-
La rglementation des mdicamentsdans lUnion europenne
Volume 4
Bonnes pratiquesde fabricationMdicaments usage humainet
mdicaments vtrinaires
dition 1999COMMISSION EUROPENNEDirection gnrale III
IndustrieProduits pharmaceutiques et cosmtiques
-
LA RGLEMENTATION DES MDICAMENTSDANS LUNION EUROPENNE
Volume 1 La lgislation pharmaceutique
Mdicaments usage humain
Volume 2 Avis aux demandeurs
Mdicaments usage humain
Volume 3 Notes explicatives
Mdicaments usage humain
Volume 4 Bonnes pratiques de fabrication
Mdicaments usage humain et mdicaments vtrinaires
Volume 5 Lgislation pharmaceutique
Mdicaments vtrinaires
Volume 6 Avis aux demandeurs
Mdicaments vtrinaires
Volume 7 Notes explicatives
Mdicaments vtrinaires
Volume 8 Limites maximales de rsidus
Mdicaments vtrinaires
Volume 9 Pharmacovigilance
Mdicaments usage humain et mdicaments vtrinaires
-
iii
PRFACE
Le secteur pharmaceutique de la Communaut europenne applique des
normes strictes enmatire dassurance de la qualit dans llaboration,
la fabrication et le contrle des mdicaments.Grce un systme
dautorisations de commercialisation tous les mdicaments sont
contrls pardes autorits comptentes en vue dassurer le respect des
exigences actuelles en matire descurit, de qualit et defficacit. Un
systme dautorisations de commercialisation permetdassurer que tous
les produits autoriss sur le march europen ne sont fabriqus que par
desfabricants agrs, dont les activits sont rgulirement inspectes
par les autorits comptentes.Des autorisations de commercialisation
sont exiges par tous les fabricants de mdicaments dansla Communaut
europenne, que leurs produits soient vendus lintrieur ou lextrieur
de laCommunaut.
La Commission a adopt en 1991 deux directives tablissant les
principes et lignes directrices debonnes pratiques de fabrication
(BPF) pour les mdicaments, la premire en ce qui concerne
lesmdicaments usage humain (directive 91/356/CEE), la deuxime pour
les mdicamentsvtrinaires (directive 91/412/CEE). Le guide des BPF
contient des lignes directrices dtaillestablies conformment ces
principes. Ce guide sera utilis pour valuer les
demandesdautorisation de fabrication, et il sera galement utilis
comme base pour les inspections auprsdes fabricants de
mdicaments.
Les principes des BPF et les lignes directrices dtailles sont
applicables toutes les oprationsexigeant lautorisation vise
larticle 16 de la directive 75/319/CEE et larticle 24 de
ladirective 81/851/CEE, telle quelle a t modifie. Ces principes
sappliquent galement tous lesprocessus de fabrication de mdicaments
grande chelle, tels ceux se droulant dans deshpitaux, et la
prparation de produits destins des essais cliniques.
Tous les Etats membres et le secteur pharmaceutique lui-mme ont
convenu que les exigences enmatire de BPF qui sappliquent la
fabrication de mdicaments vtrinaires, sont identiques celles qui
sappliquent la fabrication de mdicaments usage humain. Certaines
adaptationsdtailles des lignes directrices en matire de BPF sont
exposes dans deux annexes spcifiquespour les mdicaments vtrinaires
et les mdicaments vtrinaires immunologiques.
Le guide est divis en chapitres, chacun reposant sur un
principe. Le chapitre I, relatif lagestion de la qualit, traite de
la notion fondamentale dassurance de la qualit applique
lafabrication des mdicaments. Chaque chapitre suivant repose sur un
principe soulignant lesobjectifs en matire dassurance de la qualit
du chapitre, ainsi quun texte suffisamment dtaillpour attirer
lattention des fabricants sur les aspects essentiels prendre en
considration danslapplication du principe.
Outre les aspects gnraux des BPF dcrits dans les neuf chapitres,
le guide contient galementdes annexes traitant de domaines
dactivits spcifiques. Pour certaines fabrications, plusieursannexes
sappliqueront simultanment (par exemple lannexe sur les prparations
striles et cellesur les mdicaments radiopharmaceutiques ou les
mdicaments biologiques).
Un glossaire des termes utiliss dans le guide se trouve aprs les
annexes.
-
n Prface
______________________________________________________________
iv
La premire dition du guide, qui comprenait une annexe sur la
fabrication des mdicamentsstriles, a t publie en 1989.
La deuxime dition a t publie en janvier 1992. Elle contenait les
directives de la Commission91/356 du 13 juin 1991, et 91/412 du 23
juillet 1991, tablissant les principes et lignes directricesde
bonnes pratiques de fabrication pour les mdicaments usage humain et
pour lesmdicaments vtrinaires. La deuxime dition comprenait
galement douze annexessupplmentaires.
Les exigences fondamentales contenues dans le guide nont pas t
modifies. La troisimedition comprend quatorze annexes sur la
fabrication des mdicaments.
Lannexe 1, relative la fabrication de mdicaments striles, a t
modifie. Lannexe 13, relative la fabrication de mdicaments pour la
recherche, qui ne figurait pas dans la deuxime ditiondu guide, a t
modifie et ajoute cette version. Lannexe 14, relative la
fabrication deproduits drivs du sang humain ou du plasma humain,
qui ne figurait pas dans la deuximedition du guide, a t ajoute
cette version, et une rvision est prvue pour 1998.
Le guide ne vise pas couvrir les aspects de scurit concernant le
personnel intervenant dans lafabrication. Cela peut revtir une
importance particulire dans la fabrication de mdicamentstrs actifs,
de mdicaments biologiques et de mdicaments radioactifs, mais les
mdicaments dece type sont couverts par dautres dispositions de
droit communautaire ou national.
Le guide part du principe que les exigences poses par
lautorisation de commercialisation en cequi concerne la scurit, la
qualit et lefficacit des mdicaments sont systmatiquementappliques
par le dtenteur de lautorisation de fabrication dans toutes ces
activits defabrication, de contrle et de commercialisation.
Pendant de nombreuses annes, les mdicaments ont t fabriqus selon
les lignes directrices desBPF. La fabrication des mdicaments ne
fait pas lobjet de normes CEN/ISO. Les entreprisespharmaceutiques
sont libres dutiliser comme elles lentendent les normes harmonises
etadoptes par les organismes de normalisation europens CEN/ISO
comme outils pour mettre enuvre un systme de qualit dans le secteur
pharmaceutique. Les normes CEN/ISO ont t prisesen compte, mais la
terminologie de ces normes na pas t incorpore dans la prsente
troisimedition du guide.
Il est reconnu quil existe dautres mthodes acceptables que
celles dcrites dans le guide, et quipermettent de respecter les
principes de lassurance de la qualit. Le guide ne vise pas
restreindre de quelque faon que ce soit le dveloppement de nouveaux
concepts ou de nouvellestechnologies dment valids et assurant un
niveau dassurance de la qualit quivalant au moins celui que vise le
guide.
Le guide sera rgulirement rexamin.
-
vTABLE DES MATIRES
PRFACE
............................................................................................................................................................
iii
DIRECTIVES
.................................................................................
1
Directive 91/356/CEE de la Commission de la Commission du 13
juin 1991 tablissant lesprincipes et lignes directrices de bonnes
pratiques de fabrication pour les mdicaments usage
humain......................................................................................................................................................
3
Directive 91/412/CEE de la Commission du 23 juillet 1991
tablissant les principes et lignesdirectrices de bonnes pratiques
de fabrication pour les mdicaments
vtrinaires........................ 11
GUIDE DES BONNES PRATIQUES DE FABRICATION DES MDICAMENTS.
19RGLES GNRALES
....................................................................
21CHAPITRE 1 GESTION DE LA
QUALIT..............................................................................................
23
Principe
........................................................................................................................................................
23Assurance de la
qualit............................................................................................................................
23Les Bonnes Pratiques de Fabrication des mdicaments
................................................................
24Contrle de la Qualit
..............................................................................................................................
25
CHAPITRE 2
PERSONNEL..........................................................................................................................
27
Principe
........................................................................................................................................................
27Gnralits
..................................................................................................................................................
27Les postes cls
............................................................................................................................................
27Formation
....................................................................................................................................................
29Hygine du
personnel...............................................................................................................................
