17 Biologics: Probleme (B14) PD Dr. med. T. Manigold, Rheumatologie, Universitätsspital Basel Meilensteine der Biologikatherapien v. Behring Kitasato 1890: Entdeckung des „Antitoxins“ (= Antikörper) passive Immunisierung bei Diphterie und Tetanus 1982/84: Industrieproduktion v. Insulin und Erythropoetin 1986 98: Zulassung von OKT3® (a CD3), Remicade® (a TNF ) und Rituxan® (a CD20) (schwere) Infusionsreaktionen, hohe Anti drug Ak Titer ! 1998: Pure Red Cell Aplasia nach Änderung der Eprex® (Epo) Formulierung durch Anti drug Ak !! 2006: unvorhergesehener „cytokine storm“ nach TGN1412 (SA a CD28) ohne Anti drug Ak !!! CD3 x bispecifc mAb mAb related constructs New molecules Die Zukunft: noch komplexer! Beispiele primärer (=pharmakologischer) Mechanismen target target e.g. dermatotoxicity Cytokine release syndrome OKT3® (CD3) 1) TGN1412® (CD28) 2) Rituximab® (CD20) Erbitux® (EGFR) 3) References: 1) Bugelski, 2009 2) Suntharalingam, 2006 3) Potthoff, 2011 4) Wing, 1996 5) Byrd JC, 2001 6) Szebeni J, 2011 7) Basheer M, 2011 CARPA „Cpl Activation Related Pseudoallergy“ Pseudoallergy by CPP (cell penetrating peptides) Doxil® 6) Experimental in mice 7) C1q mAb Aggregate Liposome Mast cells/ Basophils/P MN ? Cytokine release syndrome Campath® (CD52) 4) Rituximab® (CD20) 5) Afucosylated mAbs (Roche data) target C1q target Macrophages /NK cells CDC ADCC Nebenwirkungen der Checkpoint Inhibitoren Beispiele sekundärer Mechanismen Neutralisation, (Cross )neutralisation of endogenous homologs Remicade® 1) , Humira® (TNF ) 2) Eprex® (Epo) 3) IgG Remicade® 4) Allergy/Anaphylaxis „infusion reaction“ via Immunecomplexes Mast cells/Basophils/ PMN Fc R IgE Fc R C1q ? Pseudoallergy cytokines Experimental in mice 7) Erbitux® 5) Remicade® 6) e.g. hepatotoxicity Remicade® 8) Small molecules CD4+ T cells APC MHC TCR ? + References: 1) Ben Horin, 2011 2) Van Schouwenburg, 2012 3) Casadevall, 2003 4) Van der Laken, 2007 5) Chung, 2008 6) Vultaggio, 2010 7) Shashidnaramurthy, 2008 8) Torres, 2011 Zeitpunkt der NW Mechanismen Sekundäre Mechanismen: IgG/IgE oder T Zell vermittelt CAVE: IRR bei folgenden Infusionen 2 Infusion 1 Infusion … naive Anti drug Ak Primäre Mechanismen: Pharmakologische Effekte Meist bei folgenden Infusionen Symptome: Fieber, Hypotonie, Rash, Bronchospasmus, Dynamik, Ansprechen auf Intervention... • FDA AE database review • 7.1 Mio Patienten Berichte • Arthritis und Myositis >> SS > PMR • IrAEs: PD(L)1 > CTLA4 • IrAEs häufiger in Männern und > 65 Jahre
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17
Biologics: Probleme (B14)PD Dr. med. T. Manigold, Rheumatologie, Universitätsspital Basel
Meilensteine der Biologikatherapien
v. Behring Kitasato
1890: Entdeckung des „Antitoxins“ (= Antikörper) passiveImmunisierung bei Diphterie und Tetanus
1982/84: Industrieproduktion v. Insulin und Erythropoetin
1986 98: Zulassung von OKT3® (a CD3), Remicade® (a TNF ) undRituxan® (a CD20) (schwere) Infusionsreaktionen, hohe Anti drug AkTiter !
1998: Pure Red Cell Aplasia nach Änderung der Eprex® (Epo) Formulierung durchAnti drug Ak !!
