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Patofisiologa y patogenia de labronquiolitis viral. Avances
recientes yperspectivas.
Derechos reservados, Copyright 2002:Instituto Nacional de
Enfermedades Respiratorias
Revista del Instituto Nacional deEnfermedades Respiratorias
NmeroNumber 3
Julio-SeptiembreJuly-September 2002
VolumenVolume 15
edigraphic.com
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Teodoro Carrada-Bravo
172 Rev Inst Nal Enf Resp Mex
Rev Inst Nal Enf Resp MexVolumen 15 - nmero 3Julio - septiembre
2002Pgs. 172-191
Trabajo de revisin
* Jefe de Educacin Mdica e Investigacin, IMSS. HospitalGeneral
de Zona con Medicina Familiar No. 2. Irapuato,Guanajuato.
Correspondencia:Dr. Teodoro Carrada-Bravo, Jefe de Educacin
Mdica eInvestigacin. Instituto Mexicano del Seguro Social.
HospitalGeneral de Zona con Medicina Familiar No.2.
Irapuato,Guanajuato.Tel: (462) 5 17 46; (462) 4 31 00 ext: 127;
fax: (462): 4 36 60E-mail: [email protected]; E-mail:
[email protected]
Trabajo recibido: 16-IV-2002; Aceptado: 03-IX-2002
RESUMENDespus de un perodo de incubacin de dos aocho das, el
virus sincicial respiratorio, los virusparainfluenza y los
rinovirus, se replican en el epi-telio nasofarngeo y al cabo de
tres das se propa-gan al tracto respiratorio inferior, la
respuestainflamatoria de la bronquiolitis viral se caracteri-za por
necrosis y desprendimiento del epitelio quereviste los bronquiolos
pequeos, edema, secrecinde moco aumentada y obstruccin de las vas
a-reas terminales. Las manifestaciones clnicas prin-cipales de la
bronquiolitis son: sibilancias,hiperinflacin alveolar y
atelectasia. Alrededor del50% de los nios hospitalizados con virus
sincitialrespiratorio presentan episodios subsecuentes
desibilancias, con reclutamiento de linfocitos TH-2,eosinfilos y la
liberacin de mediadores solublestales como histamina, kininas,
leucotrienos y, lassibilancias intensas se han correlacionado con
ni-
Patofisiologa y patogenia de la bronquiolitis viralAvances
recientes y perspectivasTeodoro Carrada-Bravo*
Palabras clave: Bronquiolitis viral, patofisiologa, sibilancias
de los lactantes, virus respiratorios.Key words: Viral
bronchiolitis, pathophysiology, infants wheezing, respiratory
viruses.
veles altos de anticuerpos de la clase IgE y la libe-racin de
clulas y mediadores de la inflamacinque, suelen afectar tambin las
vas neurales conhiperreactividad bronquial, tan caracterstica de
labronquiolitis viral y del asma alrgica. Los estudiosde
investigacin han despertado la inquietud deaveriguar si la epidemia
actual de asma bronquialpodra ser abatida, al controlarse las
infeccionescausadas por el virus sincitial respiratorio y
losparainfluenza.
ABSTRACTAfter an incubation period of two to eight days,
res-piratory syncytial virus (RSV), parainfluenza virusesand
rhinoviruses replicate in the nasopharyngealepithelium and spread
to the lower respiratory tractone to three days later. The
inflammation responseto viral bronchiolitis is characterized by
necrosisand sloughing of the small airways epithelium, withedema
and increased secretion of mucus, whichoccludes the flow of
terminal airways. The result-ing clinical manifestations are the
hallmark ofbronchiolitis: wheezing, alveolar hyperinflation
andatelectasis. About 50 percent of the infants hospi-talized with
RSV have subsequent wheezing epi-sodes with recruitment of TH-2
cells, eosinophilsand release of soluble mediators, such as
hista-mine, kinins, and leukotrienes. Severe wheezinghas been
correlated with increased IgE antibodieslevels and the release of
cells and inflammatorymediators that may further affect neural
pathwayswith bronchial hyperreactivity, which are commonfeatures of
viral bronchiolitis and allergic asthma.Research studies have
raised the question ofwhether the current epidemic of asthma could
be
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Patofisiologa y patogenia de la bronquiolitis viral
Vol. 15, No. 3 Julio - septiembre 2002 173
edigraphic.com
diminished by controlling RVS and parainfluenzavirus
infections.
EL SISTEMA NEUROINMUNE DEL APARATORESPIRATORIOEl aparato
respiratorio es la puerta de entrada de muchosagentes
potencialmente patgenos: polvo casero, virus ybacterias, humo del
tabaco, granos de polen, caros, es-poras de hongos y otras
partculas vinculadas con el aireinhalado. La primera lnea de
defensa es la cubierta delepitelio mucociliar que suele retener y
eliminar las part-culas ms grandes (Figuras 1-3). Los nodos
linfticos sonreservorios de clulas fagocticas y linfocitos B, estos
lti-mos en presencia de un antgeno especfico se transformanen
plasmocitos formadores de la inmunoglobulina Asecretora (IgA). Los
antgenos virales pueden inducir lasntesis de inmunoglobulinas
sricas circulantes: en laprimoinfeccin se forma la macroglobulina
(IgM)pentamrica y en la reinfeccin se sintetiza principalmen-te la
IgG, estos anticuerpos se demuestran en lamicroscopia electrnica al
reaccionar las aglutininas sricasespecficas con los antgenos
superficiales del virin (Figura4). Los bronquiolos respiratorios se
dividen en conductosy terminan en los sacos alveolares (Figura 5).
Dentro delos alvolos hay gran cantidad de macrfagos capaces
deingerir y procesar los polvos y los
microorganismosneumopatgenos1-3.
Figura 2. Corte histolgico de la cubierta
respiratoriamucociliar. El epitelio pseudoestratificado tiene
cilios mviles yclulas calciformes productoras de moco, asentados
sobre lamembrana basal de la submucosa. Esta estructura es la
prime-ra lnea de la inmunidad innata, capaz de atrapar y eliminar
alos agentes patgenos. Tincin HE x 1,000.
Figura 3. Con la microscopia electrnica se observa la
porcinapical de un solo cilio cortado transversalmente y dos
centriolosdiplosmicos. MV = microvellosidad que se proyecta hacia
la luzdel bronquio. Las tres zonas ms plidas son grnulos de
mucinax40, 000. C =cilio.
Figura 1. Estructura bsica del sistema inmune del rbol
bron-copulmonar. En la porcin respiratoria ms alta existe un
reves-timiento epitelial mucociliar, los nodos linfticos
mediastinales yparatraqueales que contienen linfocitos B capaces de
sintetizar lasinmunoglobulinas de la clase IgA secretora y en el
interior de losalvolos estn los macrfagos.
Cubiertamucociliar
Sistema secretor(clulas plasmticas)
Nodo linftico
Macrfago Vas respiratoriaspequeas
Vas respiratoriasgruesas
Partculastransportadaspor el aire
IgA
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Teodoro Carrada-Bravo
174 Rev Inst Nal Enf Resp Mex
La inervacin de las vas respiratorias tiene tres com-ponentes
principales:
a. La activacin del sistema vago-parasimptico, contraeel msculo
liso y produce broncoconstriccin. Las fibrasvagales inervan las
glndulas mucobronquiales, de estamanera se incrementa la secrecin
de moco, los recep-tores del msculo liso son colinrgicos y el
neuro-transmisor especfico es la acetilcolina (Acol), (Figura
5)estos receptores son ms densos en las vas respirato-rias
centrales y su activacin produce incremento en losniveles del
guanosin monofosfato cclico (cGMP) reac-
cin que puede ser bloqueada por la atropina.b. Los msculos lisos
poseen receptores beta-adrenrgicos
estimulados por adrenalina y otras catecolaminas cir-culantes,
la neuroestimulacin activa la adenilciclasa yse incrementa la
concentracin intracelular del adeno-sin monofosfato cclico (cAMP)
que relaja el msculobronquial, estos receptores son ms abundantes
en lasvas respiratorias perifricas4-8.
c. El tercer componente del control nervioso es el siste-ma
inhibidor no-adrenrgico, estas fibras nerviosasestn junto al tronco
del vago, pero cuando son esti-muladas se libera el pptido
intestinal vasoactivo (VIP)que tambin relaja el msculo bronquial al
estimularla enzima adenil ciclasa, el pptido histidina-isoleuci-na
(PHI) (Figura 6).
Hay tambin fibras nerviosas eferentes y sensoriales, selocalizan
en la capa epitelial y responden a diversos est-mulos qumicos y
mecnicos, la informacin se comuni-ca al sistema nervioso central,
pero se activan adems losreflejos locales y provocan la liberacin
de taquicininascomo la llamada sustancia P, que puede contribuir a
labroncoconstriccin, incrementa la permeabilidad capilar yla
secrecin de las glndulas submucosas y producen in-flamacin
peribronquial4,6,8.
En la respuesta inmune pulmonar participan tambinlos linfocitos
T, macrfagos alveolares, los mastocitos ybasfilos, los leucocitos
polimorfonucleares neutrfilos ylos eosinfilos6,7.
POR QU LOS VIRUS PROVOCANSIBILANCIAS EN LOS NIOS?La sibilancia
se ha definido como presencia de estertorespulmonares de tonalidad
aguda propios de la bronquitisy del asma1. Muchos nios padecen
sibilancias siempre
Figura 4. A) Se presenta microscopia electrnica por
tincinnegativa de un grupo de rinovirus purificados
(arriba-izquierda).A la derecha se observan los viriones unidos por
puentes de IgM,esta macroglobulina se sintetiza principalmente en
la primera ex-posicin frente al antgeno (arriba-derecha). B) En la
figura in-ferior se ven los rinovirus recubiertos por IgG que se
sintetiza enla reinfeccin, tcnicas de microhemaglutinacin y
microscopiaelectrnica con tincin negativa de osmio y plomo.
B
A Figura 5. Corte histolgico del tejido pulmonar normal huma-no.
A la derecha se ve un bronquiolo respiratorio
cortadolongitudinalmente y a la izquierda estn los conductos y
sacosalveolares. Tincin HE x600.
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Patofisiologa y patogenia de la bronquiolitis viral
Vol. 15, No. 3 Julio - septiembre 2002 175
edigraphic.com
Virus
Infeccin
Sntomas de vasrespiratorias altas(resfriado comn)
Sntomas de vas respiratorias bajasbronquiolitis viral
Mediadoresqumicosreflejos
nerviosos
Infeccindirecta
Sinsntomas
Sininfeccin
que tienen catarro comn y, en promedio, los preescola-res y los
lactantes contraen de seis a ocho infecciones res-piratorias agudas
al ao, aunque es cierto que estn ex-puestos a muchos ms virus
respiratorios. Aun cuando unnio resulte infectado, puede permanecer
asintomtico, yes probable que las infecciones subclnicas sean
frecuen-tes. Por otro lado, si el nio se torna sintomtico, la
en-fermedad y los sntomas pueden estar limitados nicamen-te a las
vas respiratorias superiores o, bien, desarrollarsecomo una afeccin
de vas respiratorias inferiores (Figura7). Las sibilancias son el
resultado de esta afeccin de lasvas respiratorias inferiores y se
asocian con una obstruc-cin parcial de los bronquios y bronquiolos.
No est acla-rado qu determina el desenlace, pero la interaccin
en-tre la capacidad de defensa del hospedero y lapatogenicidad
intrnseca del virus resulta esencial en elproceso. En esta revisin
se analiza el proceso en que losvirus respiratorios causan
sibilancias, as como las razonespor las cuales slo ciertos
lactantes las padecen5,9.