30
CHAPITRE 3 LOCAUX ET
QUIPEMENT.............................................................................................
31
Principe
........................................................................................................................................................
31Locaux...........................................................................................................................................................
31
Gnralits
..............................................................................................................................................
31Zones de
production..............................................................................................................................
31Zones de
stockage..................................................................................................................................
32Zones de contrle de la qualit
..........................................................................................................
33Zones annexes
........................................................................................................................................
33
Matriel........................................................................................................................................................
34
CHAPITRE 4 DOCUMENTS
........................................................................................................................
35
Principe
........................................................................................................................................................
35Gnralits
..................................................................................................................................................
35Documents ncessaires
............................................................................................................................
36
Spcifications..........................................................................................................................................
36Spcifications pour les matires premires et les articles de
conditionnement................... 36Spcifications pour les
produits intermdiaires et en
vrac........................................................
37Spcifications pour les produits finis
...............................................................................................
37
-
n Table des matires
_____________________________________________________
vi
Formule de fabrication et instructions de
fabrication.....................................................................
37Instructions de conditionnement
..........................................................................................................
38Dossiers de fabrication de lot
.................................................................................................................
38Dossiers de conditionnement de
lot......................................................................................................
39Procdures et
enregistrements..............................................................................................................
40
Rception
.................................................................................................................................................
40chantillonnage.....................................................................................................................................
41Contrle....................................................................................................................................................
41Autres documents
.................................................................................................................................
41
CHAPITRE 5
PRODUCTION.......................................................................................................................
43
Principe
........................................................................................................................................................
43Gnralits..................................................................................................................................................
43Prvention des contaminations croises pendant la
fabrication..................................................
44Validation
....................................................................................................................................................
45Matires
premires...................................................................................................................................
45Oprations de fabrication de produits intermdiaires et en vrac
................................................ 46Articles et
conditionnement
...................................................................................................................
47Oprations de conditionnement
............................................................................................................
47Produits finis
..............................................................................................................................................
48Produits refuss, rcuprs et retourns
............................................................................................
49
CHAPITRE 6 CONTRLE DE LA QUALIT
.........................................................................................
51
Principe
........................................................................................................................................................
51Gnralits..................................................................................................................................................
51Bonnes pratiques de laboratoire de contrle de la
qualit.............................................................
51
Documents...............................................................................................................................................
52chantillonnage.....................................................................................................................................
52Contrle....................................................................................................................................................
53
CHAPITRE 7 FABRICATION ET ANALYSE EN
SOUS-TRAITANCE........................................... 55
Principe
........................................................................................................................................................
55Gnralits..................................................................................................................................................
55Le donneur
dordre....................................................................................................................................
55Le sous-traitant
.........................................................................................................................................
56Le contrat
....................................................................................................................................................
56
CHAPITRE 8 RCLAMATIONS ET RAPPELS DE MDICAMENTS
............................................ 59
Principe
........................................................................................................................................................
59Rclamations
..............................................................................................................................................
59Rappels.........................................................................................................................................................
60
CHAPITRE 9 AUTO-INSPECTION
...........................................................................................................
61
Principe
........................................................................................................................................................
61
ANNEXES
....................................................................................
63ANNEXE 1 FABRICATION DES MDICAMENTS
STRILES........................................................
65
Principe
........................................................................................................................................................
65Gnralits..................................................................................................................................................
65Isotechnie.....................................................................................................................................................
68Technologie de
formage/remplissage/scellage....................................................................................
69Produits striliss dans leur rcipient
final.......................................................................................
69
-
_____________________________________________________ Table des
matires n
vii
Prparation
aseptique..............................................................................................................................
70Personnel
.....................................................................................................................................................
70Locaux...........................................................................................................................................................
72Matriel........................................................................................................................................................
73Hygine
........................................................................................................................................................
73Production
...................................................................................................................................................
74Strilisation.................................................................................................................................................
75
Strilisation par la
chaleur.................................................................................................................
76Chaleur humide
.....................................................................................................................................
77Chaleur sche
.........................................................................................................................................
77Strilisation par irradiation
...............................................................................................................
77Strilisation l'oxyde d'thylne
......................................................................................................
78
Filtration des mdicaments qui ne peuvent pas tre striliss dans
leur rcipient final ..... 79Dernires tapes de la fabrication
........................................................................................................
79Contrle de
qualit....................................................................................................................................
80
ANNEXE 2 FABRICATION DES MDICAMENTS BIOLOGIQUES USAGE HUMAIN
...... 81
Champ
dapplication.................................................................................................................................
81Principe
........................................................................................................................................................
81Personnel
.....................................................................................................................................................
82Locaux et
matriel.....................................................................................................................................
83Animaleries et soins des animaux
........................................................................................................
84Documentation
...........................................................................................................................................
85Production
...................................................................................................................................................
85
Matires premires
...............................................................................................................................
85Systme du lot de semence et de la banque de cellules
..............................................................
85Principes oprationnels
.......................................................................................................................
86
Contrle de la qualit
...............................................................................................................................
87
ANNEXE 3 FABRICATION DES MDICAMENTS RADIOPHARMACEUTIQUES
.................. 89
Principe
........................................................................................................................................................
89Personnel
.....................................................................................................................................................
89Locaux et
matriel.....................................................................................................................................
89Production
...................................................................................................................................................
90Contrle de la qualit
...............................................................................................................................
90Distribution et
rappels.............................................................................................................................
90
ANNEXE 4 FABRICATION DE MDICAMENTS USAGE VTRINAIRE AUTRESQUE LES
MDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES
................................................................................
91
Fabrication de prmlanges pour aliments
mdicamenteux.........................................................
91Fabrication dectoparasiticides
..............................................................................................................
92Fabrication de mdicaments vtrinaires contenant des pnicillines
........................................ 92Conservation
dchantillons (point 1.4 VIII et point 6.14)
.............................................................
92Mdicaments striles usage vtrinaire
..........................................................................................
92
ANNEXE 5 FABRICATION DE MDICAMENTS IMMUNOLOGIQUES USAGEVTRINAIRE
..................................................................................................................................................
93
Principe
........................................................................................................................................................
93Personnel
.....................................................................................................................................................
93Locaux...........................................................................................................................................................
94Matriel........................................................................................................................................................
97Animaux et animaleries
..........................................................................................................................
98
-
n Table des matires
_____________________________________________________
viii
Dsinfection limination des dchets
..............................................................................................
99Production
...................................................................................................................................................
99
Matires
premires...............................................................................................................................
99Milieux
.....................................................................................................................................................
100Systme de lot de semence et de banque de cellules
.....................................................................
100Principes oprationnels
.......................................................................................................................
101
Contrle de la
qualit...............................................................................................................................
103
ANNEXE 6 FABRICATION DES GAZ USAGE
MDICAL.............................................................
105
Personnel
.....................................................................................................................................................
105Locaux et matriel
....................................................................................................................................
105Production et contrle de la qualit
.....................................................................................................
106tiquetage
...................................................................................................................................................
108Stockage Libration
..............................................................................................................................
108
ANNEXE 7 FABRICATION DES MDICAMENTS BASE DE
PLANTES................................. 109
Principe
........................................................................................................................................................
109Locaux
..........................................................................................................................................................
109
Zones de
stockage..................................................................................................................................
109Zone de
production................................................................................................................................
109
Documentation...........................................................................................................................................
109Spcifications pour les matires
premires....................................................................................
109Instructions relatives au
traitement................................................................................................
110
chantillonnage.........................................................................................................................................
110Contrle de la
qualit...............................................................................................................................
111
ANNEXE 8 CHANTILLONNAGE DES MATIRES PREMIRES ET DES ARTICLESDE
CONDITIONNEMENT.............................................................................................................................
113
Principe
........................................................................................................................................................
113Personnel
.....................................................................................................................................................
113Matires
premires...................................................................................................................................
113Articles de
conditionnement...................................................................................................................
114
ANNEXE 9 FABRICATION DES LIQUIDES, CRMES ET
POMMADES.................................... 115
Principe
........................................................................................................................................................
115Locaux et matriel
....................................................................................................................................
115Production
...................................................................................................................................................
115
ANNEXE 10 FABRICATION DE PRPARATIONS PRESSURISES EN AROSOL
INHALER PRSENTES EN RCIPIENTS MUNIS DUNE VALVE
DOSEUSE.......................... 117
Principe
........................................................................................................................................................
