BIOSSÍNTESE DA MOLÉCULA DE HEMOGLOBINA

BIOSSÍNTESE DA MOLÉCULA DE Hemoglobina

Carolina BerkmanDianaLeizinara

Hans Fischer (1881 – 1945)

Químico e médico alemão.

Enfocou seu trabalho na pesquisa dos pigmentos do sangue, da biles e também da clorofila das plantas, assim como a química das porfirinas e dos seus pigmentos derivados.

Deu especial importância para síntese da bilirrubina e da hemina.

Introdução

Hemoglobina (Hb)

Proteína conjugada Subunidades (globina e heme) Peso molecular aproximado de 64 kD Representam 95% das proteínas dos eritrócitos

(cerca de 400 milhões de moléculas) Funções: absorver, transportar e distribuir o

oxigênio para diversos tecidos do organismo.

Porção Protéica - GLOBINA Possui estrutura globular tetrâmera

ESTRUTURA PRIMÁRIA

Formada por 4 subunidades, em pares iguais, são elas: α (alfa) 141aa

ß (beta) 146aa

γA (gama A) 146aa

γG (gama G) 146aa

δ (delta) 146aa

ε (epsilon) ? θ (theta) ? ζ (zeta) 141aa

CURIOSIDADE

ESTRUTURA SECUNDARIA

Forma helicoidal. Com exceção de alguns segmentos intercalados, onde a cadeia forma um ângulo e dois outros segmentos menores situados nas extremidades.

ESTRUTURAS PRIMÁRIA E SECUNDÁRIA DA Hb β HUMANA.

ESTRUTURA TERCIÁRIA

Adota forma esferoidal. Cavidade onde se aloja o

grupo heme. Essa cavidade é

essencialmente revestida por resíduos, cujas cadeias laterais fortemente hidrofóbicas evitam a presença de água, e permitem o transporte reversível de oxigênio.

ESTRUTURA QUATERNÁRIA

Tetrâmero elipsóide articulado.

Submetido a mudanças de posição, dependendo de a molécula estar ou não oxigenada.

OXI (forma T) DEOXI (forma R)

Porção Prostética - HEME

Cada porção é formada por quatro cadeias polipeptídicas.

Confere a capacidade de transportar oxigênio e é constituído pela ligação de uma protoporfirina IX a um átomo de ferro no estado ferroso para exercer a função de ligação com o O2.

Parte se liga a um resíduo de histidina da globina e outra a uma molécula de oxigênio

FUNCIONALIDADE DA Hb

A Hb DEPENDE: Da pressão parcial de

oxigênio para se ligar a ele. Da alta saturação de

oxigênio (AFINIDADE)

A ligação de oxigênio é dita cooperativa, pois a ligação de um oxigênio

facilita a ligação de outros oxigênios.

REGULAÇÃO DA ATIVIDADE

Regulação local das [ ]s de HEME e

GLOBINA se dá por feedback negativo

OU SEJA...

Nos eritrócitos, as hemoglobinas encontram-se

num equilíbrio das duas formas.

A concentração de formas parcialmente ligadas é baixa.

LIGAÇÃO COM O2

Induz mudanças estruturais que alteram a energia livre

relativa entre as duas formas, mudando o

equilíbrio em favor da forma de alta afinidade.

Nos eritrócitos, as hemoglobinas encontram-se

num equilíbrio das duas formas.

A concentração de formas parcialmente ligadas é baixa.

LIGAÇÃO COM O2

Aumentando a [ ] da forma OXI.

E 2 OU 3 MOLÉCULAS NA FORMA DESOXI SÃO SUFICIENTES PARA

MUDAR O EQUILÍBRIO EM FAVOR DO ESTADO OXI.

E VICE VERSA!!!

LOCAL DE SÍNTESE

GRUPO GLOBINA

SINTETIZADA PELOS RIBOSSOMOS CITOPLASMÁTICOS DOS ERITRÓCITOS IMATUROS.

GRUPO HEME

DEPENDENTE DO Fe SINTETIZADA NAS

MITOCÔNDRIAS DOS ERITRÓCITOS IMATUROS.

