BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER PULMONAR Alumna: Zinka Maite Cernades Serrudo Docente: Dr. Américo Morales Alfaro
BIOLOGÍA MOLECULAR DEL CÁNCER PULMONAR
Alumna: Zinka Maite Cernades SerrudoDocente: Dr. Américo Morales Alfaro
Biología del crecimiento tumoral
La historia natural de los tumores malignos puede dividirse en 4 etapas› Cambio maligno en la célula diana,
denominado transformación› Crecimiento de las células transformadas› Invasión local› Metástasis a distancia
Diferenciación y Anaplasia
La diferenciación es refiere al grado en que las células neoplásicas se asemejan a las células normales equivalentes, tanto morfológica como funcionalmente
La falta de diferenciación se denomina anaplasia y esta caracteriza a las células malignas
Características de células anaplásicas
Pleomorfismo nuclear y
celular
Hipercromasia
Cociente núcleo
citoplasma
Mitosis abundantes
Perdida de polaridad
Celulas tumorales gigantes
Ritmo de crecimiento
Los tumores de crecimiento rápido pueden tener un recambio celular elevado, es decir los ritmos de proliferación y apoptosis son elevados
La proporción de células en la población tumoral que se hallan proliferando se denominan fracción de crecimiento
Los tumores malignos crecen mas rápido que los benignos
Célula normal
Célula tumoral única
30 duplicaciones
1g = 10 9 celulasmasa mas pequeña
clinicamente detectable
10 duplicaciones
1kg = 10 12 celulasMaxima masa
compatible con la vida
Invasión local
En lesiones benignas a diferencia de las malignas, la invasión local se caracteriza por:› La mayoría de tumores benignos crecen
como masas expansibles y cohesivas que desarrollan un borde de tejido conectivo condensado, o cápsula
› Las neoplasias malignas son invasivas e infiltrativas, y destruyen los tejidos circundantes. carecen de una capsula bien definida y de plano de disección
Metástasis
El proceso de metástasis implica la invasión de linfáticos, vasos sanguíneos o cavidades del organismo, que se continua con el con el transporte y crecimiento de masas secundarias de células tumorales, que son discontinuas con respecto al tumor primario.
Esta es una notable diferencia entre tumores malignos y benignos
Vías de diseminación
Siembra en el espacio pleural Invasión de linfáticos: transporte de
células tumorales a los ganglios regionales, y en ultimo termino a otras partes del organismo
Diseminación por vía hematógena
Bases moleculares del cáncer
Los genes diana de la lesión genética son 4:› Protooncogenes promotores del
crecimiento› Genes supresores de tumores inhibidores
del crecimiento› Genes reguladores de la apoptosis› Genes reguladores de la lesión del ADN
Célula normal
Daño del DNA
Fallo en la reparación del DNA
Mutaciones en el genoma de las células somáticas
Activación de oncogenes
promotores del crecimiento
Inactivación de genes supresores
tumorales
Alteración en genes que regulan
la apoptosis
Proliferación celular no regulada Apoptosis disminuida
Apoptosis disminuida
Angiogénesis
Escape de la inmunidad Mutaciones adicionales
Programación tumoral
Neoplasia malignaInvasión y metástasis
Agentes adquiridos(ambientales)
Químicos Radiación
Virus
Mutaciones heredadas en:Genes que afectan en la
reparación del DNAGenes que afectan al
crecimiento celular o la apoptosis
Alteraciones esenciales para la transformación maligna
Autosuficiencia en las señales de crecimiento (proliferación sin estímulos externos)
Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento
Evasión de la apoptosis
Defectos en la reparación del ADN
Potencial replicativo ilimitado (relacionado con el mantenimiento telemérico)
Angiogénesis mantenida
Capacidad para invadir y metastatizar
Capacidad para escapar al reconocimiento y regulación inmunitaria
Se produce cuando se desencadena la proliferacion celular en ausencia de señales promotoras de crecimiento
La proliferacion normal posee las siguientes etapas que pueden ser alteradas por los oncogenes:› Union del factor de crecimiento al receptor de la superficie
celular› Activacion transitoria y limitada del receptor del factor de
crecimiento, con activacion de las proteinas de transduccion de señales en lado citoplasmatico de la membrana celular
› Transmision, por segundos mensajeros o moleculas de transduccion, de la señal del nucleo
› Induccion y activacion de los factores nucleares reguladores que inician la transduccion del ADN
› Entrada y prodresion de celulas a traves del ciclo celular
Autosuficiencia en las señales de crecimiento (proliferación sin estímulos externos)
Factores de crecimiento: factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDFG)(por el protooncogen SIS)
Receptores de los factores de crecimiento: mutaciones del gen RET
Proteínas transductoras de señales: la mas estudiada es la familia RAS
