1 Bioquímica dos lipídios plasmáticos Distúrbios do metabolismo lipídico - Dislipidemias Avaliação laboratorial das dislipidemias Amélia Cristina Mendes de Magalhães Gusmão Colesterol: Colesterol: Núcleo esteróide Cabe Cabeça polar polar Cadeia Cadeia lateral lateral alquila alquila Núcleo esteróide quatro anéis fundidos 3 de 6C e 1 de 5C HIDROFÓBICO
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Bioquímica dos lipídios plasmáticos Distúrbios do ...srv02.fainor.com.br/~teleduc/cursos/diretorio/apoio_2_19/Módulo... · Transporte no sangue 70% na forma de ésteres de colesterol
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Bioquímica dos lipídios plasmáticos
Distúrbios do metabolismo lipídico - Dislipidemias
Avaliação laboratorial das dislipidemias
Amélia Cristina Mendes de Magalhães Gusmão
Colesterol:Colesterol:
Núcleo esteróideCabeCabeççaapolarpolar
CadeiaCadeialaterallateralalquilaalquila
Núcleo esteróide
quatro anéis fundidos3 de 6C e 1 de 5C
HIDROFÓBICO
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Colesterol:Colesterol:
EsterEsteróóide caracteride caracteríístico de tecidos animaisstico de tecidos animais
Componente vital das membranas celularesComponente vital das membranas celulares
Colesterol:Colesterol:Constituinte das membranas celulares de Constituinte das membranas celulares de
mammamííferosferosPrecursor de hormônios esterPrecursor de hormônios esteróóidesidesPrecursor de Precursor de áácidos biliares sintetizados no cidos biliares sintetizados no
ffíígadogadoFacilita a absorFacilita a absorçção de vitaminas lipossolão de vitaminas lipossolúúveis veis
dietdietééticasticasPrecursor de vitamina DPrecursor de vitamina DSeu acSeu acúúmulo mulo éé associado com doenassociado com doençças as
cardiovascularescardiovasculares
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Colesterol:Colesterol:
O fO fíígado gado éé o o óórgão da regulargão da regulaçção da ão da homeostasiahomeostasia
No sangue são transportados como No sangue são transportados como éésteres steres de colesterol (de colesterol (áácido graxo na posicido graxo na posiçção C3) e ão C3) e colesterol livre em lipoprotecolesterol livre em lipoproteíínas plasmnas plasmááticasticas
NNííveis normais de colesterol total : 150veis normais de colesterol total : 150--200mg/dL200mg/dL
Transporte no sangueTransporte no sangue
70% na forma de 70% na forma de éésteres de colesterol nas steres de colesterol nas lipoprotelipoproteíínas plasmnas plasmááticasticas
30% na forma de colesterol livre 30% na forma de colesterol livre
Principal forma de excrePrincipal forma de excreçção: BILEão: BILE
Forma de colesterol livre ou esterificado ou de Forma de colesterol livre ou esterificado ou de áácidos biliares (cidos biliares (áácido ccido cóólico e lico e quenodexoxicquenodexoxicóólicolico))
Sais biliares ajudam a solubilizar colesterol na BileSais biliares ajudam a solubilizar colesterol na Bile
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LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Complexos globulares formados por associaComplexos globulares formados por associaçções não ões não covalentes entre molcovalentes entre molééculas lipculas lipíídicas e protedicas e proteíínasnas
TAG, CL, EC E FL e TAG, CL, EC E FL e apoproteapoproteíínasnas especespecííficasficas
NNúúcleo apolar: TAG, ECcleo apolar: TAG, EC
Cobertura: molCobertura: molééculas anfipculas anfipááticas (FL, CL) e ticas (FL, CL) e apoproteapoproteíínasnas
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LIPOPROTEÍNAS PLASMÁTICAS
Apoproteínas
Fosfolipídeos
Colesterol
APOPROTEÍNAS
ApolipoproteApolipoproteíínasnas: fun: funçções diversasões diversas
SSíítio de reconhecimento para receptores teciduaistio de reconhecimento para receptores teciduais
Ativadores de enzimas envolvidas no metabolismo das Ativadores de enzimas envolvidas no metabolismo das lipoprotelipoproteíínasnas
AtivaAtivaçção de lipoproteão de lipoproteíína na lipaselipase
AtivaAtivaçção da LCAT (lecitina colesterol ão da LCAT (lecitina colesterol acilaciltransferasetransferase))
Componentes estruturais essenciais das lipoproteComponentes estruturais essenciais das lipoproteíínasnas
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APOPROTEÍNAS