A biossíntese ocorre nas células do reticulo endotelial da medula ósseo, baço e fígado.

BIOSSÍNTESE DO HEME

1. NA MITOCÔNDRIA - ocorre a condensação de uma molécula de glicina e uma de succinil-CoA pela enzima δ-aminolevulinato sintetase (ALA sintetase).

Gera α-amino-β-cetoadipato, que é então

descarboxilado a δ-aminolevulinato.


2. O ALA mitocondrial é então transportado para o citosol onde a ALA desidratase (também chamada porfibilinogênio sintase ou hidroximetilbilano sintase) dimeriza duas moléculas de ALA para produzir porfobilinogênio.


3. O próximo passo envolve a condensação de 4 moléculas de porfobilinogênio para produzir o intermediário hidroximetilbilano (ou preuroporfirinogênio).A enzima para esta condensação é a porfobilinogênio desaminase (PBG desaminase), também chamada uroporfinogênio I sintetase.


4. O hidroximetilbilano formado vai ter dois principais destinos: Os isomeros I e III do uroporfirinogênio

(UPG). No entanto, o isômero I é não metabolizável, sendo preterido a favor do isómero III. Este forma-se pela ação conjunta da uroporfirinogênio sintase e da uroporfirinogênio III cosintase.


5. No citosol, o UPG é descarboxilado pela enzima uroporfirinogênio descarboxilase.

Os produtos resultantes têm grupos metilo no lugar dos substituintes acetilo e são conhecidos como coproporfirinogênios (CPG), sendo o coproporfirinogênio III o intermediário mais comum na síntese do heme.


6. O coproporfirinogênio III é então transportado para o interior da mitocôndria, onde dois grupos propiônicos são descarboxilados em grupos vinílicos, por ação da coproporfirinogêneo oxidase.


7. O produto incolor desta reação é o protoporfirinogênio IX.

Nas mitocôndrias, este é convertido em protoporfirina IX pela protoporfirinogênio IX oxidase.


A reação final na síntese do heme ocorre também nas mitocôndrias e envolve a inserção de um átomo de ferro no anel, gerando heme b.

A enzima que catalisa esta reação é a ferroquelatase.

BIOSSÍNTESE DO HEME 1. Condensação de 2 moléculas (glicina e Succinil CoA) 2. Formação da ALA 3. Dimerização da ALA 4. Produção de PORFOBILINOGÊNIO 5. Condensação de 4 moléculas de PORFOBILINOGÊNIO 6. Produção do HIDROXIMETILBILANO 7. Formação do isomero III do UROPORFIRINOGÊNIO (UPG) 8. Descarboxilase do UPG 9. Formação de CORPOPORFIRINOGÊNIO III 10. Transporte para o interior da mitocôndria 11. Descarboxilase por Coproporfirinogêneo oxidase 12. Produção de Protoporfirinogêneo IX 13. Conversão em PROTOPORFIRINA IX 14. Ação da enzima Ferroquelatase 15. Inserção de um átomo de Fe no anel


CONTROLE DA BIOSSÍNTESE

Enzima ALA sintetase, é inibida pela hemina (ferri-protoporfirina) e possui como co-fator a vitamina B6, piridoxal-fosfato.

Problemas de deficiência desta vitamina vão acarretar diminuição da síntese do grupo heme e da hemoglobina, conseqüentemente anemia.

CATABÓLITOS DA REAÇÃO

O ALA, porfobilinogênio e uroporfirina são solúveis em água e excretados pela urina.

A coproporfirina é excretada pela urina e bile.

A protoporfirina é pouco solúvel em água, sendo excretada pela bile.

HEMOGLOBILINIZAÇÃO

O fator de maturação eritrocitária atua na síntese de hemoglobina, a partir do reticulócito.

Os nutrientes responsáveis pela síntese de hemoglobina são: Ferro (na forma ferrosa); Cobre; vitamina B6 (piridoxina); molibdênio.

NA HEMÓLISE

A Hb é liberada na sua forma livre e é rapidamente retirada (1-7 horas) por: Oxidação (formas não úteis); Eliminação renal; Destruição pelo sistema monocítico

fagocitário.

NA HEMOCATERESE (baço)

Há liberação de Hb e separação da parte heme e globina.

Os MØ reciclam o ferro da parte heme e aminoácidos da parte globina.

Ocorre o armazenamento do ferro na medula óssea e baço na forma de ferretina e hemossiderina.

HEME

biliverdina-bilirrubina

bilirrubina redutase

plasmaSMF

BILIRRUBINA

+

ALBUMINA

(B. Ind.)

FÍGADO (B. Indireta B. Direta)Hidrossolúvel

glucoronil-transferaseBILE

EXCREÇÃO RENAL

INTESTINO

Circulação entero-hepática

AÇÃO BACTERIANA

B. D.UROBILINOGÊNIO

FEZES

(ESTERCOBILINOGÊNIO)

HEMOGLOBINOPATIAS

HIPERHEMOGLOBINEMIAS

Aumento de hemácias:Altitude.Hipóxias.Hipersecreção de cortisol.Desidratação.

HIPOHEMOGLOBINEMIAS

Anemias. Desnutrição protéico calórica: Ingestão de aminoácidos essenciais. Anemia ferropriva: Ingestão de Ferro. Anemia hipocrômica microcítica. Verminoses: Ancilostomíase.

HIPOHEMOGLOBINEMIAS

Hipovitaminoses: Anemia megaloblástica. Cobalamina (B12) = Anemia perniciosa. Ácido fólico.

HIPOHEMOGLOBINEMIAS

Anemias Hemolíticas: Alterações na forma ou função das hemácias que diminuem o seu tempo de vida

e aumentam a sua degradação (hemólise).

Características: Reticulocitose. Aumento de eritroblastos. Aumento de normoblastos. Aumento dos teores de bilirrubinas, principalmente a bilirrubina. Indireta (BI)

Icterícia.

Causas: Fatores Intracelulares ou Intrínsecos: Defeitos na membrana do eritrócito. Deficiências enzimáticas. Hemoglobinopatias. Fatores Extracelulares ou Extrínsecos: Presença de anticorpos. Parasitas intra-hemáticos.

FATORES INTRACELULARES:

Defeitos da membrana das hemácias:

A – Esferocitose: Herança autossômica dominante. Eritrócitos arredondados e pequenos. Causa hemólise.

Fisiopatologia: Alteração nas proteínas da membrana → Aumento da permeabilidade a entrada de Na e K → Aumenta a entrada de água → Aumenta a pressão intra-hemática → Hemácia “arrebenta” = Hemólise.


B – Eliptocitose:Hemácias elípticas.Herança não determinada.


C – Estomatocitose: Um lado é côncavo e o outro convexo.

DEFICIÊNCIAS ENZIMÁTICAS

Glicose 6 Fosfato Desidrogenase.

Não provocam hemólise espontânea desencadeada por fatores exógenos: Medicamentos : AAS, Antimaláricos (Primaquina e

derivados da 8-Aminoquinolina). Alimentos : Feijão-fava Favismo.

Características: Eritrócitos com depósitos de Hb desnaturada Corpúsculos de Heinz.

OUTROS DEFEITOS ENZIMÁTICOS

Hexoquinase : Herança autossômica dominante.

Hexosefosfato isomerase: Herança autossômica recessiva.

Fosfofrutoquinase: Glicogenose tipo VII (Síndrome de Tarni).

Piruvato quinase: Mais comum entre as enzimas da via glicolítica.

HEMOGLOBINOPATIAS

Defeitos hereditários da síntese da hemoglobina.

Anemia Falciforme. Anemia da Hemoglobina. Talassemias : ausência de formação de uma

das cadeias da hemoglobina.

FATORES EXTRACELULARES:

Presença de Anticorpos Anti-hemácia:

Mais comum: Doença hemolítica neo-natal por incompatibilidade sanguínea materno fetal por fator ou grupo.

Agentes Infecciosos ou Toxinas: Malária. Exotoxina do Clostridium welchii. Venenos de Cobra.

BIOSSÍNTESE DA MOLÉCULA DE HEMOGLOBINA

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