BAB IPENDAHULUAN1.1. Latar BelakangHipertensi arteri pulmonal adalah tekanan arteri pulmonalis lebih dari 25 mm Hg saat beristirahat dan lebih dari 30 mm Hg saat beraktivitas. Hipertensi pulmonal dibagi menjadi 2 yaitu idiopatik atau primer yang tidak diketahui penyebabnya dan hipertensi pulmonal sekunder yang penyebabnya dapat diidentifikasi 1.Hipertensi arteri pulmonal (PAH) merupakan kasus yang jarang terjadi dengan estimasi prevalensinya yaitu 15-50 kasus per satu jutapenduduk. Prevalensi penyakit ini meningkat pada kelompok beresiko, contohnya prevalensinya pada pasien yang terinfeksi HIV yaitu 0,5%,pada pasien dengan sklerosis sistemik sebesar 7-12% dan pada pasien dengan penyakit sickle cell sekitar 2-3,75% 2.Hipertensi arteri pulmonal idiopatik insidensinya 1-2 kasus per satujuta orang di Amerika Serikat dan Eropa, penyakit ini 2-4 kali lebih sering tejadi pada wanita dibanding pria. Pada saat didiagnosis rata-rata usiapenderita pria sekitar 45 tahun, meskipun gejalanya dapat saja timbul pada usia berapapun 2.Dr. Porhownik dan Dr. Bshouty dari Universits Manitob, Kanada mengatakan bahwa hipertensi pulmonal memiliki insidensi 2,4 kasus persatu juta penduduk per tahun dan prevalensi sebesar 15 kasus per satu jutapenuduk per tahun. Hipertensi arteri pulmonal juga dikatakan lebih banyakterjadi pada wanita, yaitu sekitar 60% dari semua kasus yang ditemukan. Menurut studi kohort yang dilakukan oleh Geoff Strange mengenaiprevalensi dan mortalitas hipertensi arteri pulmonal di Armadale, Australia Barat, pada tahun 2012, hipertensi pulmonal merupakan kasus yangbanyak terjadi dengan angka kematian yang tinggi. Angka kejadian PAH belum jelas. Beberapa laporan menyebutkan angka kejadian mendekati 0,2% dari seluruh anak yang menderita kelainan jantung, sementara laporan lain memperkirakan 1,6%. Penelitian di Amerika memperkirakan 1-2 kasus baru tiap 1 juta populasi dengan rasio jenis kelamin laki-laki : perempuan, 8:1. Sedangkan di Asia dan Indonesia, belum ada data yang tepat mengenai hipertensi arteripulmonal 2.Hipertensi arteri pulmonal adalah kondisi hemodinamik dengan prognosis buruk dan dapat mengarah ke gagal jantung sisi kanan. Pemeriksaan biomarker yang secara spesifik mengindikasikan mekanisme patologis, beratnya penyakit, dan respons terapi dapat menjadi substansi yang ideal dalam manajemen tatalaksana hipertensi arteri pulmonal 3.Brain natriuretic peptide dan fragmen N-terminal dari pro-brain natriuretic peptide telah direkomendasikan pada algoritma petunjuk tatalaksana hipertensi arteri pulmonal dengan biomarker yang dapat menentukan prognosis seperti growth differentiation factor-15, osteopontin, dan red cell distribution width. Chemokines dari keluarga CC dan matrix metalloproteases telah dihubungkan dengan mekanisme patologis vaskular, danbiomarker baru seperti apelin telah dideskripsikan. Circulating endothelial dan progenitor cells telah mendapat banyak perhatian sebagai pemantau aktivitas penyakit walaupun dengan penemuan yang kontroversial. Kurangnya standarisasi isolasi sel dan metode karakterisasi dan perbedaan mekanisme patologis pada pasien yang diteliti membuat beberapa perbedaan pendapat 3.Beberapa biomarker yang menjanjikan dalam manajemen hipertensi arteri pulmonal telah teridentifikasi pada beberapa tahun terakhir ini. Perkembangan untuk biomarker yang lebih spesifik, lebih terstandarisasi, dan lebih bermanfaat sangat dibutuhkan kedepannya demi tatalaksana hipertensi arteri pulmonal yang jauh lebih baik.