Dosagens: Dosagens: radioimunoensaioradioimunoensaio ou ELISA, ou ELISA, imunoturbidimimunoturbidiméétricostricos (kits)(kits)
MMéétodo todo ImunoturbidimImunoturbidiméétricostricos (kits): Aglutina(kits): Aglutinaçção ão imunolimunolóógica com anti Apo ?gica com anti Apo ?-- leitura em leitura em espectrofotômetrosespectrofotômetros
Apo AI: Apo AI: ↓↓ fator de risco para aterosclerosefator de risco para aterosclerose
Referência Apo AI: Homens: 115Referência Apo AI: Homens: 115--190mg/dL190mg/dL
Mulheres: 115Mulheres: 115--220mg/dL220mg/dL
APOPROTEÍNAS
Apo B: Apo B: ↑↑ fator de risco para aterosclerosefator de risco para aterosclerose
Referência Apo B: Homens: 60Referência Apo B: Homens: 60--138 138 mgmg/dL/dL
Produzidos no fProduzidos no fíígado (excessos AG e CHOS gado (excessos AG e CHOS dietdietééticos)ticos)
TAG + CL +EC + TAG + CL +EC + ApoproteApoproteíínasnas (Apo B100)(Apo B100)
FunFunçção principal de transportar lipão principal de transportar lipíídios do fdios do fíígado gado para tecidos perifpara tecidos perifééricosricos
VLDL IDL LDLVLDL IDL LDL
VLDL
Monocamada de fosfolipídeos
TriacilglicerTriacilgliceróóisis Colesterol livre
Ésteres de colesterol
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LDLLipoproteLipoproteíínas de baixa densidadenas de baixa densidade
((LowLow densitydensity lipoproteinlipoprotein))
Ricas em colesterol e Ricas em colesterol e éésteres de colesterolsteres de colesterol
Principal Principal apoproteapoproteíínana éé Apo B100Apo B100
FunFunçção: transporte do colesterol para tecidos ão: transporte do colesterol para tecidos perifperifééricos (receptor para Apo B 100)ricos (receptor para Apo B 100)
LDL
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LDL
Excessos de LDL são Excessos de LDL são fagocitadosfagocitados por macrpor macróófagos: fagos: formaformaçção das placas de ateroscleroseão das placas de aterosclerose
LDLLDL--c c éé considerado fator de risco independente considerado fator de risco independente para aterosclerosepara aterosclerose
Formas oxidadas de LDL são mais potentes agentes Formas oxidadas de LDL são mais potentes agentes de formade formaçção de ateroscleroseão de aterosclerose
LDL
Brown & Goldsteinr, 2006
Acompanhamento por 10 anos de 12 763 homens com idade entre 40 e 59 anos em 7 países. Relação entre os níveis de LDLc e o número de eventos coronarianos fatais.
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LDLLesão inicial Lesão avançada
HDL
HDL: lipoproteHDL: lipoproteíína de alta densidadena de alta densidade
Sintetizada no fSintetizada no fíígado e no intestinogado e no intestino
Ricas em proteRicas em proteíínas e com pouco colesterolnas e com pouco colesterol
ReservatReservatóório de rio de apolipoproteapolipoproteíínasnas: :
Apo AI Apo AI éé a principal a principal apoproteapoproteíínana do HDLdo HDL→→ ativa ativa LCATLCAT
FunFunçção: transporte reverso de colesterolão: transporte reverso de colesterol
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FFáármacos para controle do Colesterolrmacos para controle do Colesterol
Drogas que atuam diminuindo a absorção de colesterol
EzetimideEzetimide
• impedimento da ligação do colesterol aos receptores na borda em escova
• indiretamente:
↓ absorção de colesterol ↑ [ ] LDLr ↓ [ ] LDL
FFáármacos para controle do Colesterolrmacos para controle do Colesterol
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FFáármacos para controle do Colesterolrmacos para controle do Colesterol
Drogas que atuam aumentando a excreção de colesterol
ColestiraminaColestiramina e e ColestipolColestipol
• Formam complexos insolúveis com sais biliares que são secretados nas fezes e não são reabsorvidas
• Impede a reabsorção intestinal destes ácidos
• Aumenta a conversão de colesterol em ácidos biliares
FFáármacos para controle do Colesterolrmacos para controle do Colesterol
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FFáármacos para controle do Colesterolrmacos para controle do Colesterol
Drogas que atuam diminuindo a síntese de colesterol
FFáármacos para controle do Colesterolrmacos para controle do Colesterol
FibratosFibratos : derivados do : derivados do áácido cido ffííbricobrico
Menor fluxo de ácidos graxos livres para o fígado; menor síntese hepática de VLDL; estímulo à atividade da lipaselipoprotéica; e aumento da excreção biliar de colesterol hepático.
Como resultado final da produção diminuída e depuração aumentada, obtém-se redução variável dos níveis de triglicerídeos (VLDL)
Dislipidemias
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Dislipidemias
HipercolesterolemiasHipercolesterolemias e e hipertrigliceridemiashipertrigliceridemias na na maioria dos pacientes são secundmaioria dos pacientes são secundáárias a dieta, rias a dieta, tabagismo, obesidade, sedentarismo, medicatabagismo, obesidade, sedentarismo, medicaçções ou ões ou outras desordens metaboutras desordens metabóólicas (diabetes, insuficiência licas (diabetes, insuficiência renal) ou primrenal) ou primáárias de origem mono ou poligênica rias de origem mono ou poligênica (Garb & (Garb & SimbaSimba, 2010), 2010)
DislipidemiasDislipidemias primDislipidemias primáárias: origem genrias: origem genééticaticaFrequênciasFrequências estimadas: 1:500 para heterozigotosestimadas: 1:500 para heterozigotos
1:1.000.000 por homozigotos1:1.000.000 por homozigotos
MutaMutaçções nos receptores de LDL: ões nos receptores de LDL: 5252––76% of 76% of patientspatients
MutaMutaççõesões APOB e PCSK9: 5%APOB e PCSK9: 5%
CercaCerca de 10%: de 10%: causascausas gengenááticasticas nãonão identificadasidentificadas
DiagnDiagnóósticostico: : clclííniconico--laboratorial e testes laboratorial e testes gengenééticosticos
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Hipercolesterolemia FamiliarHeterozigotos: perda de funHeterozigotos: perda de funçção ou reduão ou reduçção no ão no
nnúúmero de LDLR nos mero de LDLR nos hepathepatóócitoscitos (aumento de 2 a 3x (aumento de 2 a 3x nos nnos nííveis de colesterol plasmveis de colesterol plasmáático)tico)..
HomozigotosHomozigotos: : aumentoaumento de 5x de 5x ouou maismais nosnos nnííveisveisplasmplasmááticosticos de de colesterolcolesterol
HomozigotosHomozigotos ((menosmenos de 20 de 20 anosanos), ), heterozigotosheterozigotos
(a (a partirpartir de 40 de 40 anosanos).).
Hipercolesterolemia Familiar
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Hipercolesterolemia Familiar
Hipercolesterolemia Familiar
Soutar & Naoumova, 2007
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Hipercolesterolemia Familiar
PCSK9PCSK9
Novo Novo alvoalvo no no tratamentotratamento de de hipercolesterolemiahipercolesterolemia
ProteProteíínana plasmplasmááticatica queque aumentaaumenta a a degradadegradaççãoão de de receptoresreceptores de LDLde LDL
MutaMutaççõesões com com ganhoganho de de funfunççãoão: : ↓↓ nnííveisveis de receptor de receptor no no ffíígadogado e e ↑↑ nníívelvel do receptor no plasmado receptor no plasma
MutaMutaççõesões com com perdaperda de de funfunççãoão: : ↑↑ nnííveisveis do LDL do LDL receptor e receptor e ↓↓ dos dos nnííveisveis de LDL de LDL plasmplasmááticosticos
HipercolesterolemiaHipercolesterolemia isolada (aumento do colesterolisolada (aumento do colesterol
totaltotal-- CT e ou CT e ou LDLLDL--colesterolcolesterol LDLLDL--C)C)
HipertrigliceridemiaHipertrigliceridemia isolada (aumento dos isolada (aumento dos triglictriglicééridesrides--TGTG))
HiperlipidemiaHiperlipidemia mista (aumento do CT e dos TG)mista (aumento do CT e dos TG)
DiminuiDiminuiçção isolada do ão isolada do HDLHDL--colesterolcolesterol (HDL(HDL--C) ou C) ou associada a aumento dos TG ou LDLassociada a aumento dos TG ou LDL--C.C.