117Gnralits..................................................................................................................................................
117Locaux et matriel
....................................................................................................................................
117Production et contrle de la qualit
.....................................................................................................
118
ANNEXE 11 SYSTMES INFORMATISS
............................................................................................
119
Principe
........................................................................................................................................................
119Personnel
.....................................................................................................................................................
119Validation
....................................................................................................................................................
119Systme........................................................................................................................................................
119
-
_____________________________________________________ Table des
matires n
ix
ANNEXE 12 UTILISATION DES RAYONNEMENTS IONISANTS DANS
LAFABRICATION DES MDICAMENTS
......................................................................................................
123
Introduction
................................................................................................................................................
123Responsabilits
..........................................................................................................................................
123Dosimtrie
...................................................................................................................................................
124Validation du
procd...............................................................................................................................
124Essai de mise en service de
linstallation............................................................................................
125
Gnralits
..............................................................................................................................................
125Irradiateurs gamma
.............................................................................................................................
125Irradiateurs par faisceau
lectronique............................................................................................
126Nouvel essai de mise en
service.........................................................................................................
127
Locaux...........................................................................................................................................................
127Traitement...................................................................................................................................................
127
Irradiateurs gamma
.............................................................................................................................
128Irradiateurs par faisceau
lectronique............................................................................................
128
Documentation
...........................................................................................................................................
129Contrle
microbiologique.........................................................................................................................
129
ANNEXE 13 FABRICATION DES MDICAMENTS DESTINS DES
ESSAISCLINIQUES........................................................................................................................................................
131
Introduction
................................................................................................................................................
131Gestion de la
qualit.................................................................................................................................
132Personnel
.....................................................................................................................................................
132Locaux et quipement
..............................................................................................................................
132Documentation
...........................................................................................................................................
133
Commande...............................................................................................................................................
133Dossier de spcification du mdicament
.........................................................................................
133Formule de fabrication et instructions de
fabrication.................................................................
134Instructions de conditionnement
......................................................................................................
134Instructions
dtiquetage.....................................................................................................................
134Dossiers de fabrication et de conditionnement de
lot..................................................................
135
Production
...................................................................................................................................................
136Matires premires
...............................................................................................................................
136Oprations de
fabrication....................................................................................................................
136Principes applicables au mdicament de
comparaison...............................................................
136Code de randomisation
........................................................................................................................
137Oprations de mise en insu (procdure en aveugle)
....................................................................
137
Contrle de la qualit
...............................................................................................................................
137Libration des
lots.....................................................................................................................................
138Libre
circulation.........................................................................................................................................
138Fabrication et analyse en
sous-traitance............................................................................................
138Rclamations
..............................................................................................................................................
138Rappels et retours
.....................................................................................................................................
139Expdition Retours Destruction
.....................................................................................................
139
Expdition
...............................................................................................................................................
139Retours
.....................................................................................................................................................
140Destruction..............................................................................................................................................
140
ANNEXE 14 FABRICATION DES MDICAMENTS DRIVS DU SANG OU DUPLASMA
HUMAIN...........................................................................................................................................
141
Principe
........................................................................................................................................................
141Gestion de la
qualit.................................................................................................................................
142
-
n Table des matires
_____________________________________________________
x
Locaux et quipement
..............................................................................................................................
142Collecte du
sang.........................................................................................................................................
142Production et contrle de la qualit
.....................................................................................................
143Procds de fractionnement/purification
............................................................................................
144Conservation des chantillons
...............................................................................................................
146Produits cellulaires et sang total
..........................................................................................................
146
GLOSSAIRE
.................................................................................
147GLOSSAIRE........................................................................................................................................................
149
-
DIRECTIVES
-
3DIRECTIVE 91/356/CEE DE LA COMMISSION
Directive 91/356/CEE de la Commission du 13 juin 1991tablissant
les principes et lignes directrices de bonnespratiques de
fabrication pour les mdicaments usage humain
LA COMMISSION DES COMMUNAUTS EUROPENNES,
vu le trait instituant la Communaut conomique europenne,
vu la directive 75/319/CEE du Conseil, du 20 mai 1975,
concernant le rapprochement desdispositions lgislatives,
rglementaires et administratives relatives aux
spcialitspharmaceutiques (1 ), modifie en dernier lieu par la
directive 89/381/CEE (2 ), et notamment sonarticle 19 bis ;
considrant que tous les mdicaments usage humain fabriqus ou
imports dans laCommunaut, y compris les mdicaments destins tre
exports, doivent tre fabriqus dans lerespect des principes et
lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication ;
considrant que, conformment aux lgislations nationales, les tats
membres peuvent exiger lerespect de ces principes de bonnes
pratiques de fabrication au cours de la fabrication desmdicaments
destins des essais cliniques ;
considrant que les lignes directrices dtailles vises larticle 19
bis de la directive 75/319/CEEont t publies par la Commission en
consultation avec les services dinspection pharmaceutiquedes tats
membres sous forme dun Guide de bonnes pratiques de fabrication des
mdicaments ;
considrant quil convient que tout titulaire dune autorisation de
fabrication assure une bonnegestion de la qualit de ses
fabrications et que cela implique quil mette en oeuvre un
systmedassurance de la qualit pharmaceutique ;
considrant que les agents des autorits comptentes doivent faire
rapport sur le respect desbonnes pratiques de fabrication et que
ces rapports doivent tre communiqus sur demandemotive aux autorits
comptentes dun autre tat membre ;
considrant que les principes et lignes directrices de bonnes
pratiques de fabrication doiventporter principalement sur le
personnel, les locaux et le matriel, les documents, la production,
lecontrle de la qualit, les rclamations et les rappels, ainsi que
sur lauto-inspection ;
(1 ) JO n L 147 du 9. 6. 1975, p. 13.(2 ) JO n L 181 du 28. 6.
1989, p. 44.
-
n Directive
91/356/CEE____________________________________________________
4
considrant que les principes et lignes directrices prvus par la
prsente directive sont conformes lavis du comit pour ladaptation au
progrs technique des directives visant llimination desentraves
techniques aux changes dans le secteur des mdicaments, institu par
larticle 2 ter dela directive 75/318/CEE du Conseil, du 20 mai
1975, relative au rapprochement des lgislationsdes tats membres
concernant les normes et protocoles analytiques,
toxico-pharmacologiques etcliniques en matire dessais de mdicaments
(3 ), modifie en dernier lieu par la directive89/341/CEE (4 ),
A ARRT LA PRSENTE DIRECTIVE :
CHAPITRE PREMIER
Dispositions gnrales
Article premier
La prsente directive tablit les principes et lignes directrices
des bonnes pratiques de fabricationdes mdicaments usage humain pour
la fabrication desquels lautorisation vise larticle 16 dela
directive 75/319/CEE est requise.
Article 2
Aux fins de la prsente directive, la dfinition du mdicament fixe
larticle 1er point 2 de ladirective 65/65/CEE du Conseil (5 ) est
applicable.
En outre on entend par :
fabricant : tout titulaire de lautorisation vise larticle 16 de
la directive 75/319/CEE,
personne qualifie : la personne vise larticle 21 de la directive
75/319/CEE,
assurance de la qualit pharmaceutique : lensemble des mesures
prises pour sassurer queles mdicaments aient la qualit requise pour
lusage auquel ils sont destins,
bonnes pratiques de fabrication : llment de lassurance de la
qualit qui garantit que lesmdicaments sont fabriqus et contrls de
faon cohrente et selon les normes de qualitadaptes leur emploi.
Article 3
Les tats membres sassurent par des inspections rptes telles que
vises larticle 26 de ladirective 75/319/CEE, que les fabricants
respectent les principes et lignes directrices des bonnespratiques
de fabrication tablis par la prsente directive.
(3 ) JO n L 147 du 9. 6. 1975, p. 1.(4 ) JO n L 142 du 25. 5.
1989, p. 11.(5 ) JO n 22 du 9. 2. 1965, p. 369/65.
-
___________________________________________________ Directive
91/356/CEE n
5
Pour linterprtation de ces principes et lignes directrices, les
fabricants et les agents desautorits comptentes se rfrent aux
lignes directrices dtailles vises larticle 19 bis de ladirective
75/319/CEE. Ces lignes directrices dtailles sont publies par la
Commission dans leGuide de bonnes pratiques de fabrication des
mdicaments et ses annexes (Office des publicationsofficielles des
Communauts europennes, Rglementation des mdicaments dans la
Communauteuropenne, volume IV).
