-
Bolile inflamatorii intestinale idiopatice (nespecifice):Boala
Crohn si RCUH Conf. Dr. Liana GheorgheCentrul de Gastroenterologie
& Hepatologie Institutul Cinic FundeniUMF Carol Davila
Bucuresti
-
Definitie si clasificareafectiuni inflamatorii cronice ale
tractului gastrointestinaletiologie necunoscuta, datorate unui
dezechilibru intre factorii ce activeaza raspunsul imun al gazdei
(flora comensala, antigene alimentare, stimuli inflamatori
endogeni) si mecanismele de aparare/reglatorii ale gazdei care
mentin integritatea mucoasei si reduc raspunsul inflamator; acest
dezechilibru are ca rezultat activarea persistenta si exacebata
inflamatiei intestinale Nu exista un test unic de diagnostic Dg se
face pe baza unei combinatii operative de trasaturi clinice,
endoscopice si histologice
~10-15% din cazuri: colita nedeterminata sau inclasificabila
-
Trasaturi definitorii: boala Crohn Inflamatia cronica
transmurala a tractului gastrointestinal, ocazional granulomatoasa,
ce se poate extinde la tesuturile peri-intestinale si ganglionii
limfatici sateliti
Poate interesa oricare segment al tractului digestiv, inflamatia
avnd caracter segmentar, discontinuu si asimetric
Potential remarcabil de complicatii
intestinale/extraintestinale
Rezectia segmentului inflamat nu este curativa; inflamatia
recidiveaza ntr-un interval de timp variabil (afectiune incurabila
medical/chirurgical)
-
Afectiune inflamatorie localizata exclusiv colonic
Inflamatia intestinala debuteaza, de regula, la rect,
extinzandu-se progresiv catre valva ileo-cecala (extindere
unidirectionala, centripeta)
Inflamatia intestinala este limitata strict la mucoasa
Leziunile colonice sunt continui, fara arii de mucoasa indemna
intre leziuni Potential remarcabil de complicatii
intestinale/extraintestinale
In formele severe sau rezistente la tratament, proctocolectomia
indeparteaza organul tinta, reprezentand o procedura
curativaTrasaturi definitorii: RCUH
-
Boli invalidante, costisitoare, putin cunoscute in societate, in
lumea medicala, diagnosticate tardiv si tratate necorespunzatoro
sursa importanta de incapacitate de munca si costuri notabile
personale si societaleIstoria naturalaPerceptie gresita boli rare,
istorie naturala blanda, care vin (pusee inflamatorii) si pleaca
(remisiune), benigne in Romania (!), nu determina
disabilitati/complicatii semnificative, nu afecteaza speranta de
viata, nu necesita interventii terapeutice/expertiza de
anvergura
-
Reactivari inflamatorii
Remisiune
SanatateInflamatie subclinicaInflamatie
simptomaticaComplicatiiDisabilitatiDecesTratament
-
*Istoria naturala a bolilor inflamatorii intestinale
-
Istoria naturala a bolilor inflamatorii intestinale
-
Afectiuni ubicvitare Incidenta anuala: BC: 5 cazuri/100 000
loc/an RCUH: 10 cazuri/100 000 loc/an Prevalenta: BC: 10-100
cazuri/100 000 loc RCUH: 35-150 cazuri/100 000 locAmpla
variabilitate geografica: arii cu frecventa mare (Europa N-V,
America de Nord) si arii cu frecventa redusa si comportament clinic
benign (S-E Europei, Orientul Mijlociu, America Centrala si de Sud,
Africa, Asia S-E), gradientul intre aceste arii ajunge pana la
10-12xTendinte temporale: cresterea incidentei b. CrohnAmbele sexe
egal afectate Incidenta in raport cu varsta este bimodala: un prim
varf al incidentei la adultul tanar (15-30 ani), un al doilea varf
intre 55 si 70 de ani
Epidemiologie
-
Date de prevalenta pentru RomaniaRomania 1-0,5/100.000
loc/an2004 vs 2011 incidenta si prevalenta a crescut! (modificari
dieta, nivel igiena & sanitatie, vaccinari/imunizari
etc)Gheorghe C et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2004; 15:
1153-1159Talley NJ et al. An Evidence-Based Systematic Review on
Medical Therapies for Inflammatory Bowel Disease. Am J
Gastroenterol 2011; 106 (Suppl); S2-S25Cosnes J, et al.
