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Biofrmacos y Biosimilares
Introduccin
Los medicamentos bioteraputicos son medicamentos producidos por
organismos vivos a travs de procesos de alta complejidad, y cuyos
principios activos son principalmente protenas tales como hormonas,
anticuerpos, citocinas e insulina. Son predominantemente ms grandes
y ms complejos que los medicamentos de molculas pequeas
sintetizados qumicamente, se elaboran con organismos vivos y sus
caractersticas y propiedades dependen del proceso de fabricacin.
Los medicamentos bioteraputicos son una clase de medicamentos muy
diversos incluyen productos innovadores para el tratamiento de
enfermedades crnicas tales como el cncer, la diabetes y la artritis
reumatoidea, as como para afecciones agudas tales como el infarto
de miocardio y el accidente cerebrovascular. Por otra parte, los
medicamentos de molculas pequeas se producen por medio de un
proceso de sntesis qumica paso a paso. Su composicin de molculas ms
pequeas y su estructura ms simple permiten una buena caracterizacin
y que su reproduccin sea ms fcil. En general, los medicamentos de
molculas pequeas sintetizados qumicamente tienen peso molecular
mucho menor y son estructuralmente menos complejos que los
medicamentos bioteraputicos. En cambio, los productos
bioteraputicos son molculas grandes y complejas (como por ejemplo
los anticuerpos monoclonales, que contienen, en general, cientos de
miles de tomos), con estructuras ms difciles de caracterizar.
Breve historia del desarrollo de un medicamento
Los primeros preparados medicinales se obtenan de fuentes
naturales y se
utilizaban en forma de hierbas, plantas, races, vides y hongos.
Hasta
mediados del siglo diecinueve estos remedios naturales era todo
lo que haba
disponible para tratar varias enfermedades. El primer
medicamento sinttico, el
hidrato de cloral, se descubri en 1869 y se present como
hipntico y sedante.
Las primeras compaas farmacuticas eran negocios surgidos de
fbricas
textiles y de la industria de los tintes sintticos, y dependan
en gran parte de la
rica fuente de productos qumicos orgnicos derivados de la
destilacin del
carbn (alquitrn mineral). (2) Durante muchos aos,
tradicionalmente la
industria farmacutica desarroll medicamentos qumicos (tambin
denominados molculas pequeas), que incluyen medicinas muy
conocidas
como el cido acetilsaliclico, para tratar una amplia variedad de
enfermedades.
Desde la dcada de los aos 1970, la revolucin en la biotecnologa
ha
producido una nueva clase de medicina: la biolgica.
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Fabricacin de medicamentos bioteraputicos
Los medicamentos bioteraputicos
se elaboran con sistemas vivos,
generalmente a travs de la
produccin de protenas
recombinantes en clulas vivas
(tales como las clulas de
bacterias o mamferos). El primer
paso en la produccin de una
protena es agrupar sus
componentes bsicos: los
aminocidos. Existen veinte
aminocidos diferentes codificados
por secuencias especficas de
ADN. Los ladrillos qumicos que
conforman el ADN se conocen con
el nombre de nucletidos y se
representan con las letras A, C, G
y T. Este cdigo fue descifrado por
primera vez en 1961, al
descubrirse que las secuencias
genticas que codifican las
protenas estn organizadas en tripletes de letras llamados
codones.
Complejidad de los medicamentos bioteraputicos
La fabricacin de los medicamentos bioteraputicos es un proceso
complejo. Mientras que los medicamentos de molculas pequeas
sintetizados qumicamente pueden producirse con un nivel de
uniformidad casi absoluto, los productos bioteraputicos, al ser
producidos por sistemas de clulas vivas, estn sujetos a
micro-heterogeneidad, esto significa que el producto final se
entiende como una mezcla de molculas de protenas. La naturaleza de
esta heterogeneidad depende, en gran medida, del proceso de
produccin pequeos cambios en este proceso pueden ocasionar cambios
en la composicin del producto final y, en consecuencia, pueden
tener implicaciones clnicas. La frase el proceso define al producto
se emplea a menudo con los medicamentos bioteraputicos para indicar
la importancia del proceso en la definicin de la identidad del
producto final. Debido a su complejidad estructural y a su perfil
de impurezas, los medicamentos bioteraputicos pueden inducir la
formacin de anticuerpos y desencadenar respuestas inmunitarias. La
inmunogenicidad capacidad de una sustancia para desencadenar una
respuesta o reaccin inmunitaria indeseada o no anticipada es una
preocupacin cuando se utilizan medicamentos bioteraputicos y debe
considerarse, en lo posible, durante el desarrollo del medicamento.
La fabricacin de los medicamentos
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bioteraputicos es un proceso complejo. Mientras que los
medicamentos de molculas pequeas sintetizados qumicamente pueden
producirse con un nivel de uniformidad casi absoluto, los productos
bioteraputicos, al ser producidos por sistemas de clulas vivas,
estn sujetos a micro-heterogeneidad, esto significa que el producto
final se entiende como una mezcla de molculas de protenas. La
naturaleza de esta heterogeneidad depende, en gran medida, del
proceso de produccin pequeos cambios en este proceso pueden
ocasionar cambios en la composicin del producto final y, en
consecuencia, pueden tener implicaciones clnicas. La frase el
proceso define al producto se emplea a menudo con los medicamentos
bioteraputicos para indicar la importancia del proceso en la
definicin de la identidad del producto final. La suma de los
mecanismos del organismo que lo ayudan a protegerse contra agentes
extraos, incluidos los causantes de enfermedades. Este sistema
consiste de diferentes tipos de clulas (tales como los glbulos
blancos, tambin conocidos como leucocitos y las sustancias solubles
que stos producen, conocidas como citocinas), cada una de las
cuales tiene asignada una tarea especfica en la defensa del
organismo, mediante la identificacin de y el ataque a sustancias
extraas (tales como virus y bacterias. La respuesta inmunitaria es
la forma en la que el organismo reconoce realmente estas sustancias
y se defiende de ellas. Una preocupacin importante con todos los
medicamentos bioteraputicos es el riesgo de una respuesta
inmunitaria indeseada tal como una reaccin alrgica o shock
anafilctico en la que el paciente presenta una reaccin inmunitaria
contra las protenas del medicamento, limitando su eficacia o
afectando su seguridad. Debido a su complejidad estructural y a su
perfil de impurezas, los medicamentos bioteraputicos pueden inducir
la formacin de anticuerpos y desencadenar respuestas inmunitarias.
La inmunogenicidad capacidad de una sustancia para desencadenar una
respuesta o reaccin inmunitaria indeseada o no anticipada es una
preocupacin cuando se utilizan medicamentos bioteraputicos y debe
considerarse, en lo posible, durante el desarrollo del
medicamento.
Cmo actan realmente los medicamentos bioteraputicos? Los
medicamentos bioteraputicos son molculas grandes con frecuencia
diseadas especficamente para afectar, desencadenar o reemplazar
interacciones complejas entre protenas, entre clulas o entre
protenas y clulas en el organismo de un paciente. Por ejemplo, en
el caso de la diabetes, la insulina humana producida por tecnologa
de ADN recombinante el primer medicamento fabricado
biotecnolgicamente en el mundo acta como reemplazo de la protena
ausente en el paciente. Los medicamentos bioteraputicos se
desarrollan en base a un profundo conocimiento de la biologa de la
enfermedad, y pueden atacar la causa especfica o los sntomas
debilitantes de una enfermedad.
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Qu es un biofrmaco? Una definicin clsica de biofrmaco utilizada
tanto en mbitos acadmicos como en la industria es: producto
medicinal, teraputico, profilctico, o de diagnstico in vivo, cuyo
principio activo es de naturaleza biolgica y es producido por
biotecnologa. Los biofrmacos pueden ser protenas recombinantes,
anticuerpos monoclonales, vectores de material gentico, fragmentos
de anticuerpos, oligonucletidos antisentido, vacunas, y otros. En
la actualidad, uno de cada cuatro medicamentos disponibles en el
mercado farmacutico es un biofrmaco, los cuales se utilizan en el
tratamiento de diversas patologas, como cncer, anemias,
alteraciones de la hemostasia, enfermedades neurolgicas,
hematolgicas, endocrinolgicas y metablicas, y tambin en trasplantes
y enfermedades autoinmunes. Insulina: La insulina humana es una
protena relativamente pequea, contiene 51 aminocidos ordenados en
dos cadenas, y es absolutamente esencial para el metabolismo de los
carbohidratos. Durante muchos aos, los pacientes diabticos
insulinodependientes podan usar nicamente insulina obtenida del
pncreas de animales. Era eficaz pero susceptible a una mayor
incidencia de reacciones inmungenas, que, entre otras
consecuencias, reducan la efectividad del tratamiento. En 1980,
apareci la primera insulina humana producida por una tcnica de ADN
recombinante en un cultivo de bacterias E. coli, de calidad
superior que los productos derivados de animales y en cantidad
suficiente como para satisfacer la demanda. Cambios intencionales
en la secuencia de aminocidos de la hormona natural dieron origen a
una segunda generacin de insulinas, denominados anlogos de
insulina, que incluyen productos de accin ms rpida as como de accin
lenta y prolongada. Hormona de crecimiento: La hormona del
crecimiento humano es una protena no glicosilada (compuesta
nicamente por una secuencia especfica de aminocidos) que contiene
191 aminocidos y se produce en la adenohipfisis. Regula funciones
metablicas importantes, produce efectos en casi todos los rganos, y
es esencial para el desarrollo del cuerpo. La secrecin insuficiente
causa enanismo y otras formas de baja estatura en los nios. Durante
muchos aos, los pacientes que necesitaban tomar la hormona del
crecimiento tenan acceso solamente al producto extrado de cadveres.
Sin embargo, la produccin no era suficiente para satisfacer la
demanda y los precios eran muy altos. En 1982, con el
descubrimiento del prin que transmite la enfermedad cerebral
degenerativa conocida con el nombre de enfermedad de
Creutzfeldt-Jacob o encefalopata espongiforme humana (la versin
bovina se denomin la enfermedad de la vaca loca), surgieron
sospechas justificadas acerca de que el material cadavrico podra
estar asociado con la transmisin de la enfermedad. En abril de
1985, la Food and Drug Administration (FDA) de los Estados Unidos
inform tres casos de enfermedad de Creutzfeldt-Jacob en pacientes
tratados con hormona del crecimiento, y otros casos se informaron
ms adelante. En septiembre de ese ao, la industria farmacutica lanz
la primera hormona del crecimiento humano recombinante producida en
cultivos de E. coli. Este es uno de los muchos ejemplos de cmo la
biotecnologa molecular se utiliz para
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hacer frente a una necesidad mdica insatisfecha a travs de la
produccin de un medicamento ms seguro. Anticuerpos monoclonales:
Los anticuerpos son glicoprotenas (protenas Unidas a glcidos)
producidas por las clulas B (un tipo de glbulos blancos o
linfocitos) del sistema inmunitario. Los anticuerpos presentan la
notable capacidad de detectar, reconocer, unirse a e inactivar,
especficamente, molculas que se asumen como extraas al organismo,
llamadas antgenos. Se puede inducir la formacin de anticuerpos
contra un componente antignico nico por medio de un clon nico de
linfocitos B, altamente especficos, llamados anticuerpos
monoclonales. Actualmente, es posible desarrollar anticuerpos
monoclonales dirigidos a una amplia gama de objetivos moleculares.
Con el uso de anticuerpos monoclonales, fue posible desarrollar
tratamientos innovadores para distintos tipos de cncer,
enfermedades cardiovasculares, enfermedades autoinmunitarias,
rechazos en trasplantes, y reactivos sofisticados para pruebas
diagnsticas. El primer anticuerpo monoclonal producido
comercialmente estuvo disponible en 1986 para la prevencin del
rechazo en trasplantes. Inicialmente, se producan a partir de
clulas de ratas y se los conoca como murinos. Ms adelante, se
crearon molculas mixtas con fragmentos murinos y humanos (conocidos
como quimricos), luego con componentes murinos minimizados
(conocidos como humanizados), y, por ltimo, completamente humanos,
con la esperanza de reducir los problemas de inmunogenicidad de los
pacientes. Actualmente, existen varias docenas de anticuerpos
monoclonales disponibles para la prevencin, el diagnstico, el
tratamiento y la cura de diversas enfermedades. Medicamentos
biosimilares Una vez que vence la exclusividad y la proteccin de la
patente sobre un medicamento bioteraputico innovador especfico, es
posible el registro y la comercializacin de productos
bioteraputicos similares (BPS), o productos biosimilares, como por
ejemplo versiones posteriores de un producto bioteraputico
existente3. Como su nombre lo indica, los productos biosimilares
son similares, pero no idnticos al medicamento bioteraputico
innovador de referencia. Es ms, los productos biosimilares no son
iguales a los productos genricos, que tienen principios activos ms
simples y que puede demostrarse que son idnticos a su molcula de
referencia4. Debido a la naturaleza compleja de los medicamentos
bioteraputicos, la autorizacin de los productos biosimilares
requiere vas regulatorias especializadas y normas especficas de
desarrollo y de evaluacin para considerar su naturaleza nica.
Varias autoridades regulatorias nacionales y regionales ya han
comenzado a aplicar legislacin y pautas acordes a estos productos.
Por ejemplo, en 2005, la Agencia Europea del Medicamento (EMA por
su sigla en ingls) implement el primer marco regulatorio exclusivo
para la autorizacin de productos biosimilares5. Unos aos despus, en
2009, la Organizacin Mundial de la Salud (OMS) desarroll pautas que
actuaron como lineamiento para el desarrollo y la evaluacin de los
productos bioteraputicos similares en cada pas6. En sus
definiciones, estas reglamentaciones y pautas brindan una base til
para comprender las caractersticas nicas de los medicamentos
biosimilares y
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como se diferencian significativamente de los medicamentos
genricos de molculas pequeas sintetizados qumicamente. Las Pautas
de la OMS (WHO Guidelines) definen los productos bioteraputicos
similares como un producto bioteraputico que es similar en trminos
de calidad, seguridad y eficacia a un producto de referencia
previamente autorizado. La EMA7 establece que un producto
biosimilares un medicamento biolgico que contiene una versin del
principio activo de una especialidad medicinal biolgica original
previamente autorizada (especialidad medicinal de referencia). Un
producto biosimilar demuestra similaridad con el medicamento de
referencia en trminos de caractersticas de calidad, actividad
biolgica, seguridad y eficacia en base a un estudio de
comparabilidad integral. La FDA8 de los Estados Unidos describe al
producto biosimilar como un producto biolgico altamente similar a
un producto biolgico de referencia autorizado en los Estados Unidos
sin perjuicio de diferencias menores en los excipientes, y sin
diferencias clnicamente significativas entre el producto biolgico y
el producto de referencia en trminos de seguridad, pureza y
potencia. Diferencias entre medicamentos de sntesis qumica y de
origen biotecnolgico En el momento actual, y esta sera una primera
diferencia con los frmacos convencionales, aunque los frmacos de
origen biotecnolgico (FBIO) constituyen aproximadamente alrededor
de un 15% del arsenal teraputico disponible, su nmero aumenta de
una forma ms rpida que la de los medicamentos convencionales o
frmacos obtenidos por sntesis qumica (FSQ). El mismo origen de
ambos grupos de frmacos ya marca una diferencia importante. Los FSQ
se basan en una aproximacin poco especfica al tratamiento de las
enfermedades apoyndose, en principio, en una actividad
farmacolgica, detectada a travs de un screening en el que se
valoran sus efectos sobre el conjunto de un animal o de una clula y
posteriormente profundizando en el mecanismo molecular de su efecto
teraputico. En el caso de los FBIO es frecuente que su screening
comience cuandose detecta alguna relacin entre la elevacin o la
disminucin de una protena y una enfermedad concreta lo que lleva a
la bsqueda de una expresin anormal de algn gen determinado. Para el
desarrollo de los FBIO primero se identifican los componentes
biolgicos de una enfermedad y luego se buscacmo actuar de una forma
especfica sobre ellos.
Diferencias estructurales Los FBIO generalmente son protenas o
glicoprotenas de alto peso molecular. Los FSQ son molculas simples
de bajo peso molecular, generalmente inferior a 1.000 Da y pueden
ser caracterizados con cierta facilