii) waktu paruh obat singkat ( shg dapat diperpanjang), iv)

obat tidak mengiritasi, iv) obat hrs sensitif terhadap metabolisme epidermis atau

terdegradasi oleh mikroflora di permukaan kulit

Rancang Bangun Sediaan Transdermal

Komposisi rancang bangun sediaan transdermal adalah sebagai berikut :

i) Membran Pelindung

ii) Cadangan Obat

iii)Membran Mikropor Pengontrol

iv) Pelepasan Obat

v) Bagian yang melekat pada kulit

Salah satu rancang bangun sediaan trasdermal seperti tertera pada gambar 3.

62

62

Gambar 3.5 : Transdermal Patch dan bagian bagiannya

Contoh Obat dalam sediaan Transdermal :

i) Skopolamin, Transderm-Scopp

ii) Nitrogliserin, Transderm-nitro, nitro-dur

Teknik Penggunaan Transdermal

Cara penggunaan transderma ditempelkan di atas kulit, kemudian didiamkan bekerja

setelah itu dapat ditempelkan di tempat lainnya di permukaan kulit seperti contoh gambar

3...

63

63

Gambar 3 6 : Tempat menempelkan Patch

Gambar 3.7 : Tempat menempelkan Patch

64

64

Cara masuknya Obat dari Patch, seperti contoh obat anti kolesterol yang dikemas dalam

sistem transdermal ( Gambar 3.8)

Gambar 3.8: Arah masuknya obat ke permukaan kulit.

65

65

BAB IV

TEKNOLOGI DAN FORMULASI AEROSOL

4.1 Pengertian Aerosol

Istilah aerosol digunakan untuk menyebut partikel-artikel halus yang tersebar di atmosfir

bumi dalam ukuran yang berbeda. Pada kisaran 0,001 mikrometer hingga 1000

mikrometer.

Aerosol dalam farmasi adalah bentuk sedian yang diberi tekanan, mengandung satu atau

lebih bahan aktif yang diaktifkan akan memancarkan butiran butiran cairan dan/atau

bahan-bahan padat dalam media gas. Aerosol farmasi sama dengan bentuk-bentuk

sediaan lain, memerlukan pertimbangan yang sama mengenai formulasi, kestabilan

produk dan efektivitas pengobatan. Akan tetapi aerosol berbeda dari kebanyakan bentuk

bentuk pemberian lain dalam hal ketergantungannya pada fungsi wadah, pada katup yang

dipasang, daripada komponen tambahan da komponen tambahan propelan (pendorong)

untuk pemberian obat dalam bentuk yang tepat secara fisik.

Formula Aerosol

Formulasi aerosol terdiri dari dua bagian komponen, cairan pekat produk dan pendorong

(propelan). Cairan pekat produk adalah bahan aktif aerosol dicampur dengan bahan-

bahan pembantu yang dibutuhkan seperti misalnya anti okasidan, surfaktan dan pelarut,

untuk kestabilan dan keefektifan produk. Pendorong biasanya adalah gas cair atau

campuran gas cair yang sering kali berperan ganda, sebagai pendorong dan pelarut atau

66

66

pembawa cairan pekat dari produk yang digunakan. Pada system aerosol tertentu ialah

gas yang tidak dicairkan dan diberi tekanan seperti karbondioksida (CO2), nitrogen dan

NO.

Jenis propelan :

a. LPG, adalah hidrokarbon dengan tingkat kemurnian tinggi yang diperoleh secara

langsun dari sumur minyak dan sebagai produk industri petroleum. Merupakan

gabungan dari propane, isobutana, n-butana. Propelan jenis ini paling banyak

digunakan dalam aerosol sekarang ini.

b. CFC (chloro fluoro carbon)

c. Non soluble Gasses ( misalnya udara terkompresi atau nitrogen terkompresi

d. Soluble Compressed Gasses, merupakan alternative lain dari LPG, digunakan

untuk pemakaian yang terbatas. Umumnya dengan suatu system alcohol missal

deodorant, produk perawatan tubuh.

Tabel 4.1 : Komposisi Formula Umum Aerosol

Kandungan Aerosol inhalasi Spray topikal

Zat aktif Albuterol

(bronkodilator)

Mikonazol

(anti fungi)

Surfaktan Asam oleat Propilen glikol

Propelan CFC 11 :

CFC 12 = 40/60

n-butana :

propane = 40/60

Cosolven - isopropilalkohol

Zat tambahan Perasa dan pemanis Pewangi

Jenis pengeluaran Kering Basah

67

67

Bila suatu pendorong gas cair atau campuran pendorong bersama dengan cairan pekat

produk ditutup rapat dalam suatu wadah aerosol , keseimbangan akan terjadi dengan

cepat antara bagian pendorong yang tetap dalam bentuk cair yang teruap menempati

bagian atau ruang wadah. Fase gas menimbulkan tekanan ke semua arah pada dinding

wadah, pada katup yang terpasang dan pada permukaan fase cair yang merupakan

campuran pendorong gas yang dicairkan dan cairan pekat produk.

Teknologi pembuatan

Alat nebulizer dapat mengubah obat yang berbentuk larutan menjadi aerosol secara terus

menerus, dengan tenaga yang berasal dari udara yang dipadatkan atau gelombang

ultrasonic . Aerosol yang terbentuk dihirup penderita melalui mulut. Ada nebulizer yang

menghasilkan partikel aerosol terus-menerus, ada juga yang dapat diatur sehingga aerosol

hanya timbul pada saat penderita melakukan inhalasi, sehingga obat tidak banyak

terbuang.

Ada dua cara pengisian wadah aerosol dengan propelan :

i) Pengisian dingin.

Ke dalam wadah yang telah didinginkan, dimasukan propelan dingin dengan konsentrat

yang umumnya telah didinginkan di bawah 0 C masing-masing dengan ukuran tertentu,

pasang katup dan activator pada wadah sehingga tertutup kedap.

68

68

ii) Pengisian tekanan

Dilakukan dengan cara tekanan cairan pekat produk diisikan ke tempatnya secara

kuantitatif ke dalam wadah aerosol, katup terpasang disisipkan dan dilengkungkan ke

tempatnya, dan gas yang dicairkan dan tekanan diukur, dimasukkan ke dalam tangkai

katup dari buret bertekanan. Propelan dalam jumlam yang diinginkan dimasukkan ke

dalam wadah di bawah tekanan uapnya. Bila tekanan di dalam wadah sama dengan

tekanan dalam buret, propelan akan berhenti mengalir.

Tekanan pada aerosol adalah hal yang penting , kerjanya dapat dikontrol dengan :

1. Jenis dan jumlah zat pendorong

2. Sifat dan jumlah bahan yang mengandung cairan pekat produk.

Yang dimaksud dengan system 2 fase pada aerosol adalah fasa cair yang mengandung

propelan cair dan cairan pekat produk dengan fasa gas. Sedangkan system 3 fasa terdiri

dari lapisan air-cairan propelan yang tidak tercampur, lapisan cairan pekat produk yang

sangat berair dan fase gas.

Sistem gas bertekanan adalah gas yang diberi tekanan lebih disukai dibanding dengan

cair dalam pembuatan aerosol

Kemasan Aerosol

Kemasan yang bertekanan umumnya digunakan bila dihubungkan dengan wadah aerosol

atau produk lengkapnya. Tekanan dipakai pada sistem aerosol lewat satu atau lebih bahan

69

69

pendorong (propelan) berbentuk cair atau gas. Pada pengaktifan katup yang dipasang

pada aerosol, bahan pendorong mendesak isi wadah keluar lewat lubang katup. Sifat fisik

pancaran (semprotan) isi tergantung dari formulasi produk dan jenis katup yang

digunakan. Produk aerosol dapat dirancang untuk mendorong keluar isinya dalam bentuk

kabut halus, kasar,semprotan basah atau kering, aliran yang mantap atau busa yang stabil

ataupun busa yang cepat pecah. Pemilihan bentuk fisik tergantung dari tujuan

penggunaan produk tersebut.

Wadah dapat dibuat dari kaca, plastic, logam atau kombinasi dari bahan tersebut. Logam

yang umum dipakai adalah baja tahan karat, baja berlapis timah. Plastik digunakan untuk

melapisi wadah yang terbuat dari logam untuk mencegah timbulnya karat. Kalau

menggunakan kaca harus jenis kaca yang tahan tekanan. Pemilihan wadah untuk produk

aerosol berdasarkan pada kemampuan penyesuaiannya terhadap cara pembuatan,

ketercampurannya dengan komponen formula, kemampuan untuk menahan tekanan yang

diharapkan produk, kepentingannya dalam model dan daya tarik estetik pada pembuatan

dan factor pembiayaan.

Katup digunakan untuk mengatur pengaliran zat berkhasiat dan propelan. Katup dibuat

dari karet plastic, alumunium atau baja tahan karat dan harus inert. Sifat disperse dari

aerosol dipengaruhi oleh ukuran, jumlah dan letak lubang katup. Bentuk katup dibuat

untuk mendapatkan jarak penyemprotan atau luas daerah penyemprotan yang baik. Katup

memungkinkan propelan keluar bersama-sama zat berkhasiat atau formula agar tercapai

70

70

sifat penyemprotan yang tepat dan untuk membantu mencapai kesimbangan tekanan yang

dikehendaki pada waktu aerosol digunakan.

Bagian-bagian dari katup aerosol :

1. Activator (penggerak) adalah kenop yang ditekan oleh pemakai untuk

mengaktifkan katup terpasang untuk pemancaran produk

2. tangkai :: membantu activator dan pengeluaran produk dalam bentuk tepat

3. Pengikat, ditempatkan dengan tepat terhadap tangkai , untuk mencegah kebocoran

formula bila kap pada posis tertutup

4. Pegas, memegang pengikat pada tempatnya dan juga merupakan mekanisme yang

menarik kembali activator ketika tekanan, kemudian kembali ke posisi semula

5. Lengkungan bantalan, terikat pada tabung aerosol/wadah

6. Badan, tercetak langsng di bawah lengkung bantalan, berperan dalam

menghubungkan pipa tercelup dengan tangkai dan activator

7. Pipa tercelup, memanjang dari badan menurun masuk ke dalam produk berperan

untuk membawa formula dari wadah ke katup

Penggunaan sistem aerosol di bidang farmasi

Dalam farmasi system aerosol digunakan antara lain untuk terapi inhalasi, untuk

pengobatan asma atau efisema. Untuk mendapatkan manfaat obat yang optimal dalam

pengobatan asma, obat yang diberikan perinhalasi harus dapat mencapai tempat kerjanya

di dalam saluran nafas. Obat yang digunakan biasanya aerosol, yaitu suspensi partikel

dalam gas. Pemberian aerosol yang ideal adalah dengan alat yang sederhana, mudah

71

71

dibawa, tidak mahal tapi dapat mencapai saluran nafas bawah, dan hanya sedikit

tertinggal pada saluran pernafasan atas, serta dapat digunakan oleh anak, orang cacat dan

orangtua. Namun keadaan ideal tersebut tidak dapat dicapai sepenuhnya.

Contoh Aerosol dalam Farmasi

i) Topikal

- pencuci tangan

- rubifasien (metal salisilat

- Anti bakteri (neomisin)

- Anastetik local (benzokain)

- Antijamur (mikonazol)

- Antiinflamasi steroid (deksametason)

ii) Oral/lingual

- Antasid (Al/Mg silikat)

- Anastetik local (lidokain)

- Anti angina ( Nitrogliserin)

- Antiseptik (chloroseptik)

iii) Vaginal

- Buca contrasepsi (Noroxyenol-9)

iv) Nasal

72

72

- Decongestan (fenileprin)

- Anti inflamasi steroid (betametason)

- Anti alergi ( Na kromolin)

- Moisturizer (Normal saline)

v) Respiratory

- Brochodilator (albuterol)

- Antiviral (Ribovirin)

- Anti alergi (Na-kromolin)

- Migrain (Ergotamin-Tartrat)

Kelebihan Sediaan aerosol

Beberapa keistimewaan aerosol farmasi yang dianggap lebih menguntungkan dibanding

sediaan lainnya adalah sebagai berikut :

i) Sebagian obat dapat dengan mudah diambil dari wadah tanpa sisanya menjadi

tercemar atau terpapar

ii) Berdasarkan pada wadah aerosol yang kedap suara, maka obat terlindung dari

pengaruh yang tidak diinginkan akibat O2 dan kelembaban udara

iii) Pengobatan topical dapat diberikan secara merata, melapisi kulit tanpa

menyentuh daerah yang diobati

73

73

iv) Dengan formula yang tepat dan pengontrolan katup, bentuk fisik dan ukuran

partikel produk yang dipancarkan dapat diatur yang mungkin mempunyai

andil dalam efektivitas obat

v) Penggunaan aerosol merupakan proses yang bersih sedikit tidak menggunakan

pencucian oleh pemakainya.

Kekurangan bentuk sediaan aerosol

1. Mahal

2. Adanya batas-batas keamanan :

- Mudah terbakar

- Bertekanan

3. Kadang-kadang terjadi kesalahan pemakaian

Kemasan Aerosol

Wadah aerosol sangat penting terhadap stabilitas sediaan ini dan harus diperhatikan cara

pemberiannya dengan jelas. Metode pemakaian dihantarkan melalui mulut..

74

74

BAB V

FORMULASI DAN TEKNOLOGI LIPOSOM

5.1 Pendahuluan

Liposom mulai dikembangkan oleh Bangham pada tahun 1965 sebagai sistem

penghantaran obat, sejak itu mulai banyak penelitian tentang liposom yang digunakan

untuk drug targeted, karena sistem ini mudah dimodifikasi . Sistem penghantaran obat

kanker dengan sistem liposom bertarget merupakan obyek utama dalam penelitian

liposom karena melalui sistem sistemik tidak hanya bekerja di sel kanker tapi bekerja di

sel lainnya. Pada artikel ini akan mulai dibahas dengan pemahaman tentang formulasi

dan evaluasi dari sistem liposom itu sendiri.

5.2 Liposom adalah suatu vesikel berair yang dikelilingi oleh membran lipid lapis ganda

uni lamelar atau multilamelar (gambar 5.1), terbentuk secara spontan ketika fosfolipid

dihidrasi dengan sejumlah air. Lipid lapis ganda terbentuk dengan stabil karena

mempunyai tingkat energi yang minimal. Hal tersebut disebabkan bagian hidrofil

fosfolipid menjauhi bagian lipofilik dan juga adanya interaksi van der Waals yang kuat

antar rantai asil (Ostro,M.J., 1987).

75

75

= obat larut air

= obat lipofilik

Gambar 5.1 : Liposom (Waalkes M.B., 1990)

Fosfolipid

Fosfolipid adalah suatu senyawa ampifilik yang mempunyai struktur dasar gliserol

(gambar 5.2), terdiri dari bagian kepala yang polar ( gugus fosfat) dan bagian hidrofobik

( satu atau dua molekul asam lemak). Senyawa ini bermuatan netral sampai sedikit

negatif. Fosfatidil kolin adalah salah satu fosfolipid yang paling banyak digunakan dalam

sistem liposom, terbuat dari telur atau kedelai dan sekarang tersedia dalam bentuk

sintetisnya sehingga komposisi asam lemak dari fosfatidilkolin ini dapat diketahui

dengan jelas.

76

76

R1 dan R2 : rantai asil lemak, R : asam amino

Gambar 5.2 : Struktur Umum Fosfolipid (Knight C.G.,1981)

Lipid lapis ganda terbentuk karena sifat termodinamika fosfolipid, terjadi transisi

struktur lipid lapis ganda dari fasa gel (padat) menjadi fasa kristal cair karena pengaruh

perubahan temperatur (gambar II.3). Hal ini berkaitan erat dengan penggunaan liposom

sebagai penghantar obat dalam proses preparasi dan pemilihan jenis fosfolipid. Sifat

termodinamika yang harus diperhatikan pada fosfolipid adalah fasa transisi dan interaksi

molekular dari fosfolipid (Knight C.G.,1981).

77

77

Struktur lamelar

dalam keadaan

gel padat

Struktur lamelar

dalam keadaan

gel cair

Gambar 5.3 : Fasa Termodinamika Lapis Ganda Fosfolipid (Knight C.G., 1981)

Pada fasa transisi , faktor penting yang berpengaruh terhadap struktur fosfolipid adalah

faktor hidrasi dan temperatur. Proses hidrasi dimulai dengan formasi fasa serbuk dalam

air dan setelah itu terbentuk fasa lipid yang stabil . Untuk memekatkan fasa lipid dalam

air memerlukan temperatur rendah agar terbentuk fasa gel dan temperatur tinggi untuk

berubah menjadi fasa kristal cair. Jadi dalam pembuatan liposom, fosfolipid di bawah

temperatur transisinya akan membentuk suatu fasa gel atau fasa padat, dan pemanasan

diatas temperatur transisinya maka fosfolipid akan melewati fasa kristal cair dan

selanjutnya berubah menjadi fasa cair sehingga meningkatkan pergerakan molekulnya.

Proses transisi ini terjadi karena adanya interaksi intramolekular (rotasi isomer dan efek

anisotropik) pada fosfolipid dan antarmolekular fosfolipid (van der Waals) pada lipid

lapis ganda (Knight C.G., 1981).

78

78

Fase transisi dari lipid lapis ganda melibatkan titik leleh atau kerapihan deretan rantai

hidrokarbon dari fosfolipid. Jadi ada hubungan antara temperatur transisi dan jumlah

atom karbon per rantai hidrokarbon. Identifikasi fase transisi lipid memberikan

kesimpulan bahwa konformasi hidrokarbon berperan penting untuk transisi. Pada

prinsipnya transisi disebabkan oleh kebebasan rotasi dari ikatan tunggal karbon-karbon

dan keadaan rotamerik. Rotari isomer berada dalam tiga bentuk yaitu trans, gauche dan

antara trans gauche. Tidak hanya keadaan rotamerik yang mempengaruhi fase transisi

tapi juga jumlah rotasi gauche per molekul.

Efek anisotropik, pada molekul fosfolipid akan menuntun arah bagian kepala yang polar

menghadap ke permukaan air , sedangkan bagian ekor yaitu hidrokarbon dari rantai asam

lemak fosfolipid yang bersifat lipofilik memberikan efek anisotropik dan akibatnya

terjadi pergerakan rantai hidrokarbon yang lebih besar dibandingkan dengan bagian

kepala . Untuk interaksi antar molekul yang terjadi pada molekul fosfolipid diantaranya

disebabkan oleh interaksi Van der Waals. Pengukuran temperatur transisi fosfolipid

dapat dilakukan dengan Differential Scanning Calorimetri (DSC) (Knight C. G.,1981).

Pada stabilitas liposom ada dua jenis utama penyebab dekomposisi lipid yang mungkin

terjadi pada lipid lapis ganda adalah reaksi oksidasi dan reaksi hidrolisis. Reaksi

oksidasi bisa terjadi pada rantai asam lemak tidak jenuh dari molekul fosfolipid Jadi

harus diperhatikan pada saat preparasi dan cara penyimpanan liposom. Pada proses

preparasi dan penyimpanan liposom harus selalu dialiri gas nitrogen atau argon diatasnya

79

79

dan atau ditambahkan anti oksidan seperti alfa tokoferol ke dalam formulanya. Seleksi

fosfolipid dapat dlakukan untuk meminimalisasi proses oksidasi. Reaksi hidrolisis bisa

terjadi pada molekul fosfolipid di saat proses separasi, identifikasi dan analisis

kuantitatif. Sebagai hasil reaksi hidrolisis adalah molekul lisofosfolipid, asam lemak dan

gliserol. Untuk penetapan fosfolipid dapat dilakukan dengan cara penetapan kadar fosfor

menurut Fiske dan Subbarow . Teknik analisis fosfolipid dapat dilakukan dengan

Kromatografi Lapis Tipis (KLT) dan Kromatografi Cair Kinerja Tinggi (KCKT) (Ostro

M.J.,1987).

Kolesterol

Kolesterol sering ditambahkan ke dalam komposisi liposom, terakomodasi diantara

molekul fosfolipid pada membran lipid lapis ganda liposom dengan perbandingan 1:1.

Pengaruh kolesterol terhadap stabilitas liposom adalah untuk pengepakan barisan

molekul fosfolipid pada lipid lapis ganda liposom. Jadi molekul protein tidak mudah

berpenetrasi ke permukaan liposom.( Gregoriadis et al., 1984). Kolesterol dan muatan

tidak hanya mempengaruhi deret rantai asil fosfolipid tetapi juga difusi lateral dari lipid

membran, hal ini terbukti dalam deretan struktur kristal cair dengan studi EPR (Electron

Paramagnetic Resonance). Studi ini dilakukan dengan tujuan untuk memahami sifat

fisik membran dan efeknya pada sel tumor. Hal ini penting untuk seleksi formula

liposom yang optimal, misalnya penurunan rasio kolesterol terhadap OPP (obat kanker

payudara) kurang dari satu cukup mempengaruhi karakteristik fluiditas membran dan

sekaligus mampu memperbaiki aktivitas terapi obat (Koklic J. et al, 2002).

80

80

Masuknya Obat ke dalam Liposom (Drug Loading)

Masuknya obat ke dalam liposom harus terukur dengan alat ukur. Bila pemasukan obat

kurang maka rasio obat per lipid juga kurang. Hal ini akan berkaitan dengan pencapaian

tingkat terapetik obat atau akan memerlukan sejumlah besar lipid untuk mecapai tingkat

tersebut. Bila cara pemasukan obat tidak efisien maka akan kehilangan zat aktif selama

proses tersebut sehingga penggunaan liposom sebagai penghantar obat menjadi tidak

efisien dan tidak ekonomis (Barenholz,2003).

Klasifikasi obat yang dapat dimasukan dalam liposom dilakukan berdasarkan koefisien

partisi minyak/dapar dan oktanol /dapar yaitu 1) senyawa hidrofilik (larut air) dengan

harga Kp rendah untuk minyak/dapar dan oktanol/dapar, 2) senyawa ampifatik, yaitu Kp

rendah untuk minyak/dapar dan Kp medium sampai tinggi untuk Kp oktanol/dapar, 3)

senyawa lipofilik mempunyai Kp tinggi untuk minyak/dapar. Metode pemasukan obat ke

liposom dapat dilakukan dengan dua cara : 1) masuk ke membran liposom dan 2) fase air

dalam liposom. Obat yang terjerat dalam membran liposom mempunyai berat molekul

rendah dan tinggi. Obat terjerat karena terjadi interaksi hidrofobik atau interaksi

elektrostatik dan atau campuran ke duanya.

Obat masuk ke bagian air liposom melalui cara pasif untuk jenis obat yang berberat

molekul rendah dan tinggi. Obat yang berberat molekul rendah dan terionisasi masuk

secara aktif. Dengan mengetahui koefisien partisi dapat ditetapkan cara obat masuk ke

dalam liposom. Setelah itu dapat ditetapkan jenis liposom yang digunakan.

81

81

Contoh liposom yang telah disetujui untuk penggunan klinik yaitu : ampoterisin B masuk

ke membran liposom (Ambisome), daunorubisin dan doksorubisin masuk ke liposom

secara aktif ke dalam fasa air (DaunoXome dan Doxil). Setelah obat masuk, dapat

dikombinasikan dengan struktur liposom dan tempat injeksinya sehingga dapat

menentukan kecepatan pelepasan obat. Misalnya penghantaran liposom obat melalui

intravena, apabila pelepasan obat lebih lambat dibanding eliminasi obat bebasnya maka

liposom obat akan menentukan farmakokinetik dan biodistribusi obat. Bila proses

eliminasi lebih cepat maka formulasi liposom gagal. Hal ini terjadi pada siprofloksasin

yang dimasukkan dalam stealth liposomes ( Barenholz, 2003).

5.3 Preparasi Liposom

Preparasi liposom selain menggunakan metode pembuatan khusus vesikel multi lamelar (

Multi Lamelar Vesicle, MLV), vesikel unilamelar (Single Uni lamelar Vesicle, SUV) dan

vesikel uni lamelar besar (Large Unilamelar Vesicle, LUV), juga ada metode lainnya

berdasarkan teknik pembuatan antara lain injeksi pelarut, detergen pemisah dan metode

lainnya.

a) Vesikel Multi Lamelar

Liposom MLV dapat dikatakan sebagai bentuk awal liposom. Pertama kali diterangkan

oleh Bangham pada tahun 1965. Preparasi MLV dapat dibuat dengan cara yang sederhana

dengan peralatan laboratorium yang biasa. Lipid akan terdeposit dari pelarut organik

dalam bentuk lapis tipis pada permukaan dinding labu dengan menggunakan alat rotari

evaporator vakum. Sejumlah larutan dapar ditambahkan dan lipid akan terhidrasi pada

temperatur diatas temperatur transisi lipidnya. Untuk meningkatkan ukuran MLV yang

82

82

reprodusibel perlu dipertahankan waktu hidrasi dan agitasi. Faktor yang paling penting

dalam preparasi MLV adalah waktu , proses hidrasi, ketebalan lipid lapis tipis ,

konsentrasi , komposisi lipid dan volume dapar. Untuk memperkecil dan menyeragamkan

ukuran liposom dapat dilakukan dengan pengocokan suspensi liposom dengan vortex,

sonikasi atau ekstrusi melalui membran filter polikarbonat. Teknik ekstrusi yang paling

baik untuk menyeragamkan distribusi ukuran liposom ( Knight C.G.,1981).

Liposom MLV sangat cocok untuk proses enkapsulasi dari berbagai substansi dan dapat

dibuat dari berbagai macam komposisi lipid. Teknik pembuatan liposom MLV ini

merupakan metode pilihan pada berbagai macam eksperimen pada sistem penghantaran

obat. Keterbatasan liposom MLV yaitu mempunyai kapasitas enkapsulasi relatif rendah

dibandingkan dengan LUV ( Knight C.G.,1981).

b) Vesikel Unilamelar

Proses sonikasi dari dispersi fosfolipid akan menghasilkan sediaan yang jernih (Sanders

et al.), adalah mikrovesikel yang mengandung lipid lapis ganda yang menutupi fasa berair

dari liposom. Struktur hidrodinamik dari SUV telah dipelajari oleh Huang 1969, adalah

struktur liposom yang mempunyai ukuran dengan diameter minimal 20 nm. Pengukuran

sifat hidrodinamik ini seperti ukuran, bentuk, luas permukaan dan berat SUV dapat

menggunakan NMR ( Nuclear Magnetic Resonance), Light scattering dan seterusnya

( Knight C.G.,1981).

83

83

Preparasi SUV melalui Probe Sonicator menggunakan logam yang dicelup pada

suspensi liposom dan akan menggetarkan dispersi. Namun logam kemungkinan akan

mengkontaminasi dispersi liposom itu sendiri. Proses sonikasi juga harus dilakukan

diatas temperatur transisi lipid yang digunakan. Bila dipanaskan di bawah temperatur

tersebut akan menyebabkan agregasi dan terjadi kerusakan pada lipid lapis gandanya.

Liposom hasil sonikasi yang berukuran 22 – 50 nm sangat tergantung dari komposisi

lipid, waktu sonikasi dan jumlah kolesterol pada campuran lipid. Penambahan kolesterol

dan lipid bermuatan akan meningkatkan volume enkapsulasi. (Knight C.G.,1981)

c) Vesikel Unilamelar Besar

Vesikel LUV dibentuk dari emulsi fosfolipid dalam dapar dengan kehadiran fase pelarut

organik, diikuti dengan penguapan pelarut organik tersebut di bawah tekanan vakum.

Proses ini disebut metode Evaporasi fasa Balik. Liposom LUV yang dihasilkan dengan

cara ini disebut REV (Reverse Evaporation Vesicle). Vesikel ini mempunyai volume fasa

air yang lebih besar dibanding SUV ( Knight C.G.,1981).

Enkapsulasi maksimum dari fasa air liposom dapat mencapai 65 %. Vesikel LUV dapat

dipisahkan dari material yang tidak terenkapsulasi dengan teknik flotasi berdasarkan

perbedaan gradien zat. Kisaran ukuran LUV sangat sensitif dengan keberadaan kolesterol

yang diinklusikan dalam lipid. Vesikel yang terbentuk dari kolesterol/fosfolipid

( 1:1,rasio molar), volume jeratannya 0,47 um dan berukuran 0,17 – 0,8 um. Preparasi

REV/LUV mempunyai kelebihan dibanding vesikel lain yaitu mempunyai daya

84

84

enkapsulasi yang tinggi dari fasa air liposom yaitu 20 – 60 %. Distribusi ukuran LUV.

untuk kebanyakan fosfolipid adalah uniform ( Knight C.C.,1981).

5.4 Karakterisasi Liposom

Dari aspek farmasetika, sifat fisika dan sifat kimia partikel liposom, parameter kritis

yang mempengaruhi penampilan masuknya obat ke dalam liposom secara in vitro dan in

vivo adalah ukuran, muatan dan komposisi liposom. Jadi karakterisasi liposom meliputi

1) kandungan total lipid liposom, 2) ukuran dan distribusi ukuran liposom, 3) muatan

liposom, 4) kadar obat dalam liposom (Ozer A.Y. et al, 1989).

Kandungan Total Lipid

Penentuan kandungan total fosfolipid dalam dispersi liposom ditentukan dengan cara

penetapan kadar fosfor dari fosfolipid yang digunakan , dengan cara mendestruksi lipid

terlebih dahulu dengan asam perklorat 70 %. Selanjutnya fosfor dideteksidengan

penambahan reagen molibdat dan larutan vitamin C 10 % membentuk larutan berwarna

selanjutnya diukur dengan spektrofotometer pada panjang gelombang 812 nm.( Fiske &

Subbarow). Reaksi yang terjadi setelah proses dekstruksi fosfolipid adalah sebagai

berikut

7PO4 3- + 12 (NH4)6Mo7O24 .36 H2O --- 7(NH4)3PO4.12MoO3 + 51 NH4+ +

72 OH-

7(NH4)3PO4.12MoO3 + reduktor lemah -- Mo 5+

(Christian G.D,1994)

85

85

Metode ini paling luas digunakan untuk meminimalisasi variasi dari bets ke bets, tetapi

metode ini tidak memberikan informasi tentang konsentrasi individual fosfolipid dan

reaksi yang mungkin terjadi pada penyimpanan liposom (Waalkes M.B.,1990).

Ukuran dan Distribusi Ukuran

Ukuran liposom merupakan salah satu parameter kritis terhadap perlaku liposom in vivo

karena yang berukuran kurang dari 100 nm dapat mencapai dan dapat dinternalisasi oleh

sel parenkhim hati sedangkan untuk yang berukuran lebih dari 100 nm akan diambil oleh

sel makrophag, akhirnya akan dieksresikan dari tubuh atau terakumulasi di organ lain.

(Scherphop G.L et.al, 1987) Vesikel yang unilamelar dibagi dalam dua kelas ukuran yaitu

vesikel yang berukuran dibawah 100 nm dikenal dengan vesikel unilamelar (SUV, Single

Uni Vesicle ), sedang yang berukuran lebih dari 100 nm disebut dengan vesikel

unilamelar besar(LUV, Large Uni Vesicle). Penentuan ukuran dan distribusi ukuran

liposom dapat menggunakan peralatan sebagai berikut :a) mikroskop elektron, b)

permeasi gel, c) sebaran cahaya , d) elektroforesis, e) sedimentasi dan f) cara ekstrusi

( Knight C.G.,1981).

Muatan

Kolesterol, muatan dan stabilitas sterik PEG2000DSPE (polyetilenglikol 2000 disteroyl

phosphatidyletanolamine) berpengaruh terhadap fluiditas membran liposom dan

signifikan terhadap aktivitas anti tumor ( Koklic et .al.,2002). Sehingga faktor muatan

liposom ini perlu diperhatikan pada formulasi liposom terutama pada saat pemilihan

fosfolipid. Muatan liposom dapat diukur melalui harga potensial zeta. Dalam Dynamic

86

86

Light Scattering pengukuran potensial zeta selalu dikaitkan dengan analisis ukuran

partikel .

Tujuan pengukuran muatan sistem koloid pada umumnya adalah untuk memprediksi

stabilitas sistem koloid, dengan hanya pengukuran distribusi ukuran partikel saja tidak

akan mampu memprediksi kecepatan agregasi partikel dikemudian hari. Hal ini berlaku

bagi sistem liposom agar dapat diprediksi terjadi tidaknya agregasi maupun fusi di

kemudian hari . Proses agregasi disebabkan oleh gaya van der Waals (Philiphot J.R.,

Schuber F.,1995). Mekanisme fisika yang biasa digunakan untuk menstabilkan sistem

koloid adalah repulsi elektrostatik. Partikel koloid tersebut akan menghasilkan repulsi

masing masing pada jarak tertentu. Idealnya gaya repulsif adalah sangat kuat untuk

mencegah agar tidak saling berdifusi dimana gaya atraktif dari van der Waals

mendominasi terjadinya agregasi (Nicoli D.F.1997).

Pengendalian Mutu Bentuk Sediaan Liposom

Setelah teknologi liposom berumur 30 tahun , pengembangan formulasi liposom

menghasilkan 10 produk komersial berupa liposom dalam bentuk sediaan parenteral dan

bukan parenteral telah berhasil dipasarkan. Semua formulasi tersebut telah memenuhi

kriteria farmasetika dalam memastikan penampilan liposom, reprodusibilitas dari bets ke

bets dan stabilitas dispersi liposom telah ditetapkan.

Definisi yang diperlukan untuk karakterisasi dispersi liposom adalah tahap praformulasi,

uji klinis dan tahap akhir produk. Karakterisasi fisika dan kimia liposom sangat

87

87

kompleks, misalnya ukuran liposom dan lamelaritas sering heterogen dan sulit dijadikan

parameter (Crommelin D.J.A., 2003). Crommelin dan Barenholz telah membuat tabel

ringkasan kontrol kualitas untuk preparasi liposom seperti yang ditunjukkan pada

tabel .1

Tabel 1 : Ringkasan Pengendalian Mutu Formulasi Liposom ( Barenholz dan Crommelin, 2003)---------------------------------------------------------------------------------------------- -------

Jenis Pengukuran Metode

------------------------------------------------------------------ -----------------------------------

Karakterisasi dasar

pH pHmeter Osmolaritas Osmometer Volume jeratan Pengukuran fasa air dalam intraliposom Konsentrasi Fosfolipid Kandungan fosfor ( Barlett), KCKT, Enzimatis Komposisi Fosfolipid KLT,KCKT Komposisi rantai asil fosfolipid Kromatografi gas Konsentrasi kolesterol enzimatis, KCKT

Konsentrasi senyawa aktif - Residu pelarut organik dan logam berat NMR,Kromatografi gas, protokol farmakope Rasio zat aktif /fosfolipid Determinasi Zat aktif/konsentrasi

Lipid (H+) atau ion sebelum dan sesudah indikator Fluoresen,ESR., 31P-NMR, masuk 19F-NMR ---------------------------------------------------------------- ------------------------------------------------------

Stabilitas Kimia

Hidrolisis Fosfolipid HPTLC, KCKT Konsentrasi asam lemak yang tidak teresterifikasi KCKT, enzimatis Otooksidasi rantai asil fosfolipid konyugasi diena, lipid peroksid, TBARS dan komposisi asam lemak (Kromatografi gas) Autooksidasi kolesterol KLT, KCKT Degradasi Anti oksidan KLT, KCKT ------------------------------------------------------------- ------------------------------------ Karakterisasi Fisik

Penampilan Protokol (inspeksi visual) Distribusi ukuran vesikel - sub mikron Dynamic Light Scattering (DLS)

88

88

Static light scattering(SLS)Mikroskop, kromatografi gel,Turbidimetri

- mikron Coulter counter, mikroskop cahayadifraksi laser, SLS dan obkurasi

cahaya -------------------------------------------------------------- ------------------------------------------------------ Potensi Muatan Permukaan

pH permukaan ikatan membran, field probe dan pHField probe

Potensial Zeta Mobilitas elektrophoretik Sifat thermotropik DSC, NMR, Metode Fluoresen FTIR, spektroskopi Raman, ESR, turbidimetri Persen obat bebas Gel ekslusion kromatografi, Ion

exchange kromatografi, presipitasidengan polielektrolit, ultra sentrifugasi

------------------------------------------------------- ------------------------------------------------------------ Penetapan mikrobiologi

Sterilitas Protokol farmakope Pirogenisitas Protokol Farmakope ------------------------------------------------------------- ----------------------------------

Daftar Pustaka

Barenholz, Y., 2003, Relevancy of Drug Loading to Liposomal Formulation Therapeutic Efficacy, J. Liposomes Res., 13 ( 1), 1-8.

Barenholz, Y., Crommelin D.J.A., 1994, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, Liposomes as Pharmaceutical Dosages Forms, New York, Marcel dekker, 1-9.

Crommelin, D.J.A., Gert Storm, 2003, ”Liposome: From the Bench to the Bed”, J. Liposomes Res., 13 (1), 33-36.

Christian G.D, 1994, Analytical Chemistry, University of Washington, John Wiley & Sons Inc. 5 th, 728.

Greogoriadis, G., 1984, Liposome Technology Volume III, CRC Press, Florida, 216-217.

Knight, C.G., 1981, Liposomes : from Physical Structure to Therapeutic Applications, Bab 3, Szoka F., Papahadjopoulus D., Elsevier, North Holland,51-69.

Koklic, Sentjurc, M.M., Zeisig, R., 2002, The influence of Cholesterol and Charge on Membran Domein of Alkyl Phospholipid as studies by EPR, J. Liposomes Res., 12 (4), 335-352.

89

89

Ostro, M.J., 1987, Liposomes from Biophysics to Therapeutics, Bab 9, Weinstein J.N., Marcel Dekker Inc., 279-306.

Ozer, A.Y., Talsma, H., 1989, Preparation and Stability of Liposomes containing 5-fluorouracil, Int. J. Pharm. , 55, 185-191.

Philipot, J.R., Schuber, F., 1995, Liposomes as Tools in Basic Research and Industry, CRC Press, 6-10.

Scherphop, G.L., Daemen, T., Spanjer, H.H., Roerdink, F.H., 1987, Liposomes in Chemo- and Immunotherapy of Cancer, Lipid, November, 22 (11), 896.

Waalkes, M.B., Scherphop, G.L., 1990, Liposome-Incorporated 3’5’-o-Dipalmitoyl-5-Fluoro-2’-Deoksyuridine as a Slow Release Anti Tumor Drug Depot in Rat Liver Macrophag, Selective Canc. Ther., 6 ( 1).

90

90

91

91