Epidemiology and Natural History of Inflammatory Bowel Disease.
Gastroenterology 2011; 140: 1785-1794
-
Factori rasiali si etnici: boala este mai frecventa la rasa alba
si la evrei vs. non-evrei
Factori de mediu: dietetici (durata redusa a alaptarii, dieta
bogata in alimente prelucrate termic excesiv si dulciuri rafinate,
consumul redus de fructe si legume), fumatul (BC este de 2-4x mai
frecventa la fumatori, iar rata recidivei postoperatorii e dubla la
fumatori, in timp ce RCUH este de >2x mai frecventa printre
nefumatori !!!), apendicectomia (in RCUH; eliminarea rolului
protector asupra sistemului imun intestinal)
Agregarea familiala a IBD este un fenomen epidemiologic
recunoscut: 5-10% pacienti au istoric familial pozitiv (o ruda de
gradul I) risc 15x (RCUH) si 35x (BC) mai mare printre rudele de
gradul I agregare BC, mixta (25%)Epidemiologie
-
Mucoasa intestinala normalaRCUHBoala CrohnCum iau nastere
modificarile inflamatorii din IBD?
-
Paradigma etiopatogenetica in IBD Inflamatia intestinala -
interactiunea complexa a 3 factori:
Factori de mediu initiatori: flora microbiana comensala
Interactiunea flora/gazda la nivelul barierei epiteliale
intestinale Susceptibilitatea genetica : raspuns imun anormal la
bacteriile comensale la persoane genetic susceptibileAnomalii ale
raspunsului imun: activarea inadecvata/exacerbata a sistemului imun
intestinal
Melmed GY, Abreu MT, Current Gastroenterology Reports, 2004
-
susceptibilitatea genetica pentru bolile inflamatorii
intestinale se asociaza cu anomalii ale
imunitatii innascute (bazala, pre-programata, care nu este
rezultatul unor infectii/vaccinari si nu are memorie) si autofagiei
(sechestrarea patogenilor in structuri membranare intracelulare si
degradarea lor cu ajutorul lizozomilor)Factori genetici
-
Etapa I: descoperirea genei NOD/CARD studiile de dezechilibru de
linkage (2001/2002) 2 gene asociate cu susceptibilitatea genetica
in b. Crohn- gena NOD2/CARD15 situata pe chr. 16 (rol in apoptoza
si recunoasterea LPZ bacterian si apararea antimicrobiana)- gena
OCTN 1 si 2 situata pe chr. 5 (rol in transportul cationilor
organici - Ag bacteriene)
mutatii in regiunea bogata in leucina duc la recunoasterea
alterata a muramil-dipeptidului (MDP) al bacteriilor Gram (+) si
(-) si declansarea raspunsului inflamator
-
Etapa a II-a: GWAS = genome wide association study: SNPs si
variabilitatea genetica SNP = single nucleotide polymorphism SNP =
variatie nucleotidica punctiforma transmisa genetic (difera de la
un individ la altul) >107 SNPs la nivelul genomului uman SNPs
altereaza expresia/functia genelor influentand fenotipul unui
individ (confera variabilitate genetica indivizilor speciei
influentand culoarea parului, ochilor, prezenta unor afectiuni,
raspunsul la terapie = farmacogenomica) utilizarea metodelor
statistice pentru identificarea SNPs asociate cu frecventa unor
alele mutante si impactului variantelor mutante asupra functiei
proteinei in diferite afectiuni vs. control
-
Rezultatul studiilor GWAS in IBD >100 loci genetici asociati
cu susceptibilitatea: 28 comuni BC si RCUH, 44 specifici BC si 19
specifici RCUH Implicati in boala Crohn :NOD2 (rol cheie in
recunoasterea MDP bacterian si inhibitia apoptozei)IL23R/Th17ATG16
(autofagie)IRGM (autofagie; rol cheie in alterarea activitatii
macrofagelor a AIEC)
Implicati in RCUH: ECM1 (alterarea permeabilitatii
mucosale)HNF4
Studiile genetice au indicat anomaliile de prelucrare ale
bacteriilor intracelulare ca mecanism patogenetic principal in
boala Crohn
-
a). Ca raspuns adecvat la un agent patogen specific, inca
neidentificat (micobacterium paratuberculosis, virusul rujeolic,
listeria monocitogenes)
b). Ca raspuns inadecvat, excesiv la o expunere antigenica
normala (comensala) crescuta