EPIDEMIOLOGA DE LA BRONQUIOLITIS VIRALExiste una asociacin
temporal sorprendente entre la in-feccin viral de las vas
respiratorias superiores (IVRS) ylas sibilancias en lactantes
(Figura 8). Todos los virus res-piratorios han sido implicados en
este proceso, pero enuna revisin de ms de 20 estudios Pattemore y
colabo-radores mostraron que los principales involucrados
eranrinovirus, VSR y el virus parainfluenza10. La edad de los
Figura 6. Componentesdel sistema neuroinmunebroncopulmonar. El
ner-vio vago tiene fibras efe-rentes broncoconstrictoras(1) y
aferentes sensitivas(3). Sobre el msculo lisose encuentran los
recepto-res beta-2 adrenrgicoscapaces de ligar adrenali-na y otras
catecolaminasnaturales y sintticas.
SP = Sustancia PACh = AcetilcolinaVIP = Pptido intestinal
vasoactivo
Figura 7. Relacin entre infeccin viral y los sntomas en
vasrespiratorias altas y vas respiratorias bajas.
Sistemanerviosocentral
Clula caliciformeReceptor irritante Nervio
vago
Clulas epiteliales
Msculo liso
3
4
1
SP
Vasosanguneo
Receptor- 2
Catecolaminas circulantesACh
VIP
SP
SP
12
Glndula submucosa
ACh
ACh
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Teodoro Carrada-Bravo
176 Rev Inst Nal Enf Resp Mex
de la infancia debido a la falta de inmunidad cruzada (Fi-gura
9). Finalmente, pudiera ser que estos virus poseanalguna propiedad
intrnseca, cuya naturaleza an se des-conoce.
Es difcil determinar la incidencia exacta de sibilanciasen
lactantes, no obstante, datos del Estudio LongitudinalRespiratorio
de Nios de Tucson, han mostrado que 20%de todos los lactantes
tienen por lo menos un episodio desibilancia en su primer ao de
vida. Tambin ha seala-do que ms de 40% de los nios ha presentado
sibilanciaspor lo menos una vez durante los primeros tres aos
devida12,13.
DE QU MANERA LOS VIRUS CAUSANSIBILANCIAS?Hiperreactividad de las
vas respiratoriasCasi todas las infecciones virales respiratorias
pueden indu-cir un estado de hiperreactividad bronquial en
individuosnormales. Si dicho estado ya estaba presente, como es
elcaso de nios asmticos, entonces la agresin adicional deuna
infeccin viral puede exacerbar la hiperreactividad yconducir a un
mayor grado de obstruccin de las vas res-piratorias. Se ha mostrado
un aumento en la hiperreac-tividad de las vas respiratorias a una
serie de agentesvirales, tanto en infecciones naturales como
experimenta-les (revisin de Bardin y colaboradores), este
fenmenopuede continuarse durante seis a siete semanas. No todoslos
estudios han podido confirmar esta observacin, sinembargo, las
diferencias en los resultados probablementese deban a diferencias
metodolgicas14,15.
Las hiperreaccin bronquial podran ser resultado deldao viral
directo al epitelio de las vas respiratorias (Fi-gura 10) mediante
mecanismos que incluye aumento dela permeabilidad al antgeno,
cambios en la osmolaridaddel lquido de recubrimiento epitelial y
prdida de supues-
nios estudiados constituy el factor determinante para lostipos
de virus que fueron aislados, entre los cuales el VSRy el
parainfluenza predominaron en lactantes, sin embar-go, este
panorama podra estar cambiando. Mediante elempleo de nuevas tcnicas
de anlisis de ARN11, pudodeterminarse que el rinovirus desempea un
papel msimportante que el que se crea como causa de sibilanciasen
lactantes. No resulta claro por qu estos virus en par-ticular se
asocian habitualmente con sibilancias, pero esprobable que se deba
a la frecuencia con que infectan algrupo de nios mencionado. La
existencia de una grandiversidad de serotipos de rinovirus tambin
significa quecontinuarn presentndose nuevas infecciones a lo
largo
Figura 8. Corte ultraestructural de clulas VERO obtenidas
delmono verde y cultivadas in vitro, que fueron inoculadas con
vi-rus respiratorio sincitial (VRS). La partcula viral gemante
(arri-ba) de morfologa esfrica tiene una cpside gruesa, revestidade
glicoprotenas superficiales, unida a la superficie celular porun
tallo estrecho. Este virus es agente principal de
larinobronquiolitis aguda en los lactantes x 200, 000.
Figura 9. Partculas del rinovirus serotipo 14 purificadas.
Esteagente suele estar asociado a la rinofaringitis y la
bronquiolitis delos lactantes. Microscopia electrnica, tincin
negativa x 125, 000.
Figura 10. El virus respiratorio sincitial se multiplica
abundan-temente y produce la necrosis del epitelio respiratorio de
reves-timiento. En este corte microscpico se ve el epitelio en fase
denecrosis con numerosas inclusiones virales citoplsmicas. Tincinde
floxina-azul de metileno x 375.
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Patofisiologa y patogenia de la bronquiolitis viral
Vol. 15, No. 3 Julio - septiembre 2002 177
edigraphic.com
tos factores relajantes derivados del epitelio. El daoepitelial
debido a los virus tambin podra conducir a laexposicin y
sensibilizacin de fibras nerviosas sensitivascolinrgicas,
protegidas normalmente por el epitelio derevestimiento (Figuras 11
y 12). La reparacin del epite-lio daado podra explicar la
recuperacin de lareactividad normal en las vas respiratorias despus
de seissemanas. Recientemente, el inters se ha enfocado al pa-pel
del xido ntrico en la reactividad de las vas respira-torias, los
estudios iniciales indican que la deficiencia enla produccin de
xido ntrico endgeno en el epitelio delas vas respiratorias, despus
de una infeccin viral, po-dra contribuir a generar la
hiperreactividad bronquial. Es
probable que las alteraciones en la reactividad de las
vasrespiratorias inducidas por virus no sean un factor funda-mental
en los lactantes aunque, de hecho, s son respon-sables de las
exacerbaciones en los nios mayores conasma atpica establecida16,17.
Este punto merecer ser in-vestigado a futuro.
La funcin pulmonar disminuidaEstudios practicados en adultos
normales con infeccionesrespiratorias virales han mostrado que los
virus causanobstruccin de las vas respiratorias pequeas, aunque
lafuncin de las vas mayores no se altera18. A pesar de queestos
cambios puedan no ser clnicamente aparentes, elefecto persisti
hasta por ocho semanas en algunos suje-tos estudiados. Los estudios
mostraron tambin alteracio-nes de la funcin pulmonar en lactantes
hospitalizados quepadecan bronquiolitis aguda19, as como en
lactantes ynios con IVRS aguda. Estas alteraciones incluyeron
tasasde flujo ms bajas, aumento en la resistencia inspiratoriay
espiratoria y un incremento de los volmenes de gasestorcicos.
Algunos de estos cambios persistieron por msde un ao en lactantes
con bronquiolitis, pero la funcinpulmonar result normal despus de
un mes en lactantescon IVRS simple. Por consiguiente, parecera que
los vi-rus respiratorios pueden afectar la funcin pulmonar
enadultos y nios de todas las edades, en forma transitoria,pero por
lo general, los efectos son subclnicos. No obs-tante, si la funcin
pulmonar ya est comprometida, comopodra ocurrir en aquellos
pacientes propensos asibilancias, entonces el desenlace de las
infecciones viralespodran ser ms manifiestos20.
La funcin -adrenrgica alterada podra ser parcial-mente
responsable de los cambios en la funcin pulmonarinducida por virus,
diversos estudios in vitro y con anima-les apoyan esta idea. En
particular, los granulocitos aisla-dos de asmticos respondieron
menos a un estmulo -adrenrgico que aquellos aislados de sujetos
normales, yla respuesta disminuy an ms durante
exacerbacionescausadas por infeccin viral. Tambin se ha mostrado
queexisten similitudes estructurales entre los receptores
desuperficie celular para ciertos virus y los receptores
-adrenrgicos. Estas similitudes podran explicar lainteraccin entre
virus respiratorios y la funcin -adrenrgica alterada21,22.
El dao viral al epitelio de las vas respiratorias pue-de
ocasionar broncoconstriccin, al modificarse el me-tabolismo de la
sustancia P, un neuropptido que con-tribuye a regular el tono
broncomotor (revisin porStark y Busse). El trabajo en modelos
animales ha mos-trado que la destruccin del epitelio de las vas
respira-torias por el virus de la influenza redujo la
accinenzimtica de la neprolisina, una endopeptidasa neu-tra que
normalmente degrada a la sustancia P. Es po-sible que la destruccin
epitelial y la prdida de laendopeptidasa neutra, causadas por la
infeccin viral,puedan provocar broncoconstriccin e
hiperreactividad,
Figura 11. Destruccin total del epitelio bronquiolar con
infla-macin peribronquial de polimorfonucleares
neutrfilos,eosinfilos y linfocitos, la lesin deja expuestas las
fibras vagalescolinrgicas capaces de contraer los bronquiolos y de
causar lassibilancias de los lactantes. Tincin HE x150.
Figura 12. Corte histolgico de una biopsia bronquial obteni-da
de un lactante con bronquiolitis por adenovirus. En la luz
delbronquiolo daado por el adenovirus tipo 3 se observa
unapseudomembrana eosinoflica espesa y adherente con inflama-cin y
edema del tejido peribronquial. Tincin HE x165.
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Teodoro Carrada-Bravo
178 Rev Inst Nal Enf Resp Mex
debido a la actividad no vigilada de la sustancia P enlas vas
respiratorias. An no se sabe si se producenefectos similares en los
humanos despus de infeccio-nes virales, pero este asunto merecera
ser investigadoa futuro23.
La inflamacin de vas respiratoriasLa liberacin de mediadores
qumicos broncoespsticos einflamatorios en las vas respiratorias
durante una infec-cin viral puede dar lugar al estrechamiento de
las vasareas. Como ocurre con la contraccin del msculo
lisobronquial, el estrechamiento se debe a una combinacinde
congestin vascular, infiltracin celular de las paredesde las vas
respiratorias, edema de mucosa y submucosa.Diversas clulas
inflamatorias se encuentran implicadas eneste proceso, y podran
haber sido atradas al sitio median-te mensajeros qumicos liberados
por clulas daadas porlos virus. A su vez, las clulas reclutadas
liberan otrosmediadores que estimulan el estrechamiento de las
vasrespiratorias, as como un mayor reclutamiento celular.Aunque la
infeccin se limite a las vas respiratorias supe-
Figura 13. Corte ultrafino de un mastocito o clula
cebadaperibronquial. En el centro de la preparacin se ve el ncleo
yla membrana nuclear claramente distinguible. En el citoplasmase
ven los grnulos ovoides y electrodensos que contienenhistamina y
leucotrienos diversos. La membrana celular tienemicrovellosidades
superficiales x12, 000.
Figura 14. Corte ultrafino de una clula cebada peribronquial.A
la izquierda se ven los microsculos del aparato de Golgi, si-tuados
por encima del centrolo que aparece como mancha os-cura de borde
difuso. A la derecha hay siete grnuloselectrodensos rodeados por
una delgada y frgil membranilla,hay mitocondrias con crestas,
retculo endoplsmico rugoso yuna sola vellosidad superficial (abajo
y a la derecha) x 50, 000.