Article 4
Les fabricants veillent ce que toutes les oprations de
fabrication des mdicaments soientmenes dans le respect des bonnes
pratiques de fabrication et en conformit avec leurautorisation de
fabrication.
Lorsque des mdicaments sont imports de pays tiers, les
importateurs sassurent quils ont tfabriqus par des fabricants dment
autoriss et soumis des normes de bonnes pratiques defabrication au
moins quivalentes celles que prvoit la Communaut.
Article 5
Les fabricants veillent ce que toutes les oprations de
fabrication des mdicaments faisantlobjet dune autorisation de mise
sur le march soient menes dans le respect des donnes dudossier
dautorisation tel quil a t accept par les autorits comptentes.
Les fabricants sont tenus de rvaluer rgulirement leurs mthodes
de fabrication en fonctiondes progrs scientifiques et techniques ;
lorsquune modification du dossier dautorisation de misesur le march
savre ncessaire, le projet de modification est soumis aux autorits
comptentes.
CHAPITRE II
Principes et lignes directrices de bonnes pratiques de
fabrication
Article 6
Gestion de la qualit
Tout fabricant doit instaurer et mettre en application un systme
efficace dassurance de laquantit pharmaceutique, impliquant une
participation active des responsables et du personneldes divers
services.
Article 7
Personnel
1. Tout fabricant doit disposer sur chaque site de fabrication
dun personnel en nombresuffisant et possdant les comptences et les
qualifications requises pour satisfaire lobjectifdassurance de la
qualit pharmaceutique.
-
n Directive
91/356/CEE____________________________________________________
6
2. Les obligations des membres du personnel occupant des postes
dencadrement, y compris dela ou des personnes(s) qualifie(s),
responsables de la mise en oeuvre des bonnes pratiques
defabrication doivent tre dtailles dans des fiches de fonction. Les
relations hirarchiques de cespersonnes doivent tre dcrites dans un
organigramme. Lorganigramme et les fiches de fonctiondoivent avoir
t approuves selon les procdures internes du fabricant.
3. Le personnel vis au paragraphe 2 doit tre investi de lautorit
ncessaire pour exercercorrectement ses responsabilits.
4. Le personnel doit recevoir, initialement puis de faon rpte,
une formation comprenantles aspects thoriques et pratiques du
concept dassurance de la qualit et de bonnes pratiques
defabrication.
5. Des programmes dhygine adapts aux activits doivent tre tablis
et observs. Ilscomportent des procdures relatives la sant, lhygine
et lhabillage du personnel.
Article 8
Locaux et matriel
1. Les locaux et le matriel doivent tre situs, conus,
construits, adapts et entretenus defaon convenir aux oprations
effectuer.
2. Leur agencement, leur conception et leur utilisation doivent
tendre minimiser le risquederreur et permettre un nettoyage et un
entretien efficaces en vue dviter les contaminations,dont les
contaminations croises et, de faon gnrale, toute atteinte la qualit
des produits.
3. Les locaux et le matriel destins des oprations essentielles
pour la qualit des produitsdoivent avoir fait lobjet dune
qualification correcte.
Article 9
Documentation
1. Tout fabricant doit disposer dun systme de documentation
comportant les spcifications,les formules de fabrication, les
instructions de fabrication et de conditionnement, les procdureset
les relevs, comptes rendus et enregistrements couvrant les
diffrentes oprations defabrication quil effectue. Les documents
doivent tre clairs, exempts derreurs et tenus jour. Lefabricant
doit disposer de documents prtablis relatifs aux oprations et aux
conditionsgnrales de fabrication et de documents particuliers la
fabrication de chaque lot. Cet ensemblede documents doit permettre
de retracer lhistorique de chaque lot fabriqu. Les
documentsrelatifs un lot doivent tre conservs au moins un an aprs
la date de premption du lotconcern et au moins cinq ans aprs
lattestation vise larticle 22 point 2 de la
directive75/319/CEE.
2. Lorsque lusage de documents crits est remplac par des systmes
de traitementlectronique, photographique ou autre, le fabricant
doit avoir valid le systme adopt enprouvant que les donnes pourront
tre correctement conserves pendant la priode envisage.Les donnes
conserves de cette faon doivent pouvoir tre facilement restitues de
faon lisible.Les donnes conserves par des systmes informatiques
doivent tre protges contre toute perteou altration de donnes, par
exemple par duplication ou transfert sur un autre support.
-
___________________________________________________ Directive
91/356/CEE n
7
Article 10
Production
Les diffrentes tapes de production doivent tre effectues selon
les instructions et procduresprtablies et dans le respect des
bonnes pratiques de fabrication. Des moyens suffisants etadapts
doivent tre disponibles pour effectuer les contrles en cours de
fabrication.
Des mesures caractre technique ou organisationnel doivent tre
prises pour viter lescontaminations croises et les
substitutions.
Toute fabrication nouvelle ou modification importante dun procd
de fabrication doit avoir tvalide. Les phases critiques des procds
de fabrication doivent tre priodiquement revalides.
Article 11
Contrle de la qualit
1. Tout fabricant doit disposer dun dpartement de contrle de la
qualit. Ce dpartementdoit tre plac sous lautorit dune personne
possdant les qualifications requises etindpendante des autres
dpartements.
2. Ce dpartement doit disposer dun ou de plusieurs laboratoires
de contrle possdant desmoyens suffisants en personnel et en matriel
pour effectuer les contrles et essais ncessairessur les matires
premires et articles de conditionnement et les contrles des
produitsintermdiaires et finis. Le recours des laboratoires
extrieurs est autoris conformment larticle 12 de la prsente
directive et aprs que lautorisation vise larticle 5 point b) de
ladirective 75/319/CEE ait t accorde.
3. Lors de lvaluation des produits finis en vue de leur
libration pour la vente ou ladistribution, le dpartement de contrle
de la qualit doit prendre en compte, outre les rsultatsanalytiques,
les autres lments indispensables comme les conditions de
production, les rsultatsdes contrles en cours de fabrication,
lexamen des documents de fabrication et la conformit desproduits
avec les spcifications (y compris le conditionnement final).
4. Des chantillons de chaque lot de produit fini doivent tre
conservs au moins un an aprsla date de premption du produit fini.
Sauf lorsque ltat membre o seffectue la fabricationexige une dure
de conservation plus longue, les chantillons des matires premires
(lexception des solvants, des gaz et de leau) doivent tre conservs
au moins deux ans aprs lalibration du produit fini correspondant.
Cette priode peut tre raccourcie si leur stabilit,mentionne dans la
spcification correspondante, est infrieure. Tous ces chantillons
doiventtre tenus la disposition des autorits comptentes.
Pour certains mdicaments fabriqus lunit ou en trs petite srie,
ou dont la conservationposerait des problmes particuliers, dautres
conditions de prlvement et de conservationdchantillons peuvent tre
dfinies en accord avec lautorit comptente.
-
n Directive
91/356/CEE____________________________________________________
8
Article 12
Contrat dentreprise
1. Toute opration de fabrication, ou lie la fabrication, qui est
ralise sous contrat, doitfaire lobjet dun contrat crit entre le
donneur dordre et lentrepreneur.
2. Le contrat doit prciser clairement les obligations de chaque
partie et notamment le respectdes principes et lignes directrices
des bonnes pratiques de fabrication par lentrepreneur et lafaon
selon laquelle la ou les personnes qualifies appeles librer chaque
lot exerceront leurpleine responsabilit.
3. Un entrepreneur ne doit pas lui-mme sous traiter tout ou
partie du travail confi parcontrat par le donneur dordre sans y
avoir t autoris par crit par celui-ci.
4. Lentrepreneur doit respecter les principes et lignes
directrices des bonnes pratiques defabrication qui le concernent et
se soumettre aux inspections des autorits comptentes tellesquelles
sont prvues larticle 26 de la directive 75/319/CEE.
Article 13
Rclamations et rappels de mdicaments
Tout fabricant doit mettre en oeuvre un systme denregistrement
et de traitement desrclamations ainsi quun systme de rappel rapide
et permanent des mdicaments prsents dansle circuit de distribution.
Toute rclamation concernant un dfaut de fabrication doit
treenregistre et tudie par le fabricant. Celui-ci doit informer
lautorit comptente de son tatmembre de tout dfaut de fabrication
qui pourrait tre lorigine dun rappel de mdicaments oude
linstauration de mesures de limitation de leur distribution. Dans
toute la mesure du possible,il indique les pays de destination.
Tout rappel doit tre effectu dans le respect des obligationsprvues
larticle 33 de la directive 75/319/CEE.
Article 14
Auto-inspection
Lauto-inspection fait partie du systme dassurance de la qualit
et doit tre ralise de faonrpte en vue de contrler la mise en oeuvre
et le respect des bonnes pratiques de fabrication etde proposer les
mesures correctives ncessaires. Lauto-inspection et toute mesure
correctivesubsquente doivent faire lobjet de comptes rendus.
-
___________________________________________________ Directive
91/356/CEE n
9
CHAPITRE III
Dispositions finales
Article 15
Les tats membres mettent en vigueur les dispositions
lgislatives, rglementaires etadministratives ncessaires pour se
conformer la prsente directive au plus tard le 1er janvier1992. Ils
en informent immdiatement la Commission.
Lorsque les tats membres adoptent ces dispositions, celles-ci
contiennent une rfrence laprsente directive ou sont accompagnes
dune telle rfrence lors de leur publication officielle.Les modalits
de cette rfrence sont arrtes par les tats membres.
Article 16
Les tats membres sont destinataires de la prsente directive.
Fait Bruxelles, le 13 juin 1991.
Par la Commission
Martin BANGEMANN
Vice-prsident
-
11
DIRECTIVE 91/412/CEE DE LA COMMISSION
Directive 91/412/CEE de la Commission du 23 juillet
1991tablissant les principes et lignes directrices de
bonnespratiques de fabrication pour les mdicaments vtrinaires
LA COMMISSION DES COMMUNAUTS EUROPENNES,
vu le trait instituant la Communaut conomique europenne,
vu la directive 81/851/CEE du Conseil, du 28 septembre 1981,
concernant le rapprochement deslgislations des tats membres
relatives aux mdicaments vtrinaires (1 ), modifie en dernierlieu
par la directive 90/676/CEE (2 ), et notamment son article 27
bis,
vu la directive 90/677/CEE du Conseil, du 13 dcembre 1990,
largissant le champ dapplicationde la directive 81/851/CEE
concernant le rapprochement des lgislations des tats
membresrelatives aux mdicaments vtrinaires et prvoyant des
dispositions complmentaires pour lesmdicaments vtrinaires
immunologiques (3 ),
considrant que tous les mdicaments usage vtrinaire fabriqus ou
imports dans laCommunaut, y compris les mdicaments destins tre
exports, doivent tre fabriqus dans lerespect des principes et
lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication ;
considrant que, conformment aux lgislations nationales, les tats
membres peuvent exiger lerespect de ces principes de bonnes
pratiques de fabrication au cours de la fabrication desmdicaments
destins des essais cliniques ;
considrant que les lignes directrices dtailles vises larticle 27
bis de la directive 81/851/CEEont t publies par la Commission en
consultation avec les services dinspection pharmaceutiquedes tats
membres sous forme dun Guide de bonnes pratiques de fabrication des
mdicaments ;
considrant quil convient que tout titulaire dune autorisation de
fabrication assume une bonnegestion de la qualit de ses
fabrications ; que cela implique quil mette en oeuvre un
systmedassurance de la qualit pharmaceutique ;
considrant que les agents des autorits comptentes doivent faire
rapport sur le respect desbonnes pratiques de fabrication et que
ces rapports doivent tre communiqus sur demandemotive aux autorits
comptentes dun autre tat membre ;
considrant que les principes et lignes directrices de bonnes
pratiques de fabrication doiventporter principalementsur le
personnel, les locaux et le matriel, les documents, la production,
lecontrle de la qualit, le contrat dentreprise, les rclamations et
les rappels, ainsi que sur lauto-inspection ;
(1 ) JO n L 317 du 6. 11. 1981, p. 1.(2 ) JO n L 373 du 31. 12.
1990, p. 15.(3 ) JO n L 373 du 31. 12. 1990, p. 26.
-
n Directive 91/412/CEE
___________________________________________________
12
considrant que les principes et lignes directrices prvus par la
prsente directive sont conformes lavis du comit pour ladaptation au
progrs technique des directives visant llimination desentraves
techniques aux changes dans le secteur des mdicaments vtrinaires,
institu parlarticle 2 ter de la directive 81/852/CEE du Conseil, du
28 septembre 1981, relative aurapprochement des lgislations des
tats membres concernant les normes et protocolesanalytiques,
toxico-pharmacologiques et cliniques en matire dessais de
mdicamentsvtrinaires (4 ), modifie en dernier lieu par la directive
87/20/CEE (5 ),
A ARRT LA PRSENTE DIRECTIVE :
CHAPITRE PREMIER
Dispositions gnrales
Article premier
La prsente directive tablit les principes et lignes directrices
des bonnes pratiques de fabricationdes mdicaments usage vtrinaire
pour la fabrication desquels lautorisation vise larticle 24de la
directive 81/851/CEE est requise.
Article 2
Aux fins de la prsente directive, la dfinition du mdicament fixe
larticle 1er point 2 de ladirective 65/65/CEE du Conseil (6 ) ainsi
que la dfinition du mdicament vtrinaire fixe larticle 1er
paragraphe 2 de la directive 81/851/CEE sont applicables.
En outre on entend par :
fabricant : tout titulaire de lautorisation vise larticle 24 de
la directive 81/851/CEE,
personne qualifie : la personne vise larticle 29 de la directive
81/851/CEE,
assurance de la qualit pharmaceutique : lensemble des mesures
prises pour sassurer queles mdicaments vtrinaires aient la qualit
requise pour lusage auquel ils sont destins,
bonnes pratiques de fabrication : llment de lassurance de la
qualit qui garantit que lesmdicaments sont fabriqus et contrls de
faon cohrente et selon les normes de qualitadaptes leur emploi.
Article 3
Les tats membres sassurent, par des inspections rptes telles que
vises larticle 34 de ladirective 81/851/CEE, que les fabricants
respectent les principes et lignes directrices des bonnespratiques
de fabrication tablis par la prsente directive.
(4 ) JO n L 317 du 6. 11. 1981, p. 16.(5 ) JO n L 15 du 17. 1.
1987, p. 34.(6 ) JO n 22 du 9. 2. 1965, p. 369/65.
-
___________________________________________________ Directive
91/412/CEE n
13
Pour linterprtation de ces principes et lignes directrices, les
fabricants et les agents desautorits comptentes se rfrent aux
lignes directrices dtailles vises larticle 27 bis de ladirective
81/851/CEE. Ces lignes directrices dtailles sont publies par la
Commission dans leGuide de bonnes pratiques de fabrication des
mdicaments et ses annexes (Office des publicationsofficielles des
Communauts europennes, Rglementation des mdicaments dans la
Communauteuropenne, volume IV).
Article 4
Les fabricants veillent ce que toutes les oprations de
fabrication des mdicaments soientmenes dans le respect des bonnes
pratiques de fabrication et en conformit avec leurautorisation de
fabrication.
Lorsque des mdicaments vtrinaires sont imports de pays tiers,
les importateurs sassurentquils ont t fabriqus par des fabricants
dment autoriss et soumis des normes de bonnespratiques de
fabrication au moins quivalentes celles que prvoit la
Communaut.
Article 5
Les fabricants veillent ce que toutes les oprations de
fabrication des mdicaments faisantlobjet dune autorisation de mise
sur le march soient menes dans le respect des donnes dudossier
dautorisation tel quil a t accept par les autorits comptentes.
Les fabricants sont tenus de rvaluer leurs mthodes de
fabrication en fonction des progrsscientifiques et techniques ;
lorsquune modification du dossier dautorisation de mise sur lemarch
savre ncessaire, le projet de modification est soumis aux autorits
comptentes.
CHAPITRE II
Principes et lignes directrices de bonnes pratiques de
fabrication
Article 6
Gestion de la qualit
Tout fabricant doit instaurer et mettre en application un systme
efficace dassurance de laqualit pharmaceutique, impliquant une
participation active des responsables et du personnel desdivers
services.