Dislipidemias
III Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias e Diretriz de Prevenção da Aterosclerose, 2001
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Dislipidemias
III Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias e Diretriz de Prevenção da Aterosclerose, 2001
Fatores de risco que interferem nas metas de LDLFatores de risco que interferem nas metas de LDL--cc
• Fumo
• Hipertensão arterial sistêmica ( PA≥140/90mmHg)
• HDL-c < 40mg/Dl
• Diabetes Mellitus ( equivale a DAC)
• Idade (≥ 45 anos para homens e ≥55 anos para mulheres)
• História familiar precoce de aterosclerose (< 55anos para homens e <65 anos para mulheres; parentes de 1º grau)
Fator protetorFator protetor
• HDL-c > 60 mg/dLd anula um fator de risco (-1)
LDL-c desejável
≥130(100 –129; Med. Opcional)≥100<100
DAC ou equivalente a DAC
RISCO EM 10 ANOS 10-20%
≥130RISCO EM 10 ANOS <10%
≥160
≥130<1302+ Fat. Risco(risco em 10 anos≤20%)
≥190(160-189; Med. Opcional)≥160<1600 – 1 fator de
risco
Nível de LDL para iniciar medicamento
Nível de LDL para iniciar mudança de
estilo de vida
Objetivo de LDL
Categoria de risco
P15
Slide 64
P15 A aplicação de critérios clínicos (níveis lipídicos, história familiar e presença de xantomas) sem recurso a diagnóstico genético leva a um diagnóstico errado em cerca de 25% dos casos, pelo que o diagnóstico genético constitui uma ferramenta fundamental. Professor_04; 14/4/2010
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Perfil lipídico desejável
≥130(100 –129; Med. Opcional)
DAC ou equivalente a DAC
RISCO EM 10 ANOS 10-20%
≥130RISCO EM 10 ANOS <10%
≥160
2+ Fat. Risco(risco em 10 anos≤20%)
≥190(160-189; Med. Opcional)0 – 1 fator de risco
Perfil lipídico desejávelCategoria de risco
P17
Ácidos Graxos Livres (NEFAS)
Hiperlipidemia pronunciada com elevação dos ácidos graxos livres (AGL) no plasma
Resistência à insulina nos músculos cardíaco e esquelético,
Aumento de AGL no plasma, ocorre por inibição do metabolismo de glicose via ciclo ácido graxo/glicose
Slide 65
P17 A aplicação de critérios clínicos (níveis lipídicos, história familiar e presença de xantomas) sem recurso a diagnóstico genético leva a um diagnóstico errado em cerca de 25% dos casos, pelo que o diagnóstico genético constitui uma ferramenta fundamental. Professor_04; 14/4/2010
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Ácidos Graxos Livres (NEFAS)
↑↑OxidaOxidaçção glicose: ão glicose: ↓↓ oxidaoxidaçção de FAão de FA
Randle’s cycle (Randle et al. 1963)
Ácidos Graxos Livres (NEFAS)
Roden , 2004
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Ácidos Graxos Livres (NEFAS)
AGNE são separados das demais classes de lipídios plasmáticos pelo uso do dióxido de silício fundido ("fumed silicon dioxide", DSF) como agente delipidante. Após agitação do plasma com o DSF, forma-se um gel denso no qual as lipoproteínas são aprisionadas, enquanto os AGNE associados à albumina plasmática permanecem em solução na fase aquosa, que é facilmente separada por centrifugação
Polette et al., 1992
Oxidação de AG x Resistência a insulina
Resistência a insulina: estado não responsivo aos efeitos hipoglicêmicos, antilipolíticos e anabólicos da insulina
Forte associação com obesidade, inatividade física e hiperlipidemia sistêmica
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Oxidação de AG x Resistência a insulina
Teoria
RI nos músculos resulta de prejuízos no consumo e oxidação de ácidos graxos pelas mitocôndrias
Morino et al., 2006; Rudeman et al., 1999
Oxidação de AG x Resistência a insulina
Hiperlipedemia e o acúmulo de moléculas lipídicas bioativas interferem com a sinalização insulínica por ativarem serina quinases
Serina quinases (PKC, JNK, NFkB, IKKβ)
Estas quinases podem então prejudicar sinalização de insulina através do aumento da fosforilação da serina dos substratos do receptor de insulina (IRS)
Holland et al., 2007; Yu et al., 2002
Qatanani & Lazar., 2007
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Oxidação de AG x Resistência a insulina
Ozcan et al., 2004
Oxidação de AG x Resistência a insulina
Qatanani & Lazar., 2007
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AGL x Resistência a insulina
Qatanani & Lazar., 2007
Ativação de JNK 1
Fosforilação da serina(IRS1)
Ação da insulina
X
↑ AGL no citosol
Lipoproteína a
Semelhante ao LDL
Fator de risco independente para doenças cardiovasculares
Ligação covalente com apoproteína (a) semelhante ao plasminogênio
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Lipoproteína aAumenta a expressão de moléculas de adesão
Fator quimiotáxico para monócitos
Aumenta a formação de Foam cell
Atividade trombogênica: diminui a ativação do plasminogênio, aumenta a agregação plaquetária
Colesterol normal e LPa >30mg/dL: risco 2x maior de DCV
Colesterol e LPa aumentados: risco 8x maior
PRINCIPAIS DISTURBIOS CARDIOVASCULARES
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Aterosclerose
1- Células endoteiais2 Lâmina elástica íntima (tecido conjuntivo rico em colágeno)3- Lâmina Média:células musculares lisas (contração)