BAB IITINJAUAN PUSTAKA
2.1 Definisi Hipertensi Arteri PulmonalHipertensi arteri pulmonal adalah penyakit progresif langka yang menyebabkan peningkatan resistensi arteri pulmonal, gagal jantung kanan dan kematian dini4. Hipertensi pulmonal didefinisikan sebagai peningkatan tekanan arteri pulmonalis rata-rata (mPAP) >25 mmHg pada saat istirahat, atau >30 mmHg selama aktifitas atau tekanan sistolik PAP >45mmHg, dengan tekana baji kapiler paru rata-rata dan tekanan akhir diastolic ventrikel kiri 25 mmHg saat istirahat atau> 30 mmHg saat aktivitas.Namun, klasifikasi ini diperbarui pada Simposium Dunia ke-4, yang berlangsung di Dana Point, California, pada awal tahun 2008, hipertensi arteri pulmonal sekarang didefinisikan sebagai tekanan arteri pulmonal rata-rata >25 mmHg pada saat istirahat, sehingga menghilangkan kriteria diagnostik yang terkait dengan latihan.Definisi Dana Point baru juga menunjukkan bahwa mPAP 8-20 mmHg pada saat istirahat harus dianggap sebagai normal 6.Hipertensi arteri pulmonal diklasifikasikan ke dalam lima kategori berdasarkan pada etiologi.Sistem klasifikasi bertujuan untuk mengetahui apakah hipertensi arteri pulmonal merupakan manifestasi dari penyakit yang mendasari dan memberikanpemahaman tentang konteks di mana PAH terjadi.Klasifikasi hipertensi arteri pulmonal berdasarkan Venice (2003)6.
Tabel 1 Klasifikasi Hipertensi Arteri Pulmonal
WHO juga mengusulkan klasifikasi fungsional hipertensi arteri pulmonal dengan memodifikasi klasifikasi fungsional dari NYHA (New York Heart Association) system4.
Tabel 2 Klasifikasi fungsional hipertensi arteri pulmonal menurut NYHA2.3 Patogenesis- Tak diketahui, kemungkinan akibat hipereaksi dan vasokonstriksi dari arteriol pulmonal, tromboembolisme, atau reaksi autoimun 5.- Dikaitkan dengan obat anorektik, (aminoreks fumarat, fenfluramin dan deksenfluramin)5.- Amfetamin5.Studi dengan binatang percobaan belum memuaskan. Diperkirakan beberapa individu yang menderita hipertensi arteri pulmonal primer mempunyai kecendrungan hiperreaktor. Orang ini rentan terhadap bahan-bahan yang menyebabkan konstriksi, atau penyempitan pembuluh darah 5.Penyakit ini kadang-kadang terjadi secara familial, menunjukkan adanya kecendrungan faktor hiperreaktif yang diturunkan. Perubahan yang terjadi adalah penebalan pada dinding arteri pulmonal yang kecil, kemudian terjadi balutan jaringan ikat pada dinding bagian dalam dari cabang-cabang kecil arteri pulmonal yang menyebabkan penyempitan lumen pembuluh darah tersebut. Dipercayai hipertensi arteri pulmonal dimulai dengan adanya kerusakan pada endotel yang akan berinteraksi dengan otot polos pada dinding pembuluh darah dan sebagian hasilnya terjadi kontraksi dari otot polos tersebut yang menimbulkan penyempitan dan peningkatan tekanan pembuluh darah pulmonal. Semakin lama terjadi penambahan jaringan ikat yang menyebabkan pembuluh darah pulmonal menjadi kaku dan menebal. Beberapa pembuluh dapat tersumbat total. Disamping itu terjadi juga dapat terjadi bekuan darah (blood clots) dalam arteri yang lebih kecil 5.Sebagian respon terhadap hipertensi arteri pulmonal, ventrikel kanan bekerja lebih kuat sehingga terjadi hipertrofi dan dilatasi dari ventrikel kanan. Ventrikel kanan ini makin lama kontraksinya makin lemah, sehingga terjadi kegagalan ventrikel kanan untuk memompakan darah ke paru5.
2.4 Gambaran KlinisGejala hipertensi arteri pulmonal yang paling sering adalah dispnu saat aktifitas, fatique dan sinkop merupakan refleksi ketidakmampuan menaikkan curah jantung selama aktifitas. Angina tipikal juga dapat terjadi meskipun arteri koroner normal tetapi nyeri dada disebabkan oleh karena peregangan arteri pulmonal atau iskemia ventrikel kanan (Diah et al, 2006) 4.
GEJALA
TANDA
Dispnu saat aktifitas Fatique Sinkop Nyeri dada angina Hemoptisis Fenomena Raynaulds Distensi vena jugularis Impuls ventrikel kanan dominan Komponen katup paru menguat (P2) S3jantung kanan Murmur trikuspid Hepatomegali Edema perifer.
Tabel 3 Gejala dan Tanda Hipertensi Arteri Pulmonal
2.5 DiagnosisI. kecurigaan klinis PAH Gejala, pemeriksaan fisik dan temuan incidental 4.II. Deteksi PAH Elektrokardiogram, dada X-ray dan Doppler echocardiography. scan fungsi paru, ventilasi / perfusi,computerized tomography (CT), dan angiografi paru 4.III. Identifikasi kelas klinisIV. Evaluasi PAH Jenis, kapasitas fungsional, dan cardiopulmonary hemodinamik4.
I. Kecurigaan klinis PAHPada tahap awal, gejala yang paling umum dari PAH termasuk sesak napas, kelelahan dan syncope. Sejak gejala-gejala ini tidak spesifik, PAH sering diabaikan atau kurang diakui.Temuan penting dari pemeriksaan fisik adalah sebuah penonjolan parasternal kiri yang dihasilkan oleh dorongan dari ventrikel kanan yang hipertrofi, murmur pansistolik dari trikuspid yang regurgitasi, murmur diastolik insufisiensi paru, ventrikel kananS3, distensi vena jugularis, hepatomegali, edema perifer, asites. Namun, tidak adanya temuan ini tidak mengecualikan PAH. PAH juga dapat dikaitkan dengan berbagai kondisi komorbiditas. Oleh karena itu, riwayat medis masa lalu dan bukti gejala dari penyakit yang terkait harus dipertimbangkan. Potensi paparan agen beracun harus diketahui, termasuk sebelumnya menggunakan penekan nafsu makan dan agen kemoterapi (misalnya mitomycin-C, carmustine, etoposid, siklofosfamid dan bleomycin). Dikenal paparan infeksi HIV dan riwayat emboli paru atau trombosis vena. Riwayat mendengkur atau apnea juga sebagai faktor risiko4.
II. Deteksi PAHUntuk mengkonfirmasi diagnosis PAH, beberapa pemeriksaan yang diperlukan, yaitu elektrokardiogram (EKG), dada X-ray (CXR) dan transthoracic Doppler echocardiogram 4.
III. Identifikasi kelas klinisFungsi tes paru (PFTS), ventilasi dan perfusi (V / Q) paru-paru scanning. Tes tambahan, seperti resolusi tinggi CT, CT spiral dan angiografi paru juga mungkin diperlukan4.
IV. Evaluasi PAHKetika kelas klinis PAH telah ditentukan, investigasi tambahan mungkin diperlukan untuk identifikasi yang tepat dari jenis PAH dan untuk menilai keparahan penyakit. Tes darah, kapasitas latihan dan right heart catherisation biasanya dinilai 4.
2.6 Biomarkera. NT pro BNPAtrial natriuretic peptide (ANP) dan brain natriuretik peptide (BNP) adalah hormon peptida yang dilepaskan dari miosit jantung dalam menanggapi tekanan jantung dan volume overload. ANP dilepaskan dari granula penyimpanan dalam jaringan atrium, sementara BNP disekresikan dari jaringan ventrikel secara konstitutif. Sekresi ANP dirangsang oleh peregangan atrium yang disebabkan oleh kelebihan volume atrium; BNP dilepaskan dalam merespon dilatasi ventrikel. Natriuretic peptida, menyebabkan natriuresis dan diuresis, dan berada di otot polos pembuluh darah, menyebabkan arteri dan vena dilatasi, yang menyebabkan penurunan tekanan darah dan preload ventrikel. Natriuretik peptide berada di ginjal, menyebabkan natriuresis dan diuresis, dan berada di otot polos pembuluh darah, menyebabkan arteri dan vena dilatasi, yang menyebabkan berkurangnya tekanan darah dan preload ventrikel. ANP dan BNP dirilis sebagai prohormones dan kemudian diubah menjadi peptida aktif dan fragmen N-terminal yang tidak aktif. BNP meningkat pada hipertensi pulmonal dari berbagai kelas: PAH berhubungan dengan penyakit jaringan ikat, pengobatan penyakit Gaucher dan PAH terkait dengan penyakit paru obstruktif kronik, penyakit paru-paru interstitial, penyakit tromboemboli dan emboli paru akut. Tingkat BNP berkorelasi dengan parameter hemodinamik, kapasitas latihan dan kelas fungsional berdasarkan NYHA 7.