Figura 15. Microfotografa electrnica de una biopsia pulmo-nar
con alveolitis por VRS. Se observa un polimorfonuclear neu-trfilo
(PMN) que migra entre dos clulas endoteliales (end). Elncleo est
marcado arriba como polimorfo, se distinguen losmicrosculos del
aparato de Golgi (gol) y los grnulos azurfi-los (gr) especficos de
este tipo de fagocito x23, 500.
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Patofisiologa y patogenia de la bronquiolitis viral
Vol. 15, No. 3 Julio - septiembre 2002 179
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riores, los mediadores inflamatorios producidos localmenteen la
nariz pueden actuar sobre las vas inferiores paraproducir sntomas y
signos de afeccin bronquiolar6,9.
Las clulas de la respuesta inflamatoriaLos mastocitos podran ser
cruciales en este proceso, pues-to que liberan tanto histamina como
leucotrieno (LT) C.Se ha confirmado que la presencia de ambos
mediadoresse incrementa en secreciones respiratorias de lactantes
consibilancias de origen viral. Es ms, los estudios realizadosen
animales han mostrado que las infecciones virales pue-den ocasionar
hiperplasia y actividad aumentada demastocitos con hiperreactividad
bronquial asociada24-26(Figuras 13 y 14).
Los neutrfilos podran desempear un papel importanteen la
hiperreactividad transitoria de las vas respiratoriasobservada
despus de infecciones virales, ya que tienen unaparticipacin
central en la inflamacin viral de estas vas. Sehan encontrado
cantidades notablemente aumentadas deneutrfilos en muestras de
biopsias nasales de sujetos conIVRS por rinovirus. Los neutrfilos
tambin fueron el tipode clula inflamatoria predominante observado
ensecreciones bronquiales de nios con infeccin de vas
res-piratorias inferiores debida a VSR27 (Figuras 15 y 16).
Se ha sealado tambin que los neutrfilos presentanaumento de
adhesin a clulas epiteliales de las vas res-piratorias infectadas
con VSR o virus de parainfluenza.Finalmente, los neutrfilos liberan
una serie de metabolitosde oxgeno txicos que daan los tejidos de
las vas res-piratorias y podran conducir a inflamacin, obstruccine
hiperreactividad bronquiolar.
Los eosinfilos liberan una gran cantidad de mediado-res como el
LTC y el factor activador de plaquetas, perotambin descargan
protenas bsicas como la protenabsica principal y la protena
catinica eosinoflica que,son ciliostticas y citotxicas para el
epitelio respiratorio.La liberacin de la protena bsica principal
tambin po-dra aumentar la respuesta contrctil del msculo liso delas
vas respiratorias. La infiltracin eosinoflica es unacaracterstica
notable del asma y tambin podra partici-par en las sibilancias de
origen viral. Trabajos in vitro hanmostrado que el VSR activa
eosinfilos humanos, y unestudio que midi la concentracin de protena
catinicaeosinoflica en secreciones nasofarngeas de lactantes
en-contr valores significativamente mayores en aqullos
consibilancias inducidas por VSR, comparados con lactantescon IVRS
sola. En contra de la tesis de la participacin deestas clulas, un
estudio reciente encontr pocos eosi-nfilos en el lavado bronquial
de lactantes con bronquio-litis por VSR28-32 (Figura 17).
Los macrfagos (Figura 18), abundan en las vas res-piratorias y
se piensa que los macrfagos alveolares cons-tituyen la primera lnea
de defensa contra infecciones tantovirales como bacterianas. El
mecanismo de la actividadantiviral podra deberse, en parte, a un
efecto directo enla replicacin viral o a la liberacin de interfern
y de otrascitocinas. La infeccin de macrfagos alveolares por
VSRconduce al incremento de la secrecin del factor denecrosis
tumoral-alfa (TNF-, por sus siglas en ingls), ascomo de
interleucinas IL-6 e IL 833,34.
Figura 16. A mayor aumento se observa un PMN
intraalveolar.Dentro del ncleo lobulado (N) y electrodenso se ven
las fibrasdel ADN celular y, se distinguen los grnulos
electrodensos ypositivos a la reaccin de peroxidasa (AG) que
realmente sonlisosomas cargados de enzimas digestivas, hay tambin
otrosgrnulos especficos de tincin ms clara, negativos a
laperoxidasa (SG) x50, 000.
Figura 17. Corte de una microbiopsia bronquial obtenida deun
lactante con sibilancias de origen viral. Se observa uneosinfilo
con ncleo bilobulado, los microtbulos del aparatode Golgi
centrales. Los grnulos especficos de este leucocito lle-van discos
ms oscuros caractersticos x23, 500.
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Teodoro Carrada-Bravo
180 Rev Inst Nal Enf Resp Mex
Se ha encontrado que los linfocitos T (Figuras 19 y
20),desempean un papel importante en la patogenia delasma, tanto en
adultos como en nios, particularmente entrminos de inmunorregulacin
y produccin de citocinas.Han sido identificados dos tipos de clulas
T cooperado-ras (Th, por sus siglas en ingls) definidas por sus
patro-nes de secrecin de citocinas. Las clulas Th1 secretan IL-2,
interfern gamma y linfotoxina, mientras que las clu-las Th2
secretan IL-4, IL-5, IL-10, y existen otras citocinassecretadas por
ambos tipos celulares (revisin porMosmann). Varias caractersticas
de la respuesta asmticaalrgica son mediadas por citocinas Th2, en
particular lasrelacionadas con la produccin de IgE y la actividad
deeosinfilos y mastocitos. Aunque la respuesta Th1 es laque se
asocia clsicamente con la inmunidad antiviral, laprotena G del VSR
estimula en general una respuesta detipo Th2, que podra explicar
parte de la sintomatologade vas respiratorias inferiores causada
por VSR35-38.
Los basfilos podran participar en la patogenia de lassibilancias
de origen viral, aunque esto an no se establece
Figura 18. Los macrfagos alveolares tienen ncleo lobulado
gran-de (N), un aparato de Golgi muy desarrollado (G), cuerpos
densos(DB) y mitocondrias abundantes (mit) hay cuerpos
multivesiculares(MV) y pequeas vesculas pinocticas (pv) x25,
000.
Figura 19. Linfocito T pequeo del conducto torcico, el n-cleo
lleva muesca profunda y debajo de ella est el nuclolo
mselectrodenso. A la izquierda se ve el aparato microtubular
deGolgi y algunas mitocondrias con crestas x25, 000.
Figura 20. Clulas obtenidas de un nodo linftico medias-tinal.
Las dos ms redondas de superficie lisa son linfocitosT y la clula
de superficie vellosa (abajo-derecha) es un lin-focito B formador
de inmunoglobulinas (Ig). Microscopia debarrido (centelleo),
fijacin con glutaraldehdo y tetraxido deosmio x14, 000.
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Patofisiologa y patogenia de la bronquiolitis viral
Vol. 15, No. 3 Julio - septiembre 2002 181
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por completo. Sin embargo, la liberacin de histaminadependiente
de IgE aumenta despus de la incubacin debasfilos humanos con
diversos virus respiratorios. Esteincremento en la liberacin de
histamina tambin se pre-sent cuando los basfilos fueron incubados
coninterfern, un producto de clulas infectadas por virus, envez de
hacerlo con el mismo virus. Si estos hallazgos invitro se aplican a
las vas respiratorias humanas duranteuna infeccin natural, entonces
la migracin de basfilos,seguida de la liberacin aumentada del
mediador, podraexplicar parte de la broncoconstriccin observada
enbronquiolitis aguda39,40.
Los mediadores de la inflamacinLa produccin de mediadores
inflamatorios muy bienpodra ser la clave de las sibilancias de
origen viral, aun-que es improbable que un solo mediador sea el
respon-sable principal. Vale la pena revisar brevemente los
me-diadores ms importantes que han sido implicados hastala fecha,
pero debe enfatizarse que el encontrar concen-traciones altas de un
mediador particular durante episo-dios de sibilancias de origen
viral no implica necesaria-mente una causa, sino solamente
asociacin30.
Histamina. Se ha encontrado concentraciones aumen-tadas de esta
sustancia en las secreciones nasofarngeas delactantes con infeccin
por VSR y en secreciones bron-quiales de animales infectados con el
virus deparainfluenza. Las concentraciones de histamina en plas-ma,
as como su produccin local, se han encontradoincrementadas en
lactantes con bronquiolitis por VSR. Noobstante, la falta de xito
teraputico con antihistamnicosdeben poner en duda la importancia de
estos hallazgos41,42.
Productos de la lipoxigenasa. Los leucotrienos (LT) decisteinilo
constituyen un grupo de mediadoresinflamatorios lipdicos derivados
del cido araquidnico,a travs de la va de la 5-lipoxigenasa43,44.
Son liberadospor todas las clulas inflamatorias primarias que
participanen la inflamacin pulmonar, as como por clulaspulmonares
endoteliales y epiteliales. El LTC4 y el LTD4son los compuestos ms
activos y constituyenbroncoconstrictores poderosos que, afectan
tanto a vasrespiratorias pequeas como grandes, tambin se ha
mos-trado que los leucotrienos aumentan la permeabilidadvascular y
la produccin de moco. Ha sido probado queciertos virus
respiratorios (VSR, parainfluenza 3 e influenzaA), inducen la
liberacin de LTC4 hacia las secrecionesnasofarngeas45. La liberacin
de LTC4 aument en par-ticular durante la infeccin por VSR y fue
detectado msfrecuentemente y en mayores concentraciones en
lactantesque desarrollaron bronquiolitis con sibilancias que, en
losque presentaban sntomas nicamente en vas respirato-rias
superiores46. El tratamiento de la bronquiolitis por VSRcon
ribavirina, condujo a un decremento en las concen-traciones de
leucotrieno, en las secreciones nasofarngeasdurante la primera
semana, en contraste con lactantes querecibieron slo agonistas
adrenrgicos . Un estudio ms
reciente, en el que se media la produccin sistmica
deleucotrieno, no mostr ninguna alteracin en las concen-traciones
urinarias de LTE4 durante episodios agudos desibilancias de origen
viral en lactantes47. La gran cantidadde estudios sobre
leucotrienos, particularmente en adul-tos, parece indicar que s
desempean un papel importan-te en sibilancias. Ser interesante
observar si los antago-nistas de leucotrienos, tienen un efecto
teraputico efec-tivo en las sibilancias de los lactantes48-50.
Los productos de la ciclooxigenasa del cido araqui-dnico
incluyen a las prostaglandinas y al tromboxano.Las prostaglandinas
D y F son broncoconstrictores po-tentes. Se ha mostrado un aumento
en las concentracio-nes plasmticas del metabolito primario de la
PGF enlactantes con bronquiolitis por VSR; ms an, aquelloscon
sibilancias recurrentes despus de la infeccin tuvie-ron los valores
iniciales ms altos. Se ha comprobadotambin que los complejos de
anticuerpos contra VSRcausan aumento en la liberacin de tromboxano,
otrobroncoconstrictor, por neutrfilos. Por otro lado,
laprostaglandina E, parece tener un efecto inhibidor ypodra
proteger a las vas respiratorias de la bronco-constriccin. Se
sugiere que el dao viral del epiteliopuede dar como resultado la
prdida de estas prosta-glandinas protectoras 50,51.
El factor activador de plaquetas (FAP), liberado por
losmacrfagos, eosinfilos y neutrfilos, puede inducir unarespuesta
inflamatoria sostenida en las vas respiratorias,similar a la
encontrada en una infeccin viral. El factoractivador de plaquetas
tambin estimula la produccin democo, altera la depuracin mucociliar
y estimula la per-meabilidad microvascular pulmonar52. Estudios in
vitrocon fagocitos mononucleares han mostrado que el VSRcausa un
estmulo sostenido de la sntesis de factoractivador de plaquetas que
ocurre paralelamente a lareplicacin viral y se ha sugerido que la
produccin delfactor activador de plaquetas podra tener un papel
crucialen la respuesta inflamatoria al VSR, aunque en gran me-dida
la evidencia es an circunstancial53.
Complemento. Se ha mostrado que las anafilotoxinasC3a y C5a
inducen broncoconstriccin, as como la libe-racin de histamina,
prostaglandinas y leucotrienos, laC5a tambin es un factor
quimiotctico para diversas c-lulas inflamatorias. La importancia de
esto es que han sidoencontrados aumentos tanto de C3a como de C5a
en lasvas respiratorias superiores durante la infeccin por
in-fluenza A54; es ms, ha sido comprobado que las clulasinfectadas
por VSR activan al complemento, el cualincrementa la adherencia de
los neutrfilos a las clulasinfectadas y aumenta la citotoxicidad
mediada porneutrfilos55.
Quininas. La bradiquinina y otras quininas relaciona-das son
pptidos vasoactivos potentes que pueden causarbroncoconstriccin.
Los estudios con rinovirus han mos-trado una asociacin ntima entre
sntomas de un resfria-do y las concentraciones elevadas de
bradiquinina y
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Teodoro Carrada-Bravo
182 Rev Inst Nal Enf Resp Mex
lisilbradiquinina en secreciones nasales56. Una infeccinsimilar
del epitelio bronquial por rinovirus podra provo-car la liberacin
de estas quininas que seran responsablesde sntomas de tos y
sibilancias, con aumento de lahiperreactividad bronquial14.
Las citocinas son protenas sealizadoras estructurales,secretadas
por clulas efectoras especficas y que tienen lacapacidad de
modificar el comportamiento de otras clu-las adyacentes. Existen
muchas citocinas diferentes y con-tinuamente son reconocidas y
clasificadas otras nuevas.Interactan a travs de una red compleja e
influyen en lasrespuestas inflamatoria e inmune, de modo que los
efec-tos de las combinaciones de citocinas no siempre puedenser
pronosticadas con base en el conocimiento de la ac-cin de citocinas
individuales. Muchas citocinas participanen la inflamacin de vas
respiratorias que se presenta enel asma, principalmente debido a su
influencia en la acti-vidad de eosinfilos y en la sntesis de IgE.
Ciertas citocinastambin podran encontrarse involucradas en
lassibilancias de origen viral, aunque se tienen menos prue-bas
directas. stas incluyen a la IL-2, IL-6, IL-8 e IL-11.A
continuacin, son analizadas en detalle otras doscitocinas, dada la
probabilidad de que desempeen unpapel importante57-62.
Factor de necrosis tumoral-. Los virus son capaces deaumentar la
produccin del TNF- y, los estudios en ani-males han probado que el
TNF- puede tener efectos in-deseables en la funcin pulmonar
(revisin por Kips y co-laboradores). El TNF- tambin induce la
transferencia declulas inflamatorias hacia los tejidos debido,
especialmen-te, a su capacidad para incrementar la expresin de
mo-lculas de adhesin en clulas endoteliales. Trabajos re-cientes
han mostrado un aumento significativo en las con-centraciones
nasales de TNF- en lactantes durante epi-sodios agudos de
sibilancias relacionados con infeccionesde vas respiratorias. Esto
se asoci particularmente conla presencia de VSR63.
Como ya se mencion, el interfern aumenta la libe-racin de
histamina mediada por IgE despus de la expo-sicin a diversos virus
respiratorios. La interaccin entreel interfern y la infeccin por
VSR es interesante. Ha sidoprobado que el VSR es muy sensible tanto
al interfernalfa como al gamma, los cuales inhiben su
proliferacin.Sin embargo, estudios in vitro y clnicos han mostrado
quela produccin de interfern parece ser suprimida por elVSR, aunque
sta puede regresar al estado normal en lafase de recuperacin. El
efecto podra ser especfico delvirus, puesto que las titulaciones
nasales de interfern fue-ron detectadas con menos frecuencia y en
concentracio-nes menores en nios con VSR, comparados con
aqullosinfectados con influenza o parainfluenza. Tambin ha
sidocomprobado que un pequeo grupo de lactantes consibilancias y
IVRS recurrentes, fueron consistentementeincapaces de producir
interfern alfa durante los episodiosagudos, aunque la produccin de
esta sustancia no afec-t la gravedad ni la evolucin de la
enfermedad64-67.
Molculas de citoadhesinLas molculas de adhesin intercelular son
receptores lo-calizados sobre el endotelio vascular y el epitelio
de las vasrespiratorias y sus ligandos correspondientes se
encuentranen leucocitos circulantes y en otras clulas. La
expresinendotelial de molculas de adhesin en el sitio de la
in-flamacin media la respuesta inmune celular68. Se hamostrado que
la molcula de adhesin intercelular-1(ICAM-1, por sus siglas en
ingls) acta como receptor deneutrfilos y eosinfilos sobre clulas
epiteliales de vasrespiratorias y provoca hiperreactividad
bronquial induci-da por antgeno69,70. Diversos investigadores han
encontra-do recientemente que la mayora de los rinovirus se
ad-hieren a la superficie de clulas mediante el receptorICAM-171.
Si la infeccin por rinovirus conduce a un au-mento de la expresin
de ICAM-1 en las vas respiratoriasinferiores, esto podra explicar
la induccin por rinovirusdel reclutamiento de neutrfilos, la
hiperreactividad y lassibilancias. Los trabajos in vitro tambin
mostraron que lasclulas humanas bronquiales y nasales epiteliales,
infec-tadas con VSR o virus de parainfluenza, expresaban
con-centraciones aumentadas de ICAM-1, lo que condujo atener
niveles incrementados de adhesin de eosinfilos yneutrfilos72,73. El
hecho de que la expresin de ICAM-1sea aumentada por varias
citocinas ofrece mayores evi-dencias de que esta molcula podra
desempear un pa-pel en la modificacin de la inflamacin de las vas
respi-ratorias. Conforme aumenten los conocimientos sobre
lasmolculas de adhesin, es probable que se encuentre quetienen una
funcin en la patogenia de la inflamacin delas vas respiratorias y
en las sibilancias9 (Figuras 21 y 22).
POR QU CIERTOS LACTANTES PRESENTANSIBILANCIAS?Factores de riesgo
del hospederoLa capacidad de respuesta antiviral define la
susceptibili-dad a una infeccin viral sintomtica y es una de las
va-riables que determinan la predisposicin a la presencia
desibilancias. Diversos factores tanto endgenos comoexgenos,
colocan a ciertos lactantes en mayor riesgo dedesarrollar
sibilancias de origen viral. Sin embargo, 20%de los nios de tres
aos de edad con sibilancias no pre-sent ninguno de los principales
factores de riesgo reco-nocidos, de tal manera que, deben existir
otros factoresinherentes que an se desconocen13.
Edad y sexo. Las sibilancias de origen viral son ms co-munes en
lactantes. Las sibilancias graves no son comunesantes de los dos
meses de edad y existe una disminucinpronunciada de la incidencia
alrededor de los dos aos.Esto se debe principalmente a factores
inmunolgicos, aun-que el tamao de las vas respiratorias tambin
podra serimportante. Las sibilancias debidas a VSR, parainfluenza
1y 3 y adenovirus (pero no rinovirus) son mucho ms fre-cuentes en
el sexo masculino. Esto puede estar relaciona-do con diferencias en
la funcin pulmonar y con el dime-tro relativo de las vas
respiratorias74.
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Patofisiologa y patogenia de la bronquiolitis viral
Vol. 15, No. 3 Julio - septiembre 2002 183
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Factores socioeconmicos. El riesgo de padecer enfer-medad grave
por VSR es mucho mayor en lactantes defamilias de bajos recursos, y
la causa ms probable se re-laciona con condiciones de vida en
hacinamiento y confamilias numerosas. La presencia de hermanos
mayoresaumenta el riesgo de bronquiolitis, en la mayora de
loscasos, por la introduccin de virus al hogar que el herma-no
mayor ha contrado en la guardera o escuela. Por ra-zones similares,
existe mayor riesgo de contraer enferme-dad de vas respiratorias
inferiores, con sibilancias, entrenios que asisten a centros de
atencin diurna. Sin embar-go, el cuidado diurno tiene un efecto
protector si la ma-dre es una fumadora asidua, ms de una cajetilla
de ci-garros al da75.
Tabaquismo pasivo. La exposicin al humo del cigarroincrementa
cuatro veces el riesgo de sufrir bronquiolitis ytres veces el
riesgo de contraer cualquier enfermedad delas vas respiratorias
inferiores. Estas enfermedades tam-bin se contraen a edad menor 75.
El riesgo se relacionacon tabaquismo materno ms que paterno y podra
deber-se, en parte, al mayor tiempo que las madres suelen pa-sar
con sus hijos. No obstante, estudios preliminares tam-bin han
sugerido que ocurren alteraciones en los pulmo-nes durante el
desarrollo del feto debido a que las madresfuman durante el
embarazo, lo que da como resultado unadisminucin de la funcin
pulmonar al momento del na-cimiento y una reactividad alterada de
las vas respirato-rias en las primeras 10 semanas de vida76. La
Figura 23muestra los factores de riesgos biolgicos, econmicos
ysocioculturales que influyen sobre la respuestainmunoalrgica del
aparato respiratorio.
Alimentacin al seno materno. sta parece con-ferir un cierto
grado de proteccin contra enfermedades
Figura 21. Los antgenos viralesestimulan la activacin del
endote-lio capilar, y facilitan la migracinde los leucocitos
sanguneos haciael tejido bronquiolar daado, entres fases:
rodamiento, adhesin ytrasmigracin mediadas por lasmolculas de
citoadhesin superfi-cial (selectinas e integrinas).
Figura 22. Los leucocitos polimorfonucleares neutrfilos
(PMN)poseen en su superficie un ligando qumico (sialil-lewisina)
queles permite reconocer y adherirse sobre el endotelio a travsde
una selectina (1), se produce as la activacin e incrementode la
fijacin intersuperficial por efecto de la integrina (2) y
latrasmigracin se facilita por otra integrina ICAM (3).
Receptor
Activadorleucocitario
SelectinaICAM-1
1 2 3
Integrinaactivada
Sialil-Lewis XIntegrina
Rodamiento Adhesin Transmigracin
IntegrinasSelectinas
Activacinendotelial
Estmulo
Quimiotaxis, activacin
Activacinleucocitaria
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Teodoro Carrada-Bravo
184 Rev Inst Nal Enf Resp Mex
en las vas respiratorias inferiores con sibilancias, y
enparticular por VSR, aunque el papel esencial de la ali-mentacin
al seno materno no es la prevencin de infec-ciones, sino la
reduccin de la gravedad de la enferme-dad77. Se ha detectado en el
calostro una actividadneutralizante contra VSR que se debe, en gran
medida,a la presencia de IgA secretora. La respuesta
linfo-proliferativa especfica al VSR puede ser suprimida eninfantes
alimentados al seno materno, lo cual podraexplicar por qu stos son
afectados con menor grave-dad. A su vez, esta proteccin puede
deberse al interfernalfa del suero que se le ha encontrado ms
frecuente-mente y en mayores concentraciones en los infantes
ali-mentados al seno materno, asociado a la supresin dela respuesta
linfoproliferativa al VSR78-80.