El cáncer puede producirse también por inactivación de genes que normalmente inhiben la replicación celular› Gen RB (paso de G a S)› Von Hippel Landau VHL› Gen p53 ( prevenir propagación de células
lesionadas CDK21 o BAX)› Gen APC b/catenina
Insensibilidad a las señales inhibitorias del crecimiento
Los genes que regulan la apoptosis son:› BCL2 (hiperexpresion aumenta
supervivencia celular)› P53 BAX
Evasión de la apoptosis
Oncogenes
Contribuyen a la transformación maligna
Señales positivas de crecimiento› Factores de crecimiento anormalmente
activados› Moléculas transmisoras de señales
intracelulares› Factores nucleares de la transcripción
Favorecen la progresión del ciclo celular
Genes de Supresión Tumoral
pRb
p53
Inhibe progresión de la fase G1 a la S
• Inhibe complejos ciclina/cdk• Detiene la célula en G1
• Apoptosis por daño en DNA• Mutación más frecuente en cánceres
humanos
• Cualquier inhibidor de cdk
• Mutación sola en estos genes NO causa malignización
Importancia del p53
Apoptosis
Muerte celular› Programada› Dependiente de energía
Muy importante en el desarrollo y homeostasis de los tejidos› SNC› Linfoide
Apoptosis
Morfológico
Bioquímico
• Condensación y fragmentación del núcleo
• ↓ tamaño celular• Desorganización de membrana celular• Desorganización de organelos
• Fragmentación del DNA
Apoptosis
Apoptosis La pérdida de señales apoptóticas podría
ser una mutación crítica par la cancerogénesis
Modelo de cancerogénesis1. Mutación en gen que promueva proliferación2. Mutación bloquea respuesta de muerte
celular3. Mutaciones dan fenotipo característico al
tumor
Actúan de forma indirecta corrigiendo errores que se producen en la división celular› Reparación de errores de emparejamiento› Reparación de escisión de nucleótidos› Reparación de la recombinación
Defectos en la reparación del ADN
La enzima telomerasa no esta activada en la mayoría de células somáticas
Las células neoplásicas superan esta limitación al reactivar telomerasa
Más del 90% de los tumores humanos muestran función telomeras
Potencial replicativo ilimitado (relacionado con el mantenimiento telemérico)
Inducen a la anhiogennesis elaborando proteínas de crecimiento endotelial como:› Factor de crecimiento endotelial vascular
(VEGF)› Factor de crecimiento fibroblastico básico
(bFGF) Los neo vasos son tortuosos, de contorno
irregular y con múltiples fugas (inhibidores de angiogenesis trombospondina-1, angiostatina y endostatina)
Angiogénesis mantenida
FGF VEGF VPF Angiogenina Angiotropina EGF Fibrina Nicotinamida PD-ECGF TGF-α TGF-β TNF-α
Modulación de la angiogénesis por el microentorno
bFGF
IL-8
IFN
• Favorece crecimiento de cel endotelial
• CHCR en riñón• CHCR en subdermis• Induce neovascularización
• Relación con capacidad metastásica de melanoma
• Melanoma con queratinocitos• Melanoma con hepatocitos• Inhibe angiogénesis• Regresión de hemangiomas malignos y
sarcoma de Kaposi• Inhibe expresión de bFGF
Capacidad para invadir y metastatizar
Modulación de la respuesta de las Metástasis a la Quimioterapia por el microentorno
Gen mdr
Gen P-gp
El entorno influye en la expresión de estos genes
Predicción del potencial metastásico de la neoplasia
Formación de metástasis requiere completar todas las etapas
Hibridación colorimétrica in situ (ISH)› Crecimiento (EGFR)› Angiogénesis (bFGF, IL-8)› Invasión (colagenasa IV)› Adhesión (cadherina E, CEA)› Resistencia a fármacos (mdr-1)
Metástasis Latentes
Reaparición de la enfermedad muchos años después de un tratamiento exitoso
Mecanismos
• Permanecen en fase G0
• Implantación en tejido conectivo• Cápsula• Equilibrio división/muerte• Células normales en órganos
ectópicos• Deficiente neovascularización
Antigenicidad
Linfocitos
Metástasis evaden vigilancia inmune
Importantes para inmunoterapia de metástasis› Antigenicidad del tumor› Capacidad del huésped para organizar una
respuesta inmune
Capacidad para escapar al reconocimiento y regulación inmunitaria
Progresión de los tumores
Carcinogénesis química
Tiene múltiples pasos y puede dividirse en 2 estadios:› Iniciación que hace referencia a la
inducción de ciertos cabios irreversibles en el genoma de las células, estas células no tienen cambios fenotípicos, sin embargo al ser estimuladas por agentes promotores producen neoplasia. Dependen de oxigenas de citocromo p450
› Promoción: hormonas, fármacos, fenoles y esteres de forbol
Agentes carcinogenos
Agentes alquilantes Hidrocarburos aromáticos policíclicos Carcinógenos naturales Nitrosamidas y amidas Agentes misceláneos: asbesto, cloruro
de vinilo y metales como níquel; estrógenos
Marcadores tumorales
Los marcadores tumorales son sustancias que pueden encontrarse en el cuerpo (por lo general en la sangre o en la orina) cuando hay presencia de cáncer.