Fragmen N-terminal BNP (NT-proBNP) sebagai biomarker alternatif untuk BNP, karena memberikan informasi yang sama. Ada sejumlah studi terbaru menyelidiki peran penanda dalam berbagai kelas Hipertensi arteri pulmonal oleh Andreassen. NT-proBNP diukur pada 61 pasien dengan hipertensi pulmonal dari kelas yang berbeda menjalani kateterisasi jantung kanan dan pengujian latihan cardiopulmonary. Plasma lebih tinggi pada pasien di seluruh PAH dibandingkan dengan kontrol, dan berkorelasi dengan parameter hemodinamik dan pengambilan oksigen puncak 7.
Pada sklerosis, NT-proBNP meningkat pada pasien dengan PAH dan berkorelasi dengan hemodinamik paru. Meningkat pada pasien dengan penyakit sel sabit dibandingkan dengan yang sehat dan masih lebih tinggi pada pasien dengan PAH. Natriuretic peptide juga telah digunakan untuk memantau respon terapi. Tingkat hemodinamik BNP cermin perbaikan pada pasien dengan tromboemboli kronis, hipertensi pulmonal 7.
Tabel 4 Kadar NT pro BNP pada orang normal berdasarkan usia dan jenis kelamin menurut penelitian Roche DiagnosticsPemeriksaan BNP atau NT-proBNP dapat dipakai untuk membedakan sesak kardiak atau non kardiak pada situasi kegawatan. Studi prospektif multinasional menyimpulkan bahwa, BNP dengan kadar 100 pg/mL mempunyai sensitivitas 90% dan spesifitas 76% untuk membedakan gagal jantung dari penyebab sesak yang lain. Kadar 50 pg/mL mempunyai nilai prediksi negatif sebesar 96%.8 Tingginya kadar BNP atau NT-proBNP berhubungan erat dengan disfungsi ventrikel. Kedua petanda ini sangat sensitif dan cukup spesifik untuk mendiagnosis disfungsi ventrikel dan gagal jantung.9 Pada pemeriksaan pasien di Unit Gawat Darurat (UGD), BNP mempunyai sensitifitas 97%, specificity 84%, dan nilai prediksi positif 70% untuk mendeteksi gangguan fungsi sistolik. Kadar BNP meningkat bila fraksi ejeksi berkurang 8.Karena NT-pro BNP dapat menggambarkan beban stress sel otot jantung, maka BNP dapat dijadikan salah satu kriteria, untuk mengoptimalkan terapi agar tercapai tingkat beban minimal sel otot jantung. Penurunan kadar BNP berkorelasi kuat dengan penurunan tekanan baji kapiler pulmonal (pulmonary capillary wedge pressure, PCWP). Perubahan PCWP dari 33 2 mm Hg menjadi 25 2 mm Hg selama 24 jam pertama, akan menurunkan kadar BNP dari 1472 156 pg/mL menjadi 670 109 pg/mL. Penurunan ini tampak setelah 2-4 jam terapi diberikan 8.
Gambar 1SkemadarisistemNatriuretic Peptide
b. Endhotelin 1ET - 1 adalah vasokonstriktor endogen kuat dan proliferasi sitokin. ET - 1 diterjemahkan ke prepro - ET - 1 yang kemudian dibelah dengan aksi endopeptidase intraseluler. Ada dua isoform reseptor ET, disebut tipe A ( ETA ), terletak pada sel otot pembuluh darah halus, dan tipe B ( ETB ), terutama diekspresikan pada sel-sel endotel vaskular tetapi juga pada arteri otot polos. Aktivasi dari kedua subtipe reseptor ketika berada di otot polos pembuluh darah , menyebabkan vasokonstriksi dan proliferasi sel . Selain itu, endotel ETB reseptor menengahi vasodilatasi dan pembersihan ET 1 7.Pada 21 pasien dengan pah, peningkatan ET-1 berkorelasi dengan tekanan atrium kanan dan arteri pulmonalis. Telah diusulkan bahwa besar ET-1 menjadi indikator yang lebih handal dari aktivitas sistem ET-1. Rubens et al menemukan ET-1 meningkat pada 16 pasien dengan PAH dan menunjukkan korelasi positif dengan resistensi vascular paru dan tekanan arteri pulmonalis dan korelasi negatif yang dengan curah jantung dan indeks jantung.