Atopia. Los estudios que han analizado la asociacinentre las
sibilancias de origen viral y la atopia proporcio-nan resultados
contradictorios81. Esto se debe, en parte, alas dificultades para
definir y diagnosticar la atopia enpacientes muy jvenes. Sin
embargo, se ha mostrado queel riesgo de desarrollar una enfermedad
sibilante en elprimer ao de vida estuvo inversamente relacionada
conlas concentraciones de IgE en sangre del cordnumbilical82. No se
encontr ninguna correlacin en el se-gundo ao, y para el tercer ao
de vida la relacin se ha-ba invertido, de modo que el riesgo estaba
directamenterelacionado con las concentraciones de IgE83. De
maneraque, aunque la atopia podra tener algn efecto
sobresibilancias de origen viral, es improbable que tenga
unaparticipacin importante en lactantes pequeos. Resulta
interesante que en la actualidad est surgiendo la nocinde que
las infecciones respiratorias virales tempranas po-dran desempear,
en realidad, un papel protector contrael desarrollo de atopia ms
adelante en la vida84.
Factores pulmonares. La importancia de la funcinpulmonar en lnea
de base, como factor de riesgo parasibilancias, fue mostrada en un
estudio que midi la fun-cin pulmonar en lactantes antes de que
hubieran con-trado cualquier enfermedad de vas respiratorias
inferio-res85. Los lactantes con permeabilidad disminuida de lasvas
respiratorias tuvieron un riesgo tres a seis vecesmayor de padecer
sibilancias en el primer ao de vida.Ms an, el riesgo de sibilancias
todava se encontrabapresente en el tercer ao de seguimiento86. Tal
pareceque las vas respiratorias ms estrechas o ms pequeaspodran
tener mayor probabilidad de obstruirse cuandoestn infectadas, lo
que conducira a sibilancias ehiperinflacin. El dao pulmonar
temprano tambin au-menta el riesgo de padecer enfermedad de vas
respira-torias inferiores y sibilancias. Los lactantes
prematurostienen mayor riesgo de padecer sibilancias, en
particularsi requirieron ventilacin mecnica, y los lactantes
condisplasia broncopulmonar estn en riesgo grave de de-sarrollar
bronquiolitis que ponga en peligro su vida87.Como en estos casos,
algunos lactantes muestran unareactividad incrementada de las vas
respiratorias, aun-que su papel en la enfermedad de vas
respiratorias in-feriores con sibilancias no est claro. No
obstante, pare-cera que la hiperreactividad bronquial subyacente no
esun factor importante en las sibilancias del lactante88.
Figura 23. Asociacin multifactorial entre virus respiratorios y
sibilancias.
Virus
Lesin del epitelio de lasvas respiratorias
Broncoconstriccin
Sibilancias
Susceptibilidad del hospedero
Inflamacin Tabaquismopasivo
Factoressocioeconmicos
Contraccin de vasrespiratorias en un
hospedero susceptible
Mediadorescitocinas
Edad
Sexo
AtopiaFuncin pulmonarsubyacente
Respuestainmune
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Patofisiologa y patogenia de la bronquiolitis viral
Vol. 15, No. 3 Julio - septiembre 2002 185
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Alteraciones en la respuesta inmune contra virusHay evidencias
crecientes de que algunos lactantes tienenuna respuesta inmune
inmadura o anormal contra algu-nos virus respiratorios y
particularmente contra el VSR.Una falta de regulacin inmune podra
conducir a un au-mento de infecciones, pero no est claro si los
lactantescon sibilancias son ms susceptibles de contraer
resfriadoso si los resfriados son simplemente ms manifiestos
enestos nios, debido a sntomas adicionales de tos ysibilancias, sin
embargo, es probable que operen ambosfactores. En un estudio fue
encontrada una mayor inciden-cia de infeccin viral en nios
asmticos, comparados consus hermanos no asmticos, debido
principalmente a unaumento de rinovirus89. No obstante, otro
estudio mostrque los nios asmticos con rinovirus tienen una
inciden-cia ms alta de sntomas que nios sin est condicin90.La falta
de regulacin inmune tambin podra significarque el microorganismo
tiene mayor efecto en el hospede-ro. Si la defensa est alterada, el
virus podra causar msdao, y esto es cierto en particular en estados
inmuno-deficientes. Por ejemplo, los nios con
tratamientoscitotxicos o inmunosupresores pueden desarrollar
infec-ciones graves, frecuentemente fatales con virus de saram-pin,
varicela, VSR, influenza y parainfluenza. De igualmanera, una
respuesta inmune exagerada o demasiadovigorosa podra ser
perjudicial para el hospedero9.
Inmunidad celularLa inmunidad celular (IC) o mediada por clulas
principal-mente linfocitos T, es importante en la defensa
antiviral,pero existen pruebas de que tambin podra contribuir
alproceso patolgico.
Efecto protector de la IC. Los nios con IC alteradamuestran una
excrecin prolongada de VSR (de 40 a 112das), comparada con la media
comn de siete das91. Es-tos nios tambin desarrollan neumona por VSR
a unaedad en la que ms bien es infrecuente (mayores de tresaos).
Aunque un estudio prospectivo de 10 aos no en-contr ningn indicio
de que la IC contribuyerasignificativamente al desenlace de la
infeccin por VSR92,se ha mostrado una actividad citotxica especfica
contrael virus en lactantes con infeccin aguda por VSR
que,generalmente dura una semana93. La actividad fue depen-diente
de la edad, y la respuesta se encontr en 65% delos pacientes con 6
a 24 meses de edad, pero en slo 35a 38% de quienes tenan cinco
meses de edad o menos.Esto podra explicar la gravedad de la
enfermedad en elgrupo de menor edad94. La razn de la respuesta de
ICrelativamente mala en los pequeos podra ser su inma-durez
inmunolgica, pero resulta ms probable que la in-tensidad de la
respuesta observada en nios mayores seaun reflejo de una infeccin
previa por VSR. Esta respues-ta aumentada podra mostrar simplemente
efectos de re-fuerzo secundarios al estmulo de la memoria celular.
Otraposibilidad es que la respuesta de IC en nios menores deseis
meses sea inhibida por concentraciones elevadas de
anticuerpo contra VSR preexistente, proveniente de lamadre
(inmunidad pasiva).
Efecto patolgico de la IC. Los estudios sobre la rela-cin entre
la respuesta celular contra el VSR y la edad nohan producido
hallazgos consistentes. Con el uso de unametodologa diferente a la
aplicada en el estudio de Chi-ba y colaboradores94, otros
investigadores encontraron unaimportante respuesta de IC en 78% de
los lactantes me-nores de seis meses, comparados con un 46% de
quieneseran mayores a esa edad95. La mayor intensidad en la
res-puesta de IC en el grupo de edad afectado ms gravemen-te por el
VSR indicara que la IC est involucrada en lapatogenia del VSR. Como
en este caso, las respuestascelulares exageradas se asociaron con
enfermedadpulmonar grave en lactantes que presentaban
infeccinnatural por VSR y que haban sido inmunizados previa-mente
con vacuna contra VSR96. Tambin se ha mostra-do que los lactantes
que desarrollaron una IC especficadel VSR en unos cuantos das de
infeccin tuvieron unaenfermedad clnica caracterizada por
broncoespasmo,mientras que la IC se desarroll ms gradualmente
enquienes presentaron una enfermedad de vas respiratoriassuperiores
o neumona. Adems, los lactantes con un altogrado de actividad de IC
especfica a VSR durante el pe-rodo de tres a nueve semanas despus
del inicio de lainfeccin, fueron ms propensos a las sibilancias
durantelos siguientes seis meses. Al parecer, aunque una
respuestaincrementada de clulas T es necesaria para eliminar
alvirus, el dao a las vas respiratorias ocurre conforme di-cho
virus es erradicado. La IC contribuye a la defensa delhospedero
contra el VSR al mismo tiempo que estimulael proceso
patolgico9,19,97.
Inmunidad humoralEl sistema inmune humoral desempea un papel
impor-tante contra los virus respiratorios, lo cual se
confirmamediante el efecto benfico en la incidencia y gravedad dela
bronquiolitis por VSR en nios que reciben inmuno-globulina en forma
profilctica contra VSR98.
Efecto de la edad. De manera similar al caso de la res-puesta de
IC, la edad tiene un efecto importante en la in-munidad humoral.
Los lactantes menores de seis a ochomeses presentan una respuesta
insuficiente de anticuerposcontra la infeccin por VSR, comparados
con lactantesmayores, y con frecuencia existe un defecto para
desarro-llar una respuesta de IgA secretora protectora o una
respues-ta de IgG neutralizante99. En particular, el efecto de la
edadse manifiesta principalmente en la respuesta del hospede-ro a
la glucoprotena F (de fusin) de superficie del VSR. Sepiensa que
esta mala respuesta de anticuerpos se debe a lainmadurez del
sistema inmune, pero mientras esto podraexplicar la distribucin
general de la enfermedad por eda-des, no justifica las diferencias
en la gravedad de la enfer-medad que se observa entre individuos de
la misma edad.
Anticuerpos maternos. La presencia de anticuerposmaternos
adquiridos pasivamente en el suero de los lac-
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Teodoro Carrada-Bravo
186 Rev Inst Nal Enf Resp Mex
tantes ms pequeos podra tener un efecto inmunosu-presor en el
desarrollo de la respuesta inmune propia dellactante, aunque la
respuesta contra la glucoprotena Gdel VSR es la que se ve afectada
principalmente por an-ticuerpos maternos100. Hay evidencias
contradictoriasacerca de s estos anticuerpos maternos son
perjudicia-les o benficos. Se ha propuesto la hiptesis de que
de-bido a la falta de IgA secretora especfica durante el
retoinicial del VSR, la IgG materna podra difundirse haciala luz de
las vas respiratorias del lactante y formar com-plejos
inmunes101.
Ha sido mostrado que la fagocitosis de estos comple-jos inmunes
VSR: IgG estimulan la liberacin de media-dores inflamatorios por
neutrfilos, lo cual podra contri-buir al proceso patolgico102. Por
el contrario, existen prue-bas de que los anticuerpos maternos
tienen un papel pro-tector. La infeccin por VSR es ms comn antes de
losseis meses de edad, cuando las titulaciones de estosanticuerpos
son ms altas. Igualmente, los lactantes conlas titulaciones ms
elevadas de IgG especfica contra VSR,adquirida a travs de la
placenta, tienden a desarrollarneumonas por VSR menos graves y
tienen signifi-cativamente menos infecciones que los que
presentantitulaciones menores103.
Subclases de IgG en suero. Existen reportes sobre di-ferentes
anormalidades de subclases de IgG asociadas consibilancias en
lactantes, aunque la importancia de estasasociaciones an no est
clara. Un estudio encontr quelas concentraciones de IgG eran
significativamente meno-res en los lactantes con bronquiolitis que,
en los controlessanos pareados por edad104. Las otras subclases de
IgGno difirieron entre los dos grupos, pero 23% de loslactantes con
sibilancias tuvieron deficiencia de IgG. Seconsider que las
concentraciones bajas de IgG podrantornar a los lactantes ms
susceptibles a la infeccin porVSR, puesto que la IgG1 y la IgG3 son
los isotipos predo-minantes producidos contra el VSR en nios
menores dedos aos. Sin embargo, un estudio reciente en 86
lactantes(promedio de edad de dos meses) con bronquiolitis porVSR
mostr que todos los lactantes tenan concentracio-nes normales de
subclases y no hubo ninguna relacinentre la gravedad de la infeccin
por VSR y las concen-traciones de inmunoglobulinas o las
concentraciones desubclases de IgG 105.
Adems de las diversas combinaciones de deficienciasde subclases,
hay reportes de aumento de IgG4 asociadocon atopia y
sibilancias106. El papel de la IgG4 no est cla-ro. Se ha propuesto
que acta como un anticuerpo reag-nico sobre la superficie de
mastocitos, pero tambin se hadiscutido que sirve como anticuerpo
bloqueador o regu-lador. Un estudio mostr que las concentraciones
en suerode IgG4 especfica contra el virus fueron
significativamentemayores en lactantes con sibilancias y que tenan
VSRque, quienes tenan slo sntomas en vas respiratoriassuperiores,
aunque no result claro si la IgG4 contribuaa la intensidad de las
sibilancias107.
Inmunidad de las mucosasLas infecciones virales respiratorias
comunes tienen accesoal hospedero a travs de las vas respiratorias
y, algunaslogran progresar en sentido distal hacia el parnquima
delpulmn. Es por est razn que la inmunidad de lasmucosas desempea
un papel tan importante en la luchacontra estos virus, puesto que
constituye la primera lneade defensa del hospedero.
Produccin local de IgA. La IgA es la inmunoglobulinapredominante
en las secreciones respiratorias, donde seencuentra en su forma
dimrica, conocida como IgAsecretora (IgA). Las concentraciones
nasales de IgA pue-den determinar la susceptibilidad a infecciones
respirato-rias. Se ha mostrado que los lactantes que presentan
unamejor respuesta nasal de IgA no especfica tienen
menosinfecciones respiratorias, aunque la frecuencia de la
infec-cin no se asocia con las concentraciones basales de
IgAnasal108. No obstante, un estudio reciente comprob quelos
lactantes con sibilancias presentan una respuesta nor-mal de IgA
nasal contra la infeccin viral, en comparacincon sus hermanos que
no padecen sibilancias y que tie-nen IVRS no complicadas109.
Produccin local de IgE. Welliver y sus colegas relacio-naron a
la IgE con la patogenia de las sibilancias de origenviral (revisin
por Stark y Busse cita10). Encontrarontitulaciones
significativamente mayores de IgE especficacontra VSR en
secreciones nasofarngeas de pacientes consibilancias, en comparacin
con los que tenan infeccin porVSR sin sibilancias. Resultados
similares fueron encontra-dos en infeccin por parainfluenza. Se
observ que la res-puesta original de IgE especfica pronosticaba
sibilancias,tanto a los cuatro como a los siete a ocho aos de
segui-miento110. Este trabajo slo comprueba una asociacin entrela
produccin de IgE contra VSR y las sibilancias, aunquees posible que
el anticuerpo IgE especfico contra el virus seuna al mastocito e
interacte con un antgeno viral, lo queconducira a la liberacin de
mediadores vasoactivos einflamatorios que causaran el
estrechamiento de las vasrespiratorias. El mediador
broncoconstrictor LTC4, detec-tado en las secreciones nasofarngeas
de lactantes conbronquiolitis por VSR, fue correlacionado
positivamente conttulos de IgE contra VSR25.
La razn por la cual ciertos nios son propensos a pre-sentar una
respuesta hiperactiva de IgE podra estar rela-cionada con anomalas
en los mecanismos reguladores declulas T. Welliver y colaboradores,
mostraron que exis-ta una cantidad reducida de clulas positivas
para elantgeno OKT8 (linfocitos T supresores/citotxicos que,
deacuerdo con la nomenclatura actual, son CD8) durante
laconvalecencia de pacientes que padecieron sibilancias yque tenan
VSR, comparados con los que slo presenta-ron enfermedad de vas
respiratorias superiores111. Tam-bin hubo una correlacin inversa
entre IgE y VSR ensecreciones nasofarngeas y en clulas positivas
para CD8en sangre perifrica. El estudio de Welliver y
colaborado-res, sugiere que entre estas clulas podran existir
algunas
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Patofisiologa y patogenia de la bronquiolitis viral
Vol. 15, No. 3 Julio - septiembre 2002 187
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que son responsables de suprimir la produccin de IgE.
Sedesconoce si esta regulacin anormal de IgE es inducidapor el
virus o es constitucional. Los factores del hospede-ro que regulan
la respuesta de los linfocitos T al VSR po-dran ser fundamentales
en la determinacin del desenlaceclnico de la infeccin por
VSR9,19.
DISCUSIN Y CONCLUSIONESLa asociacin entre virus y sibilancias es
multifactorial,como lo es la predisposicin subyacente a las
sibilancias.Est claro que la interaccin entre el sistema inmune y
eldesarrollo de inflamacin es extremadamente compleja. Eltrabajo
futuro es la biologa molecular, en particular sobrela gentica y la
regulacin de la produccin de citocinasque, podran establecer si
ciertos nios tienen predisposicina una inflamacin bronquial
excesiva. Los avances en ladeteccin viral resultarn tiles, y un
mayor progreso en elestudio de la inmunologa de las mucosas podra
revelaruna deficiencia sutil en la manera como los lactantes
consibilancias responden a los virus respiratorios. Se
continaavanzando a partir de estudios de lavados y biopsias
bron-quiales en el asma del adulto, pero deben tenerse
precau-ciones puesto que muchos de los hallazgos podran resul-tar
inaplicables a las sibilancias de los lactantes. Nuestracomprensin
continuar amplindose mediante la investi-gacin epidemiolgica, en
particular con el estudio a largoplazo que se est realizando en
Tucson. A pesar de las di-ficultades metodolgicas, puede obtenerse
una visin valio-sa a partir de estudios de la funcin pulmonar en
lactantes,y el valor de los estudios clnicos tampoco debe pasarse
poralto. Finalmente, un taller internacional recorri un largocamino
hacia la definicin de muchas de las preguntas re-lacionadas con las
sibilancias en lactantes que, en la actua-lidad necesitan ser
contestadas112,113.
El VSR y los virus parainfluenza son patgenos respi-ratorios
principalmente de los lactantes y preescolares,pero se ha
reconocido que tales infecciones pudieran sercausa de problemas
crnicos, y las reinfecciones suelen serms manifiestas en los viejos
y las personas inmuno-deficientes, aunque los sujetos reinfectados
sanos y jve-nes requieren tambin de atencin mdica y,
frecuente-mente pasan sin ser reconocida su etiologa y, de
estemodo, se propaga a las personas de riesgo alto114,115.
Las sibilancias que se auscultan como especie de silbi-dos
traducen la obstruccin inflamatoria bronquiolar y sepresentan
comnmente en el 75-85% de los nios de dosa cinco aos, pero su
etiologa multifactorial se ha ligadocon la historia familiar, el
tabaquismo pasivo, la exposicinal polvo casero y otros
contaminantes ambientales, el ha-cinamiento y el cuidado de nios en
las guarderas y es-tancias infantiles, circunstancias que favorecen
el contagioviral. Los virus patognicos citados actan
comodisparadores de la liberacin de mediadores qumicos ycitocinas
parainflamatorias que, contribuyen a su vez agenerar la obstruccin
de los bronquiolos y la exacerba-cin del asma bronquial
persistente116-118.
No todo lo que silba es asma, lo que obliga a realizarun
diagnstico diferencial adecuado de las sibilancias:bronquiolitis
vrica, sndrome de croup larngeo, reflujogastroesofgico, fibrosis
qustica, aspiracin de cuerpoextrao, insuficiencia cardiaca,
neumonitis por hipersen-sibilidad, deficiencia de -1-antitripsina,
aspergilosis y latraqueomalacia116,119-121.
Los conocimientos actuales de la inmunologamolecular y la
ingeniera gentica referentes a la sntesisde IgE, permiten pensar
que a futuro se desarrollar unagama amplia de opciones de prevencin
primaria y trata-miento eficaz de los padecimientos pulmonares
alrgicosy de etiologa viral117.
Si se consiguiera reducir la cantidad de alergenos quellegan al
beb despus de 22 semanas de la gestacin ydurante el primer ao de
vida y se pudiera encontrar unmodo mejor de estimular el sistema de
linfocitos Th-1, sepodra as reducir la incidencia de la
sensibilizacin tem-prana y el desarrollo ulterior del asma. Este
tema es degran actualidad y mucho inters para los neumlogos y
losmdicos familiares y la investigacin neumolgica amplia-da ser sin
duda, ventajosa y conveniente para Mxico. Elreto del porvenir es
profundizar los conocimientos, encon-trar soluciones mejores y ms
econmicas que, generen elmximo beneficio y la satisfaccin plena de
nuestros pa-cientes y de la sociedad en general121,122.
AgradecimientosEsta monografa est dedicada a dos destacados
Maestros devirologa mdica: Profesor AP Waterson, Department of
MedicalVirology, The Royal Postgraduate Medical School, University
ofLondon, Inglaterra y Profesor Noel Griest, Chief
ResearchVirologist, Ruhill Hospital, University of Glasglow,
Escocia. Bajosu direccin experta aprend microscopia electrnica de
virushumanos y las herramientas de la investigacin virolgica.
ElBritish Council me otorg una beca de posgrado generosa porcuatro
aos que, me permiti el acceso a la London School ofHigiene and
Tropical Medicine y a varios laboratorios de virologaclnica en el
Reino Unido de la Gran Bretaa.
REFERENCIAS
1. Johnston SL. Viruses and asthma. Allergy 1998;53:922-932.
2. Johnston SL, Holgate ST. Epidemiology of viral
respiratorytract infection. In: Mynt S, Taylor RD, editores. Viral
andother infections of the human respiratory tract. London:Chapman
& Hall, 1995;1-38.
3. Fraenkel DJ, Bardin PG, Sanderson G, Lampe F, JohnstonSL,
Holgate ST. Lower airway inflammation duringrhinovirus colds in
normal and asthmatics subjects. Am JRespir Crit Care Med
1995;151:879-886.
4. Weinberger SE. Aspectos anatmicos y fisiolgicos de lasvas
respiratorias. 2a ed. En: Weinberger SE, editor.Neumologa. Mxico:
Interamericana, Mc Graw-Hill,1994:67-77.
-
Teodoro Carrada-Bravo
188 Rev Inst Nal Enf Resp Mex
5. Reyes-Ruiz NI, Del Ro-Navarro BE, vila-Castan L,
Ro-sas-Vargas M, Sienra-Monge JJL. Sibilancias en el lactan-te. Rev
Alergia Mx 1999; 46:171-175.
6. Gazca-Aguilar A, Ortega-Cisneros M, Del Ro-Navarro
B,Sienra-Monge JJL. Fisiopatologa del asma. Rev AlergiaMx 1998; 45:
92-97.
7. Prez-Martn J. Valor clnico de los receptores, los mediadoresy
las clulas en el asma. Rev Alergia Mx 1995; 42: 57-59.
8. Casale T. Neuromechanisms on asthma. Ann Allergy 1987;59:
391-397.
9. Balfour-Lynn IM. Por qu los virus provocan sibilanciasen los
nios? BMJ Latinoamericana 1996: 4:11-17.
10. Pattemore PK, Johnston SL, Bardin PG. Viruses asprecipitants
of asthma symptoms. I. Epidemiology. Clin ExpAllergy 1992; 22:
325-336.
11. Johnston SL, Sanderson G, Pattemore PK. Use ofpolymerase
chain reaction for diagnosis of picornavirusinfection in subjects
with and without respiratory symptoms.J Clin Microbiol 1993;
31:111-117.