2006: unvorhergesehener „cytokine storm“ nach TGN1412 (SA a CD28) ohneAnti drug Ak !!!
CD3 x bispecifc mAb mAb related constructs New molecules
Häufigste NeuropathieformIn > 50 % (- 80% inklusive subklinische NP) aller Pat mit DiabetesSpätmanifstation im Typ 1; Frühmanifstation im Typ 2
[Horowitz S. Recent clinical advances in diabetic polyneuropathy. Current Opinion in Anaesthes. 2006; 19: 57] [Tesfaye S. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. NEJM 2005; 352: 341][Smith AG. Epidermal nerve innervation in IGT. Neurology 2001; 13:1701]
Klinische Relevanz - Epidemiologie
Bereits IGT (Prädiabetes; nBZ 5.6-6,9 mmol/L; 2 Std post Belastung: 7,8-11,1)
> mit (subklinischer ) NP assoziiert
Prävalenz: // Dauer & Schweregrad der Hyperglykämie, Alterin 40 % bei > 25 J. Diabetesanamnesein 24 % im Verlauf von 7 Jahren (EURODIAB; Typ 1; distal symm. Np)
25 % der Patienten mit idiopath. schmerzhafter NP: IGT (!)
im Frühstadium reversibel->> Früherkennung / - Therapie
(„so normoglykämisch wie möglich“, „je früher desto besser“)
• Reversibilität (kardiale Denervation)• 69 % RR einer DNP (Diabetes Control Complication Trial)
(ADA: HbA1c < 7; mittlere BG < 8.6 mmmol/l)Effekt persistiert über 8 Jahre follow-up (EDIC)
Therapie/Prophylaxe
[Tesfaye S. Vascular risk factors and diabetic neuropathy. NEJM 2005; 352: 341][Rose K. Increased prevalence of metabolic syndrome in peripheral neuropathy. NEUROLOGY 2006; 66: A191][Martin CL. Neuropathy among the DCCT cohort 8 years after trial copmpletion. Diabetes Care 2006; 29:340]
Therapie 2Entzündungshemmung bei erosiver Fingerpolyarthrose
Steroidinfiltrationen
Antiinflammatorische analgetische Radiotherapie
Konventionelle Basistherapeutika wie bei RA (HCQ, MTX): in Ausnahmefällen bei anhaltend starkem Reizzustand und gutem Steroidansprechen systemisch: kritische Evaluation des Nutzen/UAW-Profils nach 3 Monaten
Harnsäuresenkende TherapieNiedrigschwellige Indikationsstellung bei klarer Hyperurikämie und ausgeprägten Reizzuständen der Arthrose (überlappende milde chronische Gicht)
OperativDenervation eines schmerzhaften Gelenks
DIPG: Arthrodese in Funktionsstellung
PIPG: Silikonspacer, ggfs. Kunstgelenk
CMC1: Trapezektomie-Suspensions-Arthroplastik (Nachbehandlungsphase von 6 Monaten)
Gicht und Pseudogicht – ein Update (A8)Dr. med. A. Krebs, Klinik für Rheumatologie, UniversitätsSpital Zürich
Klinische Manifestationen: asymptomatische Hyperu-rikämie (cave zumindest Koinzidenz (oder sogar Kausal-zusammenhang ?) mit Hypertonie/metabolischem Syn-drom); akuter Gichtanfall („Podagra“); chronische Gicht (Arthropathie, Weichteile (Tophi), Knochen); viszerale Manifestation (Uratnephropathie, Urolithiasis). Selten Wirbelsäulenbefall.Akuter Gichtanfall: meist akute Monarthritis (>50 % MTP-Gelenk I, am zweithäufi gsten Knie oder OSG; obere Extremitäten seltener (im Alter, bei Frauen und mit Be-vorzugung arthrotisch veränderter Fingergelenke, häufi -ger oligoartikulär); seltener akute Bursitis oder Tenovagi-nitis. Häufi ger als bisher angenommen und diagnostisch schwierig: Wirbelsäule.Anfallsauslösend: purinreiche Mahlzeiten, Fasten, Medi-kamente, Stress, akute Erkrankung, Dehydrierung, Be-ginn harnsäuresenkende Therapie NB: Gicht kommt bei prämenopausalen Frauen praktisch nicht vor.Chronische Gicht: Uratablagerungen in Weichteilen (und Knochen) = sog. Tophi, periartikulär, Schleimbeu-tel (zB Bursa olecrani), Sehnenscheiden, Carpalkanal, Ohrmuschel etc. Seltener ist eine chronisch-destruktive Gichtarthropathie, meist im Mittelfuss, selten auch oli-goartikulär zB Hände. Diagnose: Anamnese, typisches klinisches Bild und Nachweis von Harnsäurekristallen im Punktat (cave: oft niedrige Sensitivität im Kristallnachweis in Grosslabors!) oder gemäss den neuen Klassifi kationskriterien ACR 2015 ebenfalls spezifi scher Nachweis von Uratablage-rungen entweder im hochaufl ösenden Ultraschall (dou-ble contour, cave pitfalls) oder Dual-Energy-CT (DE-CT, braucht aber eine gewisse Harnsäuredichte bzw To-phusgrösse!). Erst bei rezidivierenden Anfällen im selben Gelenk im Verlauf dan auch typisches konventionelles Röntgenbild (runde, wie ausgestanzte Erosionen bei meist erhaltenem Gelenkspalt; Tophi allenfalls als Weich-teilschatten mit Mikroverkalkungen).NB: Bestimmung der Serumharnsäure im akuten Anfall
oft wenig hilfreich, da oft normal bzw niedriger als sonst! Differentialdiagnosen: Infekt; andere Kristallarthritis; andere Arthritis (zB Spondyloarthritis); Therapie des Gichtschubes: Intraartikuläre Steroidin-fi ltration; nicht-steroidale Antirheumatika; Steroide per-oral; Colchizin (0,5 mg stündlich bis max. 3 mg/d). Evtl in Spezialfällen: IL1-Antagonisten (zB Anakinra)Prophylaxe weiterer Gichtschübe (wenn >1- 3 An-fälle/Jahr, bei tophöser Gicht, bei Niereninsuffi zienz, bei Gelenksdestruktionen, bei Uratsteinen) und Therapie der chronischen Gicht: Ziel Senkung der Serumharnsäure in den unteren (!) Normbereich (< 360 – 300 μmol/l). Allgemein bzw. nicht-medikamentös: falls adipös: all-gemeine Reduktionsdiät. DASH-Diät. Weniger tierisches Eiweiss, mehr Milchprodukte! Wenig Alkohol, kein Bier!; adäquate Trinkmenge. Cave Fructose (Fruchtsäfte und Süssgetränke)! Regelmässiger Kaffeekonsum (> 4 Tas-sen pro Tag). Vitamin C.Vermeiden von Medikamenten, die die Harnsäure erhö-hen (zB. Diuretika, Cyclosporin A, niedrig-dosiertes As-pirin). Urikostatika: Allopurinol (cave Hypersensitivitätssyn-drom). Einschleichende Dosierung (100 mg bei norma-lem Kreatinin), schrittweise Steigerung alle 3-4 Wochen bis Zielwert (s.o.). Maximaldosis 600-800 mg/d. Thera-piebeginn ausserhalb eines akuten Schubes; allenfalls medikamentöse Prophylaxe oder mindestens Reserve-medikation (Steroide, NSAR).Bei Niereninsuffi zienz: noch einschleichender dosieren (50 mg bis 100 mg), Zieldosen: Clearance 60-90 ml/Min: 200 mg/d; bei 30-60 ml/Min: 100 mg/d; Clearance<30 ml/Min: 100 mg alle 2-3 d). Cave Interaktion mit Az-athioprin (Imurek)!Alternative: Febuxostat (selektiver Xanthinoxidasehem-mer), keine Hypersensitivität, auch bei leichter und mit-telschwerer Niereninsuffi zienz möglich (bei GFR < 30 ml/min wenig Daten). Cave bei ischämischer Herzkrankheit! Dosis 40 mg/d (so beginnen!) – 120 mg/d. (in CH nur 80 mg Tbl)
Die Gicht und Calcium-Pyrophosphat-Ablagerungser-krankung (CPPD, Pseudogicht, Chondrokalzinose) wer-den zusammen mit der Hydroxyapatit-Ablagerungser-krankung als Kristallarthropathien bezeichnet. Gemein-sames Merkmal ist die Einlagerung von Kristallpartikeln (Natrium-Urat, Calcium-Pyrophosphat oder Hydroxyapa-tit) in artikuläre und/oder periartikuläre Strukturen. Dies kann dann klinisch zu einer akuten Arthritis, Bursitis, Tenovaginitis oder Periarthritis führen (typischerweise
perakut auftretend mit starken Schmerzen, begleiten-der Rötung/Ueberwärmung und Entzündungszeichen im Labor, allenfalls auch Fieber – Differentialdiagnose im-mer Infekt). Seltener sind oligo- oder polyartikuläre oder chronische Verlaufsformen. Die Kristallarthropathien können auch zu Destruktionen der Gelenke (sekundäre Arthrosen) oder periartikulärer Strukturen (zB. Rotato-renmanschette) führen.
Urikosurika: Probenecid (Santuril®) – cave Interaktionen! Lesinurad (Zurampic®) nur in Kombination mit Allopuri-nol. Für andere Indikationen zugelassene Medikamente mit leichter urikosurischer Wirkung: Losartan (Cosaar®); Fenofi brat (Lipanthyl®); Ca-antagonisten, Vitamin C. Colchizin niedrig dosiert (0,5 – 1mg täglich): zur Anfall-sprophylaxe. Muss im Ausland beschafft werden.Uricase parenteral: extrem potente Harnsäuresenkung (rekombinante Harnsäure-Oxydase). Offi zielle Indikation Tumorlyse-Syndrom; sehr teuer!Interaktionen: Allopurinol verstärkt Wirkung von: Az-athioprin, Cyclosporin, Antikoagulantien; Aminopenicil-
line verstärken Exanthemrisiko. Probenecid erhöht Plasmaspiegel von: Betalactam-AB, Chinolone, Tuber-kulostatika, Sulfonylharnstoffe, NSAR u.a.Colchicin: gefährliche Interaktionen mit Makroliden, Cy-closporin, Statinen!Verlauf/Compliance: entscheidend ist gute Informati-on und Führung der Patienten! Regelmässiges Monito-ring wie zB bei Diabetes. Treat-to-target-Strategie! NB: Es kann auch bei korrekter Therapie noch mehrere Mo-nate lang zu Gichtanfällen kommen! Häufi gster Grund für Therapieversagen: Malcompliance, ungenügende Dosis der Uricostatica, Alkohol.
Klinische Manifestation: bei älteren Patienten häu-fi g asymptomatischer Röntgenbefund („Chondrokal-zinose“, va. Hände, Knie, Becken). Akute Monarthritis („Pseudogichtanfall“), typische Gelenke sind: Knie, Handgelenk, Schulter, Hüftgelenk. Auslösend zB Stress, perioperativ. Seltene Lokalisationen Intervertebralgelen-ke, Ligamente fl ava, Diskus intervertebralis, Lig trans-versa atlantis (=crowned dens -> „Pseudomeningitis“). Gelegentlich chronisch polyartikuläre Verlaufsform (wie rheumatoide Arthritis, gelegentlich auch polymyalgi-sches Syndrom). Im Verlauf Auftreten von Arthrosen an atypischer Lokalisation (zB Schultergelenke, Handwurzel (STT), MCP-Gelenke, Sprunggelenke). Selten rasch pro-grediente destruktive Arthropathie (wie Hydroxyapatit, v.a. Hüft- oder Schultergelenk).
Assoziierte Erkrankungen: Hyperparathyreoidismus, Hämochromatose, Hypophosphatasie, Hypomagnesiä-mie, M. Wilson, (Gicht?)
Diagnose: Anamnese und klinisches Bild! Typisches Gelenkbefallsmuster. Kristallnachweis im Punktat. Nachweis von Knorpelverkalkungen sonografi sch (inter-kartilaginär!) oder radiologisch.Bei Patienten < 50j. an familiäre Form oder assoziierte Erkrankungen (s.o.) denken.