2 ipoteze etiopatogenice majore privind antigene initiatoare
(trigger) din mediul intestinal (microbiene, alimentare) Factori de
mediu
-
Ca raspuns adecvat la antigene patogene specifice - initiatoare
ale inflamatiei intestinaleRCUHEscherichia
coliDiplostreptococusFusobacterium necrophorumShigellaHelicobacter
hepaticusVirusi RNA
CrohnMycobacterium paratuberculosisMycobacterium
kansasiiParamixovirus Listeria monocytogenesChlamidiaReovirusi
RNAForme L de Pseudomonas maltophilia
-
Inflamatie cronica a intestinala & sistemicaCa raspuns
inadecvat, excesiv, la o expunere antigenica normala (comensala)
(pierderea tolerantei pentrubacteriile comensale
-
PRO-inflamatoriANTI-inflamatoriTh3 (CD8)IL-1RAIL-4, IL-10,
IL-11, IL-13TGFpeptide trefoildefensineproductia locala IgA Th1/2
(CD4)IL-1, IL-6, IL-8, IL-12TNFIFN
Ruperea echilibrului dintre semnalele pro- si anti-inflamatorii
la nivelul mucoasei intestinale Bacteriile luminale comensale induc
inflamatia intestinala in BII prin initierea si perpetuarea unui
raspuns imun aberant atunci cind exista anomalii ale imunoreglarii
(dezechilibru intre moleculele pro si antiiinflamatorii din mucoasa
intestinala) cu pierderea tolerantei la bacteriile luminale si
stimularea cronica a raspunsului imun
-
ulceratia aftoida ulcere profunde piatra de pavaj (cobblestone)
pseudopolipi distributie segmentara, asimetrica, discontinua
(mucoasa normala intre leziuni)Anatomie patologicaBoala
CrohnEndoscopie
-
ulceratia aftoida ulcere profunde piatra de pavaj (cobblestone)
pseudopolipi distributie segmentara, asimetrica, discontinua
(mucoasa normala intre leziuni)Boala CrohnEndoscopie
-
Histopatologic infiltrat inflamator limfo-plasmocitar
colagenizare (fibroza) ulceratii fisuri granulomul de tip sarcoid:
15-35% din endobiopsii; 50-60% din piesele de rezectie = marca,
semnatura histo a bolii Crohn caracter transmural al
leziunilorAnatomie patologicaBoala Crohn
-
aspect granular si mat al mucoasei edem hiperemie friabilitate
ulceratii superficiale, pleomorfe exudat muco-purulent si hemoragic
pseudopolipi leziuni continui, distributie strict colonica, strict
mucosala EndoscopicAnatomie patologicaRCUH
-
Histopatologic infiltrat inflamator limfo-plasmocitar
predominanta neutrofilelor criptita si abcesul criptic ulceratii
superficiale depletia de mucus anomalii arhitecturale ale
glandelorAnatomie patologicaRCUH
-
BC reprezinta o entitate heterogena din punct de vedere clinic
datorita topografiei si comportamentului variatIn raport cu
topografia:BC ileo-colica (40%)BC localizata exclusiv la intestinul
subtire (30%)BC localizata exclusiv la colon (25%)BC perianalaBC
localizata la tractul digestiv superior (1-5%)In raport cu
comportamentul clinico-patologic:forma inflamatorie
(non-stenozanta, non-penetranta)forma stenozantaforma penetranta
(fistulizanta): fistule, abceseManifestari cliniceBoala Crohn
-
Simptomele caracteristice BC intestin subtire:diaree + durere
abdominala + scadere ponderala stare subfebrila
Simptomele caracteristice BC colonice:diaree + HDI + durere
abdominala stare subfebrila scadere ponderala manifestari perianale
& extraintestinale
Simptomele caracteristice BC localizata la tractul digestiv
superior:disfagie, odinofagie, scadere ponderalasindrom dispeptic
(durere/disconfort epigastric, greata, varsaturi)
Manifestari cliniceBoala CrohnAtentie!Diaree + durere abd +
scadere in G + febra/stare subfebrila!!! + manifestari perianale si
extraintestinale autoimune
-
Diareeacaracter diurn si nocturnvoluminoasa (IS) sau de volum
redus, cu scaune numeroase, frecvente, tenesme, defecatie
imperioasa (colon)Durerea abdominala exprima pasajul printr-un
segment intestinal stenozat (crampe postprandial/preced defecatia,
distensie abdominala, masa palpabila)exprima inflamatia seroasei
peritoneale (vaga, difuza, de tip visceral)Manifestari
constitutionale si extraintestinalescadere ponderala (>20%Gi la
~20% pacienti), febra, astenie/fatigabilitatemanifestari
extraintestinale: eritem nodos, uveita, artritaManifestari
cliniceBoala Crohn
-
Boala Crohn - topografie - forma clinico-evolutiva - severitatea
puseului inflamator - complicatii intestinale &
extraintestinale
Exemplu: Boala Crohn - ileo-colica - forma non-stenozanta
non-penetranta (inflamatorie) - puseu sever de activitate -
complicata cu eritem nodoscare sunt localizarile topografice si cum
se stabileste topografia (endoscopic si radiologic)ce sunt
stenozele, fistulelecum se stabileste severitatea activitatiicare
sunt complicatiile intestinale si extraintestinale
Formularea corecta a diagnosticuluiBoala Crohn
-
Scoruri de activitateCrohns Disease Activity Index (CDAI) - 8
variabile x factori (diaree, durere, stare generala, complicatii,
Ht, antialgice, mase abd, G) - cuprins intre 0-600 - < 150
remisiune - 150-200 activitate blanda - 200-450 activitate moderata
- 450-600 activitate severaStabilirea severitatii inflamatieiBoala
Crohn
-
Manifestarile clinice in RCUH se coreleaza cu extensia si
severitatea boliiManifestarile clinice sunt relativ monotone
(localizare strict colonica)Manifestarile clinice caracteristice
sunt:diaree sanguinolentatenesme rectale, senzatie de defecatie
imperioasa, proctalgiihemoragie inferioara = rectoragiidurerea
abdominala
Manifestari clinice : RCUHAtentie!Diaree+sange+exudat
muco-purulent+tenesme+defecatie imperioasa
-
RCUH - extensie - severitatea puseului inflamator - forma
clinico-evolutiva - complicatii intestinale &
extraintestinale
Exemplu: RCUH - extinsa la colonul stang - puseu moderat de
activitate - forma cronica recurenta - complicata cu eritem
nodosstabilirea extensiei (endoscopic si radiologic)stabilirea
severitatii activitatiistabilirea formei
clinico-evolutivecomplicatii intestinale si extraintestinale
Formularea corecta a diagnosticuluiRCUH
-
Proctita si procto-sigmoiditaColita stangaColita stanga
extinsaPan-colita
Extensia bolii
-
Severitatea puseului inflamatorTruelove &
Wittsusoara-moderataseverafulminanta
No. scaune
< 4
> 6
> 10
Sange in scaun
intermitent
frecvent
continuu
Temperatura ((C)
Normal
> 37.5(C
> 37.5(C
AV
Normal
> 90/min
> 90/min
Hemoglobina
Normal
< 75% din valoarea limita a normalului
Necesar transfuzional
VSH
< 30 mm
> 30 mm
> 30 mm
-
Acuta, fulminantaCronica recurentaCronica continua
Forma clinico-evolutiva
-
Diagnosticul RCUH si BC este fundamentat pe asocierea
criteriilor endoscopice si histopatologice intr-un context clinic
evocatorDiagnostic diferentialapendicita acutacolite infectioase
inclusiv TBC intestinalalimfom intestinalcolite microscopice
(colagenica, limfocitara)colita ischemicapolipi si cancer
colorectalcolita pseudomembranoasadiverticulitahemoroizi, fisuri
analeDiagnostic diferential RCUH vs. Boala Crohn
Diagnostic
-
HDI severa Megacolon toxicPerforatia intestinala -
peritonitaStenozele Fistule si abceseManifestari perianale Cancerul
colorectal
Complicatii intestinale
-
Cele mai frecvente sunt asociate cu puseul de activitate al
bolii inflamatorii intestinale si sunt controlate prin tratamentul
eficient al acestuia (artrita, uveita, eritem nodos, pioderma
gangrenosum)
O serie de manifestari extraintestinale particulare evolueaza
independent de inflamatia intestinala (spondilita ankilozanta,
colangita sclerozanta primitiva, amiloidoza renala)
Complicatii extraintestinale
-
Artrita (colitica sau sacroileita/spondilita
ankilozanta)Complicatii cutanate (eritem nodos, pioderma
gangrenosum)Complicatii oculare (irite, episclerite)Complicatii
hepato-biliare (colangita sclerozanta primitiva,
colangiocarcinom)Complicatii reno-urinare (amiloidoza, infectii
urinare, hidronefroza)Complicatii tromboembolice
Complicatii extraintestinale
-
Strategii terapeutice
Mentinerea remisiunii
Inductia remisiunii
-
TratamentClase de medicamente: indicatii, mecanism, doze, RA
Individualizarea tratamentului in functie de localizare si
severitate
-
Clase de medicamente Salazopirina & Mesalazina
(5-ASA)orallocal (microclisme, supozitoare, spume)Corticosteroizii
(conventionali, budesonid) orallocal (microclisme, supozitoare,
spume) parenteralImunomodulatoareAzatioprina (AZA) &
6-Mercaptopurina (6-MP)Metotrexat (MTX)Ciclosporina A (CyA)Agenti
biologici (Infliximab)AntibioticeProbiotice
-
Indicatii: formele usoare-moderate de activitate si tratmentul
de mentinere a remisiunii (intretinere) Ineficienta in tratamentul
formelor severe si fulminanteDoza: 4-6 g/zi Sulfapiridina = 5
ASAMecanism de actiune: inhiba ciclo- si 5-lipooxigenaza, inhiband
sinteza LTB4), TxA2 si PGinhiba producerea de anticorpi si
activarea limfociteloractivitate de indepartare (scavenger) a ROS
inhiba chemotactismul neutrofilelor si macrofagelorRA: 15% din
pacienti dezvolta RA severe ce impun intreruperea tratamentului
(greata, varsaturi, anorexie, cefalee, rash, anemie hemolitica,
impotenta, infertilitate etc.)Salazopirina & Mesalazina
-
Mesalazina (5ASA) are aceleasi indicatii cu SalazopirinaDoza
echivalenta: 3.2-4.8 g/zi Disponibilitatea in ileonul distal si
colon e asigurata prin invelis de etilceluloza (Pentasa) sau
ph-solubil (Eudragit) (pH>5-6) (Asacol, Salofalk)Este preferata
pentru 2 motive:Tolerabilitate superioaraDisponibilitate in
preparate topice, eficiente in tratamentul colitei stangi
Salazopirina & Mesalazina
-
Indicatie: tratamentul pe termen scurt al formelor
moderat-severe si fulminante Doza: prednison 40-60 mg/zi sau
budesonid 9 mg/zi pana la rezolutia simptomelor dupa care dozele se
scad cu 5-10 mg/sapt pana la 20 mg, apoi cu 2.5-5 mg/sapt pana la
ntreruperea tratamentuluiIn formele fulminante/intoleranta orala -
administrare parenterala, 40-60 mg/zi n doze divizate sau n
perfuzie continuaRaspuns spectacular: ~85% la 7-28 zileCS sunt
ineficienti in mentinerea remisiunii Mecanism de actiune: CS
intervin in raspunsul inflamator-imunologic intestinal (inhiba
marginatia neutrofilelor, chemotactismul si fagocitoza, interfera
cu metabolismul acidului arahidonic, blocand eliberarea de
leucotriene si prostaglandine, diminua producerea citokinelor
proinflamatorii)Corticosteroizii
-
Indicatii: formele bland-moderate ale BC, BC perianala si
profilaxia recidivei postoperatoriiAntibioticele cu spectru larg
sunt indicate pentru tratamentul complicatiilor supurative ale BC,
sindromului de poluare bacteriana (stenoze, fistule, etc)Mecanism:
Activitate imunomodulatorie proprie (inhiba marginatia leucocitara,
producerea ROS): metronidazol & ciprofloxacinActivitate
antibacteriana: antibioticele cu spectru larg sunt indicate pentru
tratamentul complicatiilor supurative ale BC (sindromul de poluare
bacteriana: stenoze, fistule, etc)Doza: 10-20mg/kgc/zi metronidazol
500 mg x 2/zi ciprofloxacin Asociate
Antibiotice
-
Mecanism actiune: agenti care blocheaz proliferarea, activarea
si mecanismele efectorii ale limfocitelor; ele sunt incorporate in
ribonucleotide exercitand un efect antiproliferativ asupra
populatiei de limfocite mitotic active Indicatii: formele
corticodependente, corticorezistente si in terapia de ntretinere,
dupa instalarea remisiunii Doze: 2-2.5 mg/kgc Aza sau 1.5 mg/kgc
6-MP (instalarea lenta a actiunii - terapia de intretinere); 15-25
mg im MTx sau 4 mg/kgc/zi iv CsA (instalarea rapida a actiunii -
terapia de atac a formelor severe si fulminante, corticorezistente)
Principalul factor limitativ: toxicitate (supresie medulara,
pancreatita, neoplazii, toxicitate hepatica, neurologica, renala,
infectii, reactii alergice etc.)
Imunomodulatoare
-
Infliximab (Remicade) = anticorpi monoclonali IgG1 anti-TNF- cu
structura himerica (75% umani, 25% murini)Adalimumab (Humira) =
anticorpi anti-TNF- complet umanizatiIndicatii: 1) tratamentul de
inductie a remisiunii: formele moderat-severe refractare la
tratamentul medical conventional (~20% din cazuri) si formele
active fistulizanteDoze & durata: se administreaza trei doze de
infliximab a 5 mg/kgc in perfuzie lenta la 0, 2 si 6 saptamani sau
adalimumab s.c 160/80 mg sau 80/40 mg la 0 si 2 saptamani
2) Terapia de mentinere a remisiunii: infliximab in perfuzie
unica cu durata a 2h cu 5 mg/kgc la 8 sapt sau Adalimumab 40 mg s.c
la 2 saptAgenti biologici: anti-TNF-
-
Microorganisme viabile selectionate care, ingerate in alimente
sau ca suplimente alimentare, restabilesc balanta microbiana
intestinala, inhiba bacteriile potential patogene, cresc toleranta
la bacteriile comensala si mentin integritate barierei mucosale
intestinale.Indicatii: forme blande-moderate & mentinerea
remisiuniiSpecii de Saccharomyces nepatogene Lactobacili (VSL = 3)
4 specii liofilizate Bifidobacter Streptococi (salivarius) E. coli
(Nissei) Probiotice
-
Individualizarea tratamentuluiRCUH
Forme blande-moderateproctite, procto-sigmoidite5-ASA
topicSalazopirina sau 5-ASA per osMetronidazol sau
ciprofloxacinforme extinse: Salazopirina sau 5-ASA per osForme
severecorticosteroizi per os sau parenteralCyAInfliximab
?Mentinerea remisiuniiSalazopirina & 5-ASAAZA/6-MP
-
Individualizarea tratamentuluiBoala Crohn
Afectarea intestinului subtire sau/si
moderat-severecorticosteroizi per os sau
parenteralMTXAZA/6-MPInfliximabColita Crohn sau/si forme
blande-moderateSalazopirina sau 5-ASA per osMetronidazol sau
ciprofloxacinComplicatii & forme refractareinterventie
chirurgicalaMentinerea remisiuniiSalazopirina & 5-ASA sau
antibioticeAZA/6-MPMTXInfliximab
-
Indicatii chirurgicale Cele mai frecvente indicatii : forme
refractare (tratamentul chirurgical trebuie oferit pacientilor care
nu raspund la terapia patogenica maximala timp de 7-10 zile) RA la
terapia medicala (cortico-dependenta) prezenta
complicatiilorObiectivul: indepartarea organului/segmentului
afectat; tratamentul complicatiilor dupa esecul terapiei medicale;
restaurarea starii de sanatate si QOLTip: Rezectii,
stricturoplastii, drenajul abceselor, fistulectomii (b. Crohn);
proctocolectomia (RCUH)
BC este incurabila RCUH este vindecabilaRiscul recidivei
postoperatorii nu justifica prelungirea inutila a terapiei medicale
ineficiente pentru evitarea interv. chir.Principiu: maxima economie
(boala Crohn) proctocolectomia totala RCUH pentru evitarea riscului
recidivei si malignizarii
#### PLEASE DO NOT DELETE CONTENT BELOW THIS LINE !
############### Presentation 'NECCO breakfast meeting slides
2-24-10 Updated.ppt' created on Tuesday, 2 March, 2010
###########Author: SILE Purpose: Support for scientific events
including MSD clinical observation programs QA: N/A Review By:
N/AReview Type: Local MSD Review req'd Slide: 13/49
Golimumab-Specific Deck: No
*