Article 7
Personnel
1. Tout fabricant doit disposer sur chaque site de fabrication
dun personnel en nombresuffisant et possdant les comptences et les
qualifications requises pour satisfaire lobjectifdassurance de la
qualit pharmaceutique.
-
n Directive 91/412/CEE
___________________________________________________
14
2. Les obligations des membres du personnel occupant des postes
dencadrement, y comprisles personnes qualifies, ou responsabilits
dans la mise en oeuvre des bonnes pratiques defabrication doivent
tre dtailles dans des fiches de fonction. Les relations
hirarchiques de cespersonnes doivent tre dcrites dans un
organigramme. Lorganigramme et les fiches de fonctiondoivent avoir
t approuvs selon les procdures internes du fabricant.
3. Le personnel vis au paragraphe 2 doit tre investi de lautorit
ncessaire pour exercercorrectement sa responsabilit.
4. Le personnel doit recevoir, initialement puis de faon rpte,
une formation comprenantles aspects thoriques et pratiques du
concept dassurance de la qualit et de bonnes pratiques
defabrication.
5. Des programmes dhygine adapts aux activits doivent tre tablis
et observs. Ilscomportent des procdures relatives la sant, lhygine
et lhabillage du personnel.
Article 8
Locaux et matriel
1. Les locaux et le matriel doivent tre situs, conus,
construits, adapts et entretenus defaon convenir aux oprations
effectuer.
2. Les locaux et le matriel doivent tre agencs, conus et utiliss
en tendant minimiser lerisque derreur et permettre un nettoyage et
un entretien efficaces en vue dviter lescontaminations, dont les
contaminations croises et, de faon gnrale, toute atteinte la
qualitdes produits.
3. Les locaux et le matriel destins des oprations essentielles
pour la qualit des produitsdoivent avoir fait lobjet dune
qualification correcte.
Article 9
Documents
1. Tout fabricant doit disposer dun systme de documentation
comportant les spcifications,les formules de fabrication, les
instructions de fabrication et de conditionnement, les procdureset
les relevs, comptes rendus et enregistrements couvrant les
diffrentes oprations defabrication quil effectue. Les documents
doivent tre clairs, exempts derreurs et tenus jour. Lefabricant
doit disposer de documents prtablis relatifs aux oprations et aux
conditionsgnrales de fabrication et de documents particuliers la
fabrication de chaque lot. Cet ensemblede documents doit permettre
de retracer lhistorique de chaque lot fabriqu. Les
documentsrelatifs un lot doivent tre conservs au moins un an aprs
la date de premption du lotconcern et au moins cinq ans aprs
lattestation vise larticle 30 paragraphe 2 de la
directive81/851/CEE.
-
___________________________________________________ Directive
91/412/CEE n
15
2. Lorsque lusage de documents crits est remplac par des systmes
de traitementlectronique, photographique ou autre, le fabricant
doit avoir valid le systme adopt enprouvant que les donnes pourront
tre correctement conserves pendant la priode envisage.Les donnes
conserves de cette faon doivent pouvoir tre facilement restitues de
faon lisible.Les donnes conserves par des systmes informatiques
doivent tre protges contre toute perteou altration de donnes, par
exemple par duplication ou transfert sur un autre support.
Article 10
Production
Les diffrentes tapes de production doivent tre effectues selon
les instructions et procduresprtablies et dans le respect des
bonnes pratiques de fabrication. Des moyens suffisants etadapts
doivent tre disponibles pour effectuer les contrles en cours de
fabrication.
Des mesures caractre technique ou organisationnel doivent tre
prises pour viter lescontaminations croises et les
substitutions.
Toute fabrication nouvelle ou modification importante dun procd
de fabrication doit avoir tvalide. Les phases critiques des procds
de fabrication doivent tre priodiquement revalides.
Article 11
Contrle de la qualit
1. Tout fabricant doit disposer dun dpartement de contrle de la
qualit. Ce dpartementdoit tre plac sous lautorit dune personne
possdant les qualifications requises etindpendante des autres
dpartements.
2. Ce dpartement doit disposer dun ou de plusieurs laboratoires
de contrle possdant desmoyens suffisants en personnel et en matriel
pour effectuer les contrles et essais ncessairessur les matires
premires et articles de conditionnement et les contrles des
produitsintermdiaires et finis. Le recours des laboratoires
extrieurs est autoris conformment larticle 12 de la prsente
directive et aprs que lautorisation vise larticle 10 paragraphe 2
dela directive 81/851/CEE a t accorde.
3. Lors de lvaluation des produits finis en vue de leur
libration pour la vente ou ladistribution, le dpartement de contrle
de la qualit doit prendre en compte, outre les rsultatsanalytiques,
les autres lments indispensables comme les conditions de
production, les rsultatsdes contrles en cours de fabrication,
lexamen des documents de fabrication et la conformit desproduits
aux spcifications (y compris le conditionnement final).
4. Des chantillons de chaque lot de produit fini doivent tre
conservs au moins un an aprsla date de premption du produit fini.
Sauf lorsque ltat membre o seffectue la fabricationexige une dure
de conservation plus longue, les chantillons des matires premires
(lexception des solvants, des gaz et de leau) doivent tre conservs
au moins deux ans aprs lalibration du produit fini correspondant.
Cette priode peut tre raccourcie si leur stabilitmentionne dans la
spcification correspondante est infrieure. Tous ces chantillons
doivent tretenus la disposition des autorits comptentes.
-
n Directive 91/412/CEE
___________________________________________________
16
Pour certains mdicaments fabriqus lunit ou en trs petite srie,
ou dont la conservationposerait des problmes particuliers, dautres
conditions de prlvement et de conservationdchantillons peuvent tre
dfinies en accord avec lautorit comptente.
Article 12
Contrat dentreprise
1. Toute opration de fabrication, ou lie la fabrication, qui est
ralise sous contrat, doitfaire lobjet dun contrat crit entre le
donneur dordre et lentrepreneur.
2. Le contrat doit prciser clairement les obligations de chaque
partie et notamment le respectdes principes et lignes directrices
des bonnes pratiques de fabrication par lentrepreneur et lafaon
selon laquelle la ou les personnes qualifies appeles librer chaque
lot exerceront leurpleine responsabilit.
3. Un sous-traitant ne doit pas lui-mme sous-traiter tout ou
partie du travail confin parcontrat par le donneur dordre sans y
avoir t autoris par crit par celui-ci.
4. Lentrepreneur doit respecter les principes et lignes
directrices des bonnes pratiques defabrication qui le concernent et
se soumettre aux inspections des autorits comptentes tellesquelles
sont prvues larticle 34 de la directive 81/851/CEE.
Article 13
Rclamations et rappels de mdicaments
Tout fabricant doit mettre en oeuvre un systme denregistrement
et de traitement desrclamations ainsi quun systme de rappel rapide
et permanent des mdicaments vtrinairesprsents dans le circuit de
distributions. Toute rclamation concernant un dfaut de
fabricationdoit tre enregistre et tudie par le fabricant. Celui-ci
doit informer lautorit comptente deson tat membre de tout dfaut de
fabrication qui pourrait tre lorigine dun rappel demdicaments ou de
linstauration de mesures de limitation de leur distribution. Dans
toute lamesure du possible, il indique les pays de destination.
Tout rappel doit tre effectu dans lerespect des obligations prvues
larticle 42 de la directive 81/851/CEE.
Article 14
Auto-inspection
Lauto-inspection fait partie du systme dassurance de la qualit
et doit tre ralise de faonrpte en vue de contrler la mise en oeuvre
et le respect des bonnes pratiques de fabrication etde proposer les
mesures correctives ncessaires. Lauto-inspection et toute mesure
correctivesubsquente doivent faire lobjet de comptes rendus.
-
___________________________________________________ Directive
91/412/CEE n
17
CHAPITRE III
Dispositions finales
Article 15
Les tats membres mettent en vigueur les dispositions
lgislatives, rglementaires etadministratives ncessaires pour se
conformer la prsente directive au plus tard le 23 juillet1993. Ils
en informent immdiatement la Commission.
Lorsque les tats membres adoptent ces dispositions, celles-ci
contiennent une rfrence laprsente directive ou sont accompagnes
dune telle rfrence lors de leur publication officielle.Les modalits
de cette rfrence sont arrtes par les tats membres.
Article 16
Les tats membres sont destinataires de la prsente directive.
Fait Bruxelles, le 23 juillet 1991.