12. Wright AL, Taussig LM, Ray CG, Harrison HR, HolbergCJ. The
Tucson Childrens Respiratory Study. II: lowerrespiratory tract
illnesses in the first year of life. Am JEpidemiol 1989; 129:
1232-1246.
13. Taussing LM, Holberg CJ, Wright AL. Prospective studyof
wheezing during the first 3 years of life. Am Rev RespirDis
1993;147:A375.
14. Bardin PG, Johnston SL, Pattemore PK. Viruses asprecipitants
of asthma symptoms. II: Physiology andmechanisms. Clin Exp Allergy
1992;22:809-822.
15. Empey DW, Laitinen LA, Jacobs L, Gold WM, Nadel
JA.Mechanisms of bronchial hyperreactivity in normal subjectsafter
upper respiratory tract infection. Am Rev Respir
Dis1976;113:131-139.
16. Cuss FM, Barnes PJ. Epithelial mediators. Am Rev RespirDis
1987; 136 (suppl): 32S-35S.
17. Nijkamp FP, Folkerst G. Nitric oxide and
bronchialreactivity. Clin Exp Allergy 1994;24: 905-914.
18. Busse WW. Respiratory infections: their role in
airwayresponsiveness and the pathogenesis of asthma. J AllergyClin
Immunol 1990; 85: 671-683.
19. Stark JM, Busse WW. Respiratory virus infection andairway
hyperreactivity in children. Pediatr Allergy
Immunol1991;2:95-110.
20. Martnez FD, Taussig LM, Morgan WJ. Infants with
upperrespiratory illnesses have significant reductions in
maximalexpiratory flow. Pediatr Pulmonol 1990;9: 91-95.
21. Busse WW. Decreased granulocyte response to isoprote-renol
in asthma during upper respiratory infections. AmRev Respir Dis
1977; 115:783-791.
22. Co MS, Gaulton GN, Tominaga A, Homcy CJ, Fields BN,Greene
MI. Structural similarities between the mammalian-adrenergic and
reovirus type 3 receptors. Proc Natl AcadSci USA
1985;82:5315-5318.
23. Jacoby DB, Tamaoki J, Borson DB, Nadel JA.
Influenzainfection causes airway hyperresponsiveness by
decreasingenkephalinase. J Appl Physiol 1988;64: 2653-2658.
24. Welliver RC, Wong DT, Sun M, Middleton Jr E, VaughanRS, Ogra
PL. The development of respiratory syncytial vi-rus-specific IgE
and the relase of histamine in naso-pharyngeal secretions after
infections. N Engl J Med1981;305:841-846.
25. Volovitz B, Welliver RC, De Castro G, Krystofik DA, OgraPL.
The release of leukotrienes in the respiratory tractduring
infection with respiratory syncytial virus: role inobstructive
airway disease. Pediatr Res 1988;24:504-507.
26. Castleman WL, Sorkness RL, Lemanske RF, McAllister PK.Viral
bronchiolitis during early life induces increasednumbers of
bronchiolar mast cells and airway hyperres-ponsiveness. Am J Pathol
1990;137:821-831.
27. Winther B, Farr B, Turner RB, Hendley JO, Gwaltney JM,Mygind
N. Histophatologic examination and enumerationof polymorphonuclear
leukocytes in the nasal mucosaduring experimental rhinovirus colds.
Acta Otolaryngol(Stockh) 1984;143 (suppl):19-24.
28. Everard ML, Swarbrick A, Wrightha M. Analysis of
cellsobtained by bronchial lavage of infants with
respiratorysyncytial virus infection. Arch Dis Child
1994;71:428-432.
29. Faden H, Hong JJ, Ogra PL. Interaction of polymorpho-nuclear
leukocytes and viruses in humans: adherence ofpolymorphonuclear
leukocytes to respiratory syncytial vi-rus-infected cells. J Virol
1984;52:16-23.
30. Mc Kay IR, Rosen MD. Allergy and allergic diseases. N EnglJ
Med 2001;344:30-37.
31. White SR, Ohno S, Muoz NM, Gleich GJ, Abrahams C,Solway J,
et al. Epithelium-dependent contraction ofairway smooth muscle
caused by eosinophil MBP. Am JPhysiol 1990; 259 (Lung Cell Mol
Physiol 3): L294-303.
32. Garofalo R, Kimpen JL, Welliver RC, Ogra PL.
Eosinophildegranulation in the respiratory tract during
naturallyacquired syncytial virus infection. J Pediatr
1992;120:28-32.
33. Panuska JR, Midulla F, Cirino NM. Virus-inducedalterations
in macrophage production of tumor necrosisfactor and prostaglandin
E2. Am J Physiol 1990; 259(Lung Cell Mol Physiol 3): L396-402.
34. Becker S, Quay J, Soukup J. Cytokine (tumour necrosisfactor,
IL-6 and IL-8) production by respiratory syncytial vi-rus-infected
human alveolar macrophages. J Immunol1991; 147: 4307-4012.
35. Corrigan CJ, Hartnell A, Kay AB. T lymphocyte activationin
acute severe asthma. Lancet 1988; i: 1129-1132.
36. Gemou-Engesaeth V, Kay AB, Bush A, Corrigan CJ.Activated
peripheral blood CD4 and CD8 T-lymphocytesin child asthma:
correlation with eosinophilia and diseaseseverity. Pediatr Allergy
Immunol 1994;5:170-177.
37. Mosmann TR. T lymphocyte subsets, cytokines, andeffector
functions. Ann NY Acad Sci 1992; 64: 89-92.
38. Alwan WH, Record FM, Openshaw PJM. Phenotypic andfunctional
characterization of T cell lines specific for indi-vidual
respiratory syncytial virus proteins. J Immunol1993;150:
5211-5218.
39. Ida S, Hooks JJ, Siraganian RP, Notkins AL. Enhancen-ment of
IgE-mediated histamine release from human ba-sophils by viruses:
role of interferon. J Exp Med 1977;145: 892-906.
40. Snchez-Legrand F, Smith DF. Interaction of paramyxo-viruses
with human basophils and their effect on histaminerelease. J
Allergy Clin Immunol 1989;84: 538-546.
41. Folkerts G, De Clerk F, Reijnart I, Span P, Nijkamp FP.
Vi-rus-induced airway hyperresponsiveness in the guinea
pig:possible involvement of histamine and inflammatory cells.Br J
Pharmacol 1993;100:1083-1093.
-
Patofisiologa y patogenia de la bronquiolitis viral
Vol. 15, No. 3 Julio - septiembre 2002 189
edigraphic.com
42. Skoner DP, Caliguiri L, Davis H, Fireman P. Plasmaelevations
of histamine (HIST) and a prostaglandin (PG)metabolite in acute
bronchiolitis (AB). Pediatr Res1988;23:568A.
43. Henderson WR. Eicosanoids and lung inflammation. AmRev
Respir Dis 1987; 135:1176-1185.
44. Barnes PJ, Chung KF, Page CP. Inflammatory mediatorsand
asthma. Pharmacol Rev 1988;40:49-84.
45. Volovitz B, Faden H, Ogra PL. Release of leukotriene C4in
respiratory tract during acute viral infection. J
Pediatr1988;112:218-222.
46. Garofalo R, Welliver RC, Ogra PL. Concentrations ofLTB4,
LTC4, LTD4 and LTE4 in bronchiolitis due torespiratory syncytial
virus. Pediatr Allergy Immunol 1991;2:30-37.
47. Balfour-Lynn IM, Valman HB, Wellings R, Webster ADB,Taylor
GW, Silverman M. Tumour necrosis factor- andleukotriene E4
production in wheezy infants. Clin ExpAllergy 1994;24:121-126.
48. Busse WW. 47-year old woman with severe asthma.JAMA
2000;284:2225-2233.
49. Laviolette M, Malmstrom K, Lu S. Montelukast added toinhaled
beclomethasone in treatment of asthma. Am JRespir Crit Med
1999;160:1862-1868.
50. Skoner DP, Caliguiri L, Davis H, Fireman P. Plasmaelevations
of a prostaglandin (PG) metabolite in acutebronchiolitis (AB).
Pediatr Res 1987;21:505A.
51. Faden H, Kaul TN, Ogra PL. Activation of oxidative
andarachidonic acid metabolism in neutrophils by
respiratorysyncytial virus antibody complexes: possible role in
disease.J Infect Dis 1983;148:110-116.
52. Spencer DA. An update on PAF. Clin Exp
Allergy1992;22:521-524.
53. Villani A, Cirino NM, Baldi E, Kester M, McFadden ER,Panuska
JR. Respiratory syncytial virus infection of humanmononuclear
phagocytes simulates synthesis of platelet-activating factor. J
Biol Chem 1991;226:5472-5479.
54. Bjornson AB, Mellencamp MA, Schiff GM. Complement
isactivated in the upper respiratory tract during influenza vi-rus
infection. Am Rev Respir Dis 1991;143: 1062-1066.
55. Faden H, Ogra P. Neutrophils and antiviral defense.Pediatr
Infect Dis 1986;5:86-92.
56. Naclerio RM, Proud D, Lichtenstein LM. Kinins aregenerated
during experimental rhinovirus colds. J InfectDis
1988;157:133-142.
57. Kelley J. Cytokines of the lung. Am Rev Respir
Dis1990;141:765-788.
58. Robinson DS, Durham SR, Kay AB. Cytokines in asthma.Thorax
1993;48:845-853.
59. Hsia J, Goldstein AL, Simon GL, Sztein M, Hayden
FG.Peripheral blood mononuclear cell interleukin-2
andinterferon-gamma production, cytotoxicity, and antigenstimulated
blastogenesis during experimental rhinovirusinfection. J Infect Dis
1990;162:591-597.
60. Skoner DP, Whiteside T, Heberman R, Doyle WJ, HatdenF,
Fireman P. Nasal interleukin (IL) levels during experi-mental
influenza virus infection (abstract). J Allergy ClinImmunol
1993;91:191.
61. Becker S, Koren HS, Henke DC. Interleukin-8 expressionin
normal nasal epithelium and its modulation by infectionwith
respiratory syncytial virus and cytokines tumor
necrosis factor interleukin-1 , and interleukin-6. Am JRespir
Cell Mol Biol 1993;8:20-27.
62. Einarsson O, Geba G, Landry M, Tristram D, Welliver R,Elias
JA. IL-II is present at sites of respiratory infection andinduces
airways hyperresponsiveness (AHR) in vivo. Am JRespir Crit Care Med
1995;151;A773.
63. Kips JC, Tavernier JH, Joos GF, Peleman RA, Pauwels RA.The
potential role of tumour necrosis factor in asthma.Clin Exp Allergy
1993;23:247-250.
64. Isaacs D. Production of interferon in respiratory
syncytialvirus bronchiolitis. Arch Dis Child 1989;64:92-95.
65. Hall CB, Douglas RG, Simons RL, Geiman JM.
Interferonproduction in children with respiratory syncytial,
influen-za, and parainfluenza virus infections. J Pediatr
1978;93:28-32.
66. McIntosh K. Interferon in nasal secretions from infants
withviral respiratory tract infections. J Pediatr
1978;93:33-36.
67. Isaacs D, Clarke JR, Tyrrell DAJ, Webster ADB, ValmanHB.
Deficient production of leucocyte interferon(interferon-) in vitro
and in vivo in children with recurrentrespiratory tract infections.
Lancet 1981; ii:950-952.
68. Cypcar D, Stark J, Lemanske RF. The impact of
respiratoryinfections on asthma. Pediatr Clin North Am
1992;39:1259-1276.
69. Leff AR, Hamann KJ, Wegner CD. Inflammation and cell-cell
interactions in airway hyperresponsiveness. Am JPhysiol 1991; 260
(Lung Cell Mol Physiol): L189-206.
70. Wegner CD, Gundel RH, Reilly P, Haynes N, Letts LG,Rothlein
R. Intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1) inthe pathogenesis of
asthma. Science 1990; 247:456-459.
71. Johnston SL, Bardin PG, Pattemore PK. Viruses asprecipitants
of asthma symptoms III. Rhinoviruses:molecular biology and
prospects for future intervention.Clin Exp Allergy
1993;23:237-246.
72. Tosi M, Stark J, Hamedani A, Smith CW, Gruenert D,Huang YT.
Neutrophil adhesion to human airwayepithelium. Role of epithelial
ICAM-1 in cells infected withrespiratory viruses or treated with
IL-1 or TNF. PediatrPulmonol 1991; 6(suppl): 301S.
73. Stark JM, Smith CW, Gruenert DC, Tosi MF. Neutrophiladhesion
to parainfluenza virus-infected human airwayepithelial cells.
Possible contributions of ICAM-1-dependentand ICAM-1 independent
mechanisms. Chest 1992;101:(suppl): 40S-41S.
74. Tepper RS, Morgan WJ, Cota K, Wright A, Taussing LM.GHMA
pediatricians. Physiologic growth and developmentof the lung during
the first year of life. Am Rev Respir Dis1986;134:513-519.
75. Wright AL, Holberg C, Martnez FD, Taussing LM. GroupHealth
Medical Associates. Relationship of parental smo-king to wheezing
and nonwheezing lower respiratory tractillnesses in infancy. J
Pediatr 1991;118:207-214.
76. Young S, LeSouef PN, Geelhoed GC, Stick SM, Turner KJ,Landau
LI. The influence of a family history of asthma andparental smoking
on airway responsiveness in earlyinfancy. N Engl J Med
1991;324:1168-1173.
77. Wright AJ, Holberg CJ, Martnez FD, Morgan WJ, TaussingLM.
Group Health Medical Associates. Breast feeding andlower
respiratory tract illness in the first year of life.
BMJ1989;299:964-969.
-
Teodoro Carrada-Bravo
190 Rev Inst Nal Enf Resp Mex
78. Fishaut M, Murphy D, Neifert M, McIntosh K, Ogra
PL.Bronchomammary axis in the immune response torespiratory
syncytial virus. J Pediatr 1981;99:186-191.
79. Mito K, Chiba Y, Suga K, Nakao T. Cellular immuneresponse to
infection with respiratory syncytial virus andinfluence of
breast-feeding on the response. J Med Virol1984;14:323-332.
80. Chiba Y, Minagawa T, Mito K. Effect of breast-feeding
onresponses of systemic interferon and virus-specificlymphocyte
transformation in infants with respiratorysyncytial virus
infection. J Med Virol 1987;21:7-14.
81. Skoner D, Caliguiri L. The wheezing infant. Pediatr
ClinNorth Am 1988;35:1011-1030.
82. Halonen M, Stern D, Taussig LM, Wright A, Ray CG,Martnez FD.
The predictive relationship between serumIgE levels at birth and
subsequent incidences of lowerrespiratory illnesses and eczema in
infants. Am Rev RespirDis 1992;146: 866-870.
83. Halonen M, Stern D, Holberg C. The changing relationshipof
lower respiratory illness (LRI) incidence in the first threeyears
oflife to umbilical cord serum IgE levels. Am RevRespir Dis
1993;147:A15.
84. Martnez FD. Role of viral infections in the inception
ofasthma and allergies during childhood: could they beprotective?
Thorax 1994;49:1189-1191.
85. Martnez FD, Morgan WJ, Wright AL, Holberg CJ,Taussing LM.
Group Health Medical Associates Personnel.Diminished lung function
as a predisposing factor forwheezing respiratory illness in
infants. N Engl J Med1988;319:1112-1117.
86. Martnez FD, Morgan WJ, Wright AL, Holberg CJ,Taussing LM.
Group Health Medical Associates. Initialairway function is a risk
factor for recurrent respiratoryillnesses during the first three
years of life. Am Rev RespirDis 1991;143:321-326.
87. Morgan WJ, Martnez FD. Risk factors developingwheezing and
asthma in childhood. Pediatr Clin North Am1992; 39:1185-1203.
88. Silverman M. Out of the mouths of babes and
sucklings:lessons from early childhood. Thorax
1993;48:1200-1204.
89. Minor TE, Baker JW, Dick EC. Greater frequency ofviral
respiratory infections in asthmatic children ascompared with their
nonasthmatic siblings. J Pediatr1974; 85: 472-477.
90. Horn MEC, Gregg I. Role of viral infection and host
factorsin acute episodes of asthma and chronic bronchitis.
Chest1973; 63(suppl):44S-48S.
91. Fishaut M, Tubergen D, McIntosh K. Cellular response
torespiratory viruses with particular reference to children
withdisorders of cell-mediated immunity. J Pediatr
1980;96:179-186.
92. Fernald GW, Almond JR, Henderson FW. Cellular and hu-moral
immunity in recurrent respiratory syncytial virusinfections.
Pediatr Res 1983;17:753-758.
93. Isaacs D, Bangham CRM, McMichael AJ. Cell-mediatedcytotoxic
response to respiratory syncytial virus in infantswith
bronchiolitis. Lancet 1987; ii:769-771.
94. Chiba Y, Higashidate Y, Suga K, Honjo K, Tsutsumi H,Ogra PL.
Development of cell-mediated cytotoxic immunityto respiratory
syncytial virus in human infants followingnaturally acquired
infection. J Med Virol 1989;28:133-139.
95. Scott R, Kaul A, Scott M, Chiba Y, Ogra PL. Developmentof in
vitro correlates of cell-mediated immunity torespiratory syncytial
virus infection in humans. J Infect Dis1978;137:810-817.
96. Kim HW, Leikin SL, Arrobio J, Brandt CD, Chanock RM,Parrot
RH. Cell-mediated immunity to respiratory syncytialvirus induced by
inactivated vaccine or by infection. PediatrRes 1976;10:75-78.
97. Welliver RC, Kaul A, Ogra PL. Cell-mediated immuneresponse
to respiratory syncytial virus infection: relationshipto the
development of reactive airway disease. J
Pediatr1979;94:370-375.
98. Groothuis JR, Simoes EA, Levin MJ.
Prophylacticadministration of respiratory syncytial virus
immuneglobulin to high-risk infants and young children.
TheRespiratory Syncytial Virus Immune Globulin Study Group.N Engl J
Med 1993; 329:1524-1530.
99. Murphy BR, Graham BS, Prince GA. Serum and nasal-wash
immunoglobulin G and A antibody response ofinfants and children to
respiratory syncytial virus F and Gglycoproteins following primary
infection. J Clin Microbiol1986;23:1009-1014.
100. Murphy BR, Alling DW, Snyder MH. Effect of age
andpreexisting antibody on serum antibody response ofinfants and
children to the F and G glycoproteins duringrespiratory syncytial
virus infection. J Clin Microbiol1986;24:894-898.
101. Nadal D, Ogra PL. Development of local immunity: role
inmechanisms of protection against or pathogenesis ofrespiratory
syncytial viral infections. Lung 1990;168(suppl):379S-387S.
102. Kaul TN, Faden H, Ogra PL. Effect of respiratory
syncytialvirus and virus-antibody complexes on the
oxidativemetabolism of human neutrophils. Infect
Immun1981;32:649-654.
103. Glezen WP, Paredes A, Allison JE, Taber LH, Frank AL.Risk
of respiratory syncytial virus infection for infants fromlow-income
families in relationship to age, sex ethnic group,and maternal
antibody level. J Pediatr 1981;98:708-715.
104. Carlsen KH, Melbye OJ, Fuglerud P. Serum immuno-globulin G
subclasses and serum immunoglobulin A inacute bronchiolitis in
infants. Pediatr Allergy Immunol1993;4:20-25.
105. Tissing WJE, Van Steensel-Moll HA, Offringa M. Severityof
respiratory syncytial virus infections and
immunoglobulinconcentrations. Arch Dis Child 1993;69:156-157.
106. Oxelius VA. IgC subclasses and human disease. Am J
Med1984;76 (suppl 3 ): 7S-18S.
107. Bui RHD, Molinaro GA, Kettering JD, Heiner DC,Imagawa DT,
St Geme JW. Virus-specific IgE and IgC4antibodies in serum of
children infected with respiratorysyncytial virus. J Pediatr
1987;110:87-90.
108. Yodfat Y, Silvian I. A prospective study of acute
respiratorytract infections among children in a kibbutz: the role
ofsecretory IgA and serum immunoglobulins. J Infect
Dis1977;136:26-30.
109. Balfour-Lynn IM, Valman HB, Silverman M, Webster ADB.Nasal
IgA response in wheezy infants. Arch Dis Child1993;68:472-476.
110. Welliver RC, Duffy L. The relationship of RSV
specificimmunoglobulin E antibody responses in infancy,
recurrent
-
Patofisiologa y patogenia de la bronquiolitis viral
Vol. 15, No. 3 Julio - septiembre 2002 191
edigraphic.com
wheezing and pulmonary function at age 7-8 years.
PediatrPulmonol 1993;15:19-27.
111. Welliver RC, Kaul TN, Sun M, Ogra PL. Defectiveregulation
of immune responses in respiratory syncytial vi-rus infection. J
Immunol 1984;133:1925-1930.
112. Taussing LM, Wright AL, Morgan WJ, Harrison HR, RayCG. The
Tucson Childrens Respiratory Study. I. Designand implementation of
a prospective study of acute andchronic respiratory illness in
children. Am J Epidemiol1989; 129:1219-1231.
113. Silverman M, Taussing LM, editors. Early childhoodasthma:
what are the questions? Am J Respir Crit Care Med1995;151
(suppl):1S-42S.
114. Stein RT, Sherril D, Morgan WJ. Respiratory syncytial
vi-rus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13years.
Lancet 1999;354:541-545.
115. Noah TL, Becker S. Chemokines in nasal secretions ofnormal
adults experimentally infected with respiratorysyncytial virus.
Clin Immunol 2000;97:43-49.
116. Busse WW, Lemanske RF. Asthma. Advances in immuno-logy. N
Engl J Med 2001;344: 350-362.
117. Woodruf PG, Fahy JV. Asthma: Prevalence, pathogenesisand
prospects for novel therapies. JAMA 2001;286:395-398.
118. Ray A, Cohn L. TH 2 cells and GATA-3 in asthma: newinsight
into the regulation of airway inflammation. J ClinInvest
1999;104:985-993.
119. Ball TM, Castro-Rodrguez JA, Griffith KA. Holattendance,and
the risk of asthma and wheezing during childhood. NEngl J Med
2000;343:538-543.
120. Hamid QA, Minshall EM. Molecular pathology of
allergicdisease I. Lower airway disease. J Allergy Clin
Immunol2000;105:20-36.
121. Ronmark E, Jonsson E, Platts-Mills T, Lundback B.Incidence
and remission of asthma in schoolchildren: reportfrom the
obstructive lung disease in northern Swedenstudies. Pediatrics
2001;107:E37.
122. Roitt I. Inmunologa, fundamentos. 7a ed. Madrid:
Pana-mericana, 1994:236-256.