Tabel 2 Skema dari sistem endothelin
c. Asymmetric dimethylarginineAsymmetric dimethylarginine (ADMA) sebagai penanda dan mediator potensial disfungsi endotel pada penyakit vaskular paru. Sebuah inhibitor kompetitif potensial NOS, ADMA berasal dari katabolisme protein yang mengandung arginine alkohol. ADMA diekskresikan oleh ginjal (karenanya, terakumulasi pada gagal ginjal) atau dimetabolisme oleh enzim dimethylaminohydrolase dimethylarginine, yang kegiatannya dihambat oleh homosistein. Sebagai biomarker, ADMA telah dievaluasi untuk membedakan kelas PAH. Dalam PAH, tingkat plasma secara signifikan lebih tinggi dibandingkan orang sehat. Pada pasien tersebut, plasma ADMA berkorelasi positif dengan tekanan atrium kanan, dan negatif dengan saturasi oksigen vena campuran, stroke volume, indeks jantung dan kelangsungan hidup. Pasien dengan tingkat ADMA supramedian memiliki kelangsungan hidup yang lebih buruk dibandingkan dengan tingkat inframedian. Pada pasien dengan penyakit jantung bawaan, ADMA plasma lebih tinggi. Dalam sebuah penelitian terbaru dari 135 pasien dengan tromboemboli kronis PAH, ADMA plasma diukur pada saat yang tepat. Kateterisasi jantung dan tingkat yang menganalisis ulang pada pasien yang menjalani endarterektomi paru. ADMA secara signifikan meningkat pada pasien yang tidak terkontrol dibandingkan dengan yang terkontrol dan berkorelasi dengan sejumlah parameter hemodinamik 7.
d. cGMPcGMP adalah utusan kedua intraseluler NO , bradikinin dan peptida natriuretik . Hal ini diproduksi oleh aktivasi adenilat enzim guanylate dan tidak langsung penanda peptida natriuretik atau produksi NO .Tingkat cGMP secara signifikan lebih tinggi dibandingkan dengan pasien dengan penyakit pernapasan tanpa PAH atau normal. Konsentrasi yang lebih tinggi pada pasien dengan gangguan hemodinamik berat dan berbanding terbalik dengan indeks jantung dan saturasi oksigen vena campuran,maka dapat memberikan indikator keparahan penyakit . Kadar plasma cGMP lebih tinggi pada pasien dengan PAH dan menurun setelah menghirup iloprost . Pada 20 pasien dengan PAH dari etiologi berbeda , korelasi yang sangat signifikan antara baseline cGMP plasma dan pembuluh darah paru resistensi telah diamati 7.
e. D - dimerDalam trombosis in situ merupakan temuan yang menonjol pada pasien dengan PAH. D - dimer , yang diukur dengan metode ELISA , adalah penanda untuk cross-linked fibrin dan dapat mewakili mikrovaskuler trombosis . Pada pasien dengan PAH , D - dimer telah terbukti tinggi dan berkorelasi dengan keparahan penyakit , yang diukur dengan kelas NYHA dan tekanan arteri pulmonalis 7.
f. Plasma von Willebrand factor (vWF)Plasma von Willebrand factor (vWF) adalah glikoprotein besar yang disintesis terutama dalam sel endotel. Sebagai pembawa untuk koagulasi faktor VIII, memainkan peran dalam agregasi platelet dan adhesi dari cedera vaskular. Plasma vWF yang tinggi dan antigen yang (vWF: Ag) telah digunakan sebagai penanda cedera sel endotel dalam berbagai kondisi. Tingkat vWF: Ag meningkat pada hipertensi pulmonal dan vWF: Ag berkorelasi dengan risiko kematian pada tahun berikutnya. Pada studi lain, vWF juga ditemukan meningkat pada terapi prostasiklin, meskipun hanya pada 10 pasien 7.
BAB IIIKESIMPULAN
Hipertensi pulmonal adalah penyakit progresif langka yang menyebabkan peningkatan resistensi arteri pulmonal, gagal jantung kanan dan kematian dini. Hipertensi pulmonal didefinisikan sebagai peningkatan tekanan arteri pulmonalis rata-rata (mPAP) >25 mmHg pada saat istirahat, atau >30 mmHg selama aktifitas atau tekanan sistolik PAP >45mmHg, dengan tekana baji kapiler paru rata-rata dan tekanan akhir diastolic ventrikel kiri