Par la Commission
Martin BANGEMANN
Vice-prsident
-
GUIDE DES BONNES PRATIQUES DE FABRICATIONDES MDICAMENTS
-
RGLES GNRALES
-
23
CHAPITRE 1 GESTION DE LA QUALIT
PrincipeLe titulaire dune autorisation de fabrication doit
fabriquer des mdicaments adapts lemploi,rpondant aux exigences du
dossier dautorisation de mise sur le march et nexposant lespatients
aucun risque li des carences en matire de scurit, de qualit ou
defficacit. Laralisation de cet objectif de qualit engage la
responsabilit de la direction de lentreprise etrequiert la
participation et lengagement du personnel dans les diffrents
dpartements et tousles niveaux de lentreprise, de ses fournisseurs
et des distributeurs. Pour atteindre plus srementcet objectif,
lentreprise doit possder un systme dAssurance de la Qualit bien
conu,correctement mis en oeuvre et effectivement contrl, systme qui
inclut le concept de BonnesPratiques de Fabrication et donc de
Contrle de la Qualit. Ce systme doit bnficier dunedocumentation
complte et tre dirig avec efficacit. Chaque poste du systme
dAssurance de laQualit doit tre dot de personnel comptent et en
nombre suffisant. Les locaux, le matriel etles installations
doivent convenir leur usage. Dautres responsabilits incombent
lgalementaux titulaires des autorisations de fabrication et aux
Personnes Qualifies.
1.1 Les concepts dAssurance de la Qualit, de Bonnes Pratiques de
Fabrication et de Contrlede la Qualit sont intriqus. Ils sont
dcrits ci-dessous en vue dinsister sur leurs relationsrciproques et
sur leur importance fondamentale dans la production et le contrle
desmdicaments.
Assurance de la qualit1.2 LAssurance de la Qualit est un large
concept qui couvre tout ce qui peut, individuellement
ou collectivement, influencer la qualit dun produit. Elle
reprsente lensemble desmesures prises pour sassurer que les
mdicaments fabriqus sont de la qualit requisepour lusage auquel ils
sont destins. LAssurance de la Qualit comprend donc les
BonnesPratiques de Fabrication mais galement dautres lments qui
sortent du sujet de ceguide.
Un systme dAssurance de la Qualit appropri la fabrication des
mdicaments doitpouvoir garantir que :
i) les mdicaments sont conus et dvelopps en tenant compte des
exigences desBonnes Pratiques de Fabrication et des Bonnes
Pratiques de Laboratoire ;
ii) les oprations de production et de contrle sont clairement
dcrites et les BonnesPratiques de Fabrication adoptes ;
iii) les responsabilits de la Direction sont dfinies sans
quivoque ;
iv) des dispositions sont prises pour que la fabrication,
lapprovisionnement etlutilisation des matires premires et des
articles de conditionnement soientcorrects ;
v) tous les contrles ncessaires des produits intermdiaires ont
bien t raliss, demme que tous les contrles en cours de fabrication
et toutes les validations ;
-
n Chapitre 1 Gestion de la qualit
__________________________________________
24
vi) le produit fini a t convenablement fabriqu et contrl selon
les procduresdfinies ;
vii) les mdicaments ne sont pas vendus ou expdis avant que la
Personne Qualifienait certifi que chaque lot de production a bien t
fabriqu et contrlconformment aux exigences de lautorisation de mise
sur le march et de toute autrerglementation portant sur la
production, le contrle et la libration desmdicaments ;
viii) des dispositions satisfaisantes sont prises pour garantir
dans la mesure du possibleque le stockage, lexpdition et la
manutention ultrieure des mdicaments se fassentdans des conditions
telles que leur qualit soit prserve pendant leur priode devalidit
;
ix) une procdure dauto-inspection existe et/ou que des audits de
la qualit valuentrgulirement lefficacit et lapplication du systme
dAssurance de la Qualit.
Les Bonnes Pratiques de Fabrication des mdicaments1.3 Les Bonnes
Pratiques de Fabrication des mdicaments constituent un des lments
de
lAssurance de la Qualit ; elles garantissent que les produits
sont fabriqus et contrls defaon cohrente et selon les normes de
qualit adaptes leur emploi et requises parlautorisation de mise sur
le march.
Les Bonnes Pratiques de Fabrication sappliquent la fois la
production et au contrle dela qualit. Les exigences de base des BPF
sont les suivantes :
i) tout procd de fabrication est clairement dfini et revu
systmatiquement lalumire de lexprience ; il doit tre dmontr que le
procd est capable de produirede faon rpte des mdicaments rpondant
leurs spcifications ;
ii) les tapes critiques de la fabrication et toutes les
modifications importantes sontvalides ;
iii) tous les moyens ncessaires la mise en oeuvre des BPF sont
fournis, y compris :
a) un personnel qualifi et form de faon approprie ;
b) des locaux convenables et suffisamment spacieux ;
c) du matriel et des services adquats ;
d) des produits, rcipients et tiquettes corrects ;
e) des procdures et instructions approuves ;
f) un stockage et des moyens de transport appropris ;
iv) les instructions et les procdures sont rdiges dans un style
appropri et utilisent unvocabulaire clair et sans ambigut,
particulirement adapt aux moyens fournis ;
v) les oprateurs reoivent une formation afin de mettre
correctement en oeuvre lesprocdures ;
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__________________________________________ Chapitre 1 Gestion de
la qualit n
25
vi) des relevs sont tablis, manuellement et/ou avec des
appareils denregistrement,pendant la fabrication ; ils prouvent que
toutes les tapes requises par les procduresont effectivement t
suivies et que qualitativement et quantitativement le produitobtenu
est conforme ses spcifications. Toute dviation significative est
enregistrede faon dtaille et examine ;
vii) des dossiers de fabrication et notamment de distribution
(commerce en gros) sonttablis en vue de retracer lhistorique
complet dun lot ; ils sont rdigs de faon claireet restent
facilement accessibles ;
viii) la distribution des mdicaments comporte le minimum de
risques pour leur qualit ;
ix) un systme de rappel est organis pour le cas o il savrerait
ncessaire de rappelerun lot de produit ;
x) les rclamations concernant les produits commercialiss sont
examines, les causesdes dfauts de fabrication recherches et les
mesures appropries prises, nonseulement en ce qui concerne le
produit dfectueux lui-mme mais galement en vuede prvenir le
renouvellement de ces dfauts.
Contrle de la Qualit1.4 Le Contrle de la Qualit fait partie des
Bonnes Pratiques de Fabrication ; il concerne
lchantillonnage, les spcifications, le contrle, ainsi que les
procdures dorganisation, dedocumentation et de libration qui
garantissent que les analyses ncessaires et appropriesont rellement
t effectues et que les matires premires, les articles de
conditionnementet les produits ne sont pas librs pour lutilisation,
la vente ou lapprovisionnement sansque leur qualit nait t juge
satisfaisante.
Les exigences fondamentales du Contrle de la Qualit sont les
suivantes :
i) des installations adquates, du personnel form et des
procdures agres sontdisponibles pour lchantillonnage, le contrle et
lanalyse des matires premires,des articles de conditionnement, des
produits intermdiaires, vrac et finis, et, le caschant, pour la
surveillance des paramtres de lenvironnement en ce qui concerneles
Bonnes Pratiques de Fabrication ;
ii) des chantillons des matires premires, des articles de
conditionnement, desproduits intermdiaires, vrac et finis sont
prlevs, selon des mthodes approuves,par le personnel du Contrle de
la Qualit ;
iii) les mthodes de contrle sont valides ;
iv) des relevs sont tablis manuellement et/ou par des appareils
denregistrement ; ilsprouvent que les procdures requises pour
lchantillonnage, le contrle et lanalysesont effectivement
appliques. Toutes les dviations sont enregistres de faondtaille et
examines ;
v) les produits finis contiennent les principes actifs prvus
dans la formule qualitativeet quantitative de lautorisation de mise
sur le march, ils ont la puret requise, sontcontenus dans
lemballage correct et sont correctement tiquets ;
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n Chapitre 1 Gestion de la qualit
__________________________________________
26
vi) des relevs sont tablis partir des rsultats des contrles des
matires premires,des articles de conditionnement, des produits
intermdiaires, vrac et finis en vuedtre compars aux spcifications.
Lvaluation du produit comporte un examen etune revue critique des
documents de fabrication, ainsi quune estimation concernantles
dviations par rapport aux procdures tablies ;
vii) aucun lot de produit nest libr pour la vente ou la
distribution avant que laPersonne Qualifie nait certifi quil rpond
aux exigences de lAutorisation de misesur le march ;
viii) des chantillons de rfrence des matires premires et des
produits sont conservsen quantit suffisante pour permettre un
contrle ultrieur si ncessaire. Le produitest conserv dans son
emballage final, sauf lorsquil sagit de
conditionnementsexceptionnellement grands.
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27
CHAPITRE 2 PERSONNEL
PrincipeLa mise en place et le maintien dun systme dAssurance de
la Qualit satisfaisant, de mme quela qualit de la fabrication des
mdicaments, reposent sur le personnel. Pour cette raison,
lefabricant doit disposer dun personnel qualifi et en nombre
suffisant pour mener bien toutes lestches qui lui incombent. Les
responsabilits individuelles doivent tre clairement comprises
parles intresss et mises par crit. Tous les membres du personnel
doivent tre conscients desprincipes de Bonnes Pratiques de
Fabrication qui les concernent ; il convient dassurer leurformation
initiale et continue et notamment de donner les instructions
dhygine en rapport aveclactivit exerce.
Gnralits2.1 Ltablissement doit disposer de personnel en nombre
suffisant et possdant les
qualifications ncessaires ainsi quune exprience pratique.
Ltendue des responsabilitsconfres une seule personne ne doit
entraner aucun risque pour la qualit.
2.2 Un organigramme de ltablissement doit tre tabli. Les membres
du personnel quioccupent des postes responsabilits doivent avoir
leurs tches spcifiques dtailles dansdes "fiches de fonction" crites
; ils doivent tre investis de lautorit ncessaire pourexercer leurs
responsabilits. Leurs fonctions peuvent tre dlgues des
remplacementsdsigns et possdant des qualifications adquates. Il ne
devrait pas y avoir de lacune ou dedouble emploi inexpliqu dans les
responsabilits du personnel concern par lapplicationdes Bonnes
Pratiques de Fabrication.
Les postes cls2.3 Les postes cls comprennent les postes du
responsable de la Production, du responsable du
Contrle de la Qualit et, si au moins lun ces responsables ne
remplit pas les fonctionsdfinies larticle 22 de la directive
75/319/CEE, celui de la (des) Personne(s) Qualifie(s)dsigne(s) cet
effet. Les postes cls doivent normalement tre occups par du
personneltravaillant plein temps. Les chefs des dpartements de
Production et de Contrle de laQualit doivent tre indpendants lun de
lautre. Au sein de grandes entreprises, il peutsavrer ncessaire de
dlguer certaines des fonctions cites aux points 2.5, 2.6 et
2.7.
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n Chapitre 2 Personnel
__________________________________________________
28
2.4 Les tches des Personnes Qualifies sont dcrites de faon
complte dans larticle 22 de ladirective 75/319/CEE, elles peuvent
tre rsumes de la faon suivante :
a) pour les mdicaments fabriqus dans la Communaut europenne, une
PersonneQualifie doit garantir que chaque lot de mdicament a t
fabriqu et contrl selonles directives et lautorisation de mise sur
le march (*) ;
b) pour les mdicaments fabriqus hors de la Communaut europenne,
une PersonneQualifie doit garantir que chaque lot import a subi,
dans le pays importateur, lesanalyses prvues au paragraphe 1 (b) de
larticle 22 ;
c) une Personne Qualifie doit certifier, dans un registre ou
document quivalent, aumoment o les oprations sont effectues et
avant toute libration, que chaque lotsatisfait aux dispositions de
larticle 22.
Les qualifications requises pour les responsables de ces tches
sont dcrites larticle 23 dela mme directive. Les titulaires dune
autorisation de fabrication doivent disposer enpermanence dune ou
de plusieurs Personnes Qualifies afin quelles puissent
assumerpleinement leurs responsabilits. Ces responsabilits ne
peuvent tre dlgues qudautres Personnes Qualifies.
2.5 Le Chef du Dpartement de Production assume gnralement les
responsabilitssuivantes :
i) sassurer que les produits sont fabriqus et stocks en
conformit avec lesinstructions correspondantes en vue dobtenir la
qualit requise ;
ii) approuver les instructions concernant les oprations de
fabrication et vrifier leurstricte excution ;
iii) vrifier que les dossiers de lot ont t valus et signs par
une personne autoriseavant de les transmettre au Dpartement du
Contrle de la Qualit ;
iv) contrler lentretien de son service, de ses locaux et de son
matriel ;
v) vrifier que les validations ncessaires ont bien t effectues
;
vi) vrifier que la formation initiale et continue requise pour
le personnel de sondpartement est assure et adapte aux besoins.
2.6 Le Chef du Dpartement du Contrle de la Qualit assume
gnralement lesresponsabilits suivantes :
i) accepter ou refuser les matires premires, les articles de
conditionnement, et lesproduits intermdiaires, vrac et finis ;
ii) valuer les dossiers de lot ;
iii) vrifier que tous les contrles requis ont bien t effectus
;
iv) approuver les spcifications, les instructions
dchantillonnage, les mthodesdanalyse et les autres procdures de
contrle de la qualit ;
v) agrer et contrler les sous-traitants chargs des analyses
;
(*) Conformment la directive 75/319/CEE et la dcision de la Cour
de Justice des Communauts europennes (cas
247/81), les mdicaments qui ont fait lobjet, dans la CEE, dun
contrle adquat par une Personne Qualifie nedoivent tre ni recontrl,
ni revrifis dans aucun autre Etat membre de la Communaut.
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__________________________________________________ Chapitre 2
Personnel n
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vi) contrler lentretien de son service, de ses locaux et de son
matriel ;
vii) sassurer de la ralisation des validations ncessaires ;
viii) vrifier que la formation initiale et continue requise pour
le personnel de sondpartement est assure et adapte aux besoins.
Dautres fonctions attribues au Dpartement du Contrle de la
Qualit sont rsumes auChapitre 6.
2.7 Les Chefs des Dpartements de Production et du Contrle de la
Qualit se partagent, ouexercent conjointement, certaines
responsabilits en rapport avec la qualit. Celles-cipeuvent
comprendre, dans le respect des exigences fixes par les autorits
nationales :
- lapprobation des procdures crites et des autres documents, y
compris lesmodifications ;
- la surveillance et le contrle de lenvironnement en fabrication
;
- lhygine dans lusine ;
- les validations des procds ;
- la formation ;
- lagrment et le contrle des fournisseurs ;
- lagrment et le contrle des fabricants sous-traitants ;
- le choix et la surveillance des conditions de stockage des
produits ;
- larchivage des dossiers ;
- le contrle du respect des exigences des Bonnes Pratiques de
Fabrication ;
- toute inspection, enqute et prise dchantillons en vue de
surveiller les facteurs quipeuvent influencer la qualit des
produits.
Formation2.8 Le fabriquant doit assurer la formation de tout le
personnel appel pntrer dans les
zones de production ou dans les laboratoires de contrle
(personnel technique, dentretien etde nettoyage inclus), de mme que
toute autre personne dont les activits pourraientprsenter une
influence sur la qualit des produits.
2.9 A ct de cette formation de base sur la thorie et la pratique
des Bonnes Pratiques deFabrication, les membres du personnel
nouvellement recruts doivent recevoir uneformation approprie aux
tches qui leur sont attribues. Leur formation continue doit
treassure et son efficacit pratique priodiquement value. Les
programmes de formationdoivent tre disponibles et approuvs, selon
le cas, soit par le Chef de Production, soit par leChef de Contrle
de la Qualit. Les procs-verbaux des sances de formation doivent
treconservs.
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n Chapitre 2 Personnel
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30
2.10 Il convient dassurer une formation spciale aux personnes
travaillant dans les zones o lescontaminations peuvent constituer
un risque particulier, par exemple, les zonesdatmosphre contrle ou
les zones o sont manipuls des produits hautement actifs,toxiques,
infectieux ou sensibilisants.
2.11 Les visiteurs ou le personnel non form ne devraient pas de
prfrence pntrer dans leszones de production et de contrle de la
qualit. Si cela savrait indispensable, uneinformation suffisante
devrait leur tre donne au pralable, en particulier au sujet
delhygine personnelle et d