Pueden ser productos de las mismas células cancerosas, o del cuerpo en respuesta al cáncer u otras condiciones.
La mayoría de los marcadores tumorales consisten de proteínas.
La medición de los niveles de los marcadores tumorales por sí sola no es suficiente para diagnosticar un cáncer por las siguientes razones:› El nivel de un marcador tumoral puede elevarse
en personas con condiciones benignas.› El nivel de un marcador tumoral no se eleva en
todas las personas con cáncer, especialmente en las etapas tempranas de la enfermedad.
› Muchos marcadores tumorales no son específicos a un tipo particular de cáncer; el nivel de un marcador tumoral puede aumentar como consecuencia de más de un tipo de cáncer.
Marcadores tumorales pulmonares
CEA CA 125 (Adenocarcinoma) SCC (Ca. epidermoide) CYFRA 21.1 (Ca. epidermoide, ca.
células no pequeñas) NSE (Ca. células pequeñas)
Gastrointestinal
CEA Ca 125 Ca 72.4 Ca 19.9 (Ca. páncreas) Ca 50
Higado
AFP
Vejiga
CEA BTA TPA
Ovario
CEA (Ca epiteliales ) Ca 125 (Ca epiteliales ) Ca 19.9 (Ca epiteliales ) Ca 72.4 (Ca epiteliales ) AF P (T. germinales) HCG (T. germinales)
Endometrio
CEA Ca 125
Cérvix
CEA Cifra 21.1 SCC
Antígeno carcinoembrionario (CEA):
El rango normal de los niveles en la sangre varía entre los laboratorios, pero los niveles mayores de 5 ng/mL generalmente se consideran anormales.
Entre mayor sea el nivel de CEA al momento en que el cáncer sea detectado, más probable es que se trate de un estado avanzado de la enfermedad.Dada su escasa especificidad debe emplearse asociada a otros
marcadores.Las patologías benignas en las que se encuentra elevada son: las
enfermedades hepatobiliares y afecciones pulmonares, colitis ulcerosa.Se encuentran valores más altos en fumadores.
CA 125:
Los niveles de CA 125 también pueden aumentar por los cánceres del cuello y cuerpo del útero, páncreas, hígado, colon, seno, pulmón y del tracto digestivo.
Se eleva en: tumores benignos de ovario, quistes, endometriosis,
mastopatía fibroquística, ascitis, pancreatitis aguda.
SCC
Marcador de carcinomas epidermoides (pulmón, cérvix, cáncer de cabeza y cuello, piel, urogenital).
Se eleva en enfermedades benignas de la piel, insuficiencia renal.
Cyfra 21-1
Cáncer de células no pequeñas de pulmón.
Carcinomas epidermoides (pulmón, cérvix).
Se eleva en la insuficiencia renal.
NSE
(Enolasa específica para neuronas) producida por neuronas y células neuroendocrinas.
Tumores del sistema APUD, en especial en el cáncer de células pequeñas de pulmón.
Neuroblastomas. Tumor de Wilms y feocromocitomas.
Puede encontrarse elevado en traumatismos craneales, septicemias, hemólisis, Insuficiencia renal
AFP (Alfa-fetoproteína)
Glicoproteína sintetizada por la membrana vitelina, tubo digestivo e hígado fetales.› 1. Hepatocarcinoma (existe buena correlación
entre tamaño tumoral y nivel de AFP).› 2. Tumores de células germinales
Puede encontrarse elevada en hepatitis virales, cirrosis hepática, enfermedad inflamatoria intestinal, poliposis.
Se eleva de forma fisiológica en el embarazo. Es un marcador de defecto de tubo neural, sufrimiento y muerte fetal cuando
se eleva por encima del valor correspondiente a la edad gestacional
CA 19-9 (Antígeno decarbohidrato).
Oligosacárido con características estructurales comunes a los grupos sanguíneos de Lewis.› Carcinoma de páncreas› Tumores epiteliales mucinosos de
ovarioEs menos sensible que CEA pero más específico, por lo que
deben determinarse juntos.Se eleva en: pancreatitis aguda, enfermedades del árbol
biliar, fibrosis quística.El 5% de la población que no expresa tales grupos tampoco
expresa el CA 19-9.
HCG (Gonadotropina coriónicahumana)
Hormona polipéptidica producida por el sincitio trofoblástico.› 1. Tumores de células germinales.› 2. Tumores trofoblásticos.› 3. Algunos coriocarcinomas
Se eleva en el embarazo.
PSA(Antígeno prostáticoespecífico).
Enzima secretada por la glándula prostática al líquido seminal.› Cáncer de próstata, diagnóstico y
seguimiento
Se eleva también en: enfermedades benignas de la próstata (HBP, prostatitis).
En estos casos, el PSA debe valorarse junto con la ecografía y el tacto rectal.
El índice PSA libre / PSA total puede aportar información adicional. en aquellos casos en los que el PSA se encuentrecomprendido entre 4 y 20 ng/ml. Un ndice bajo orienta a un posible carcinoma, mientras que en los procesos benignos el
índice es elevado.
GR
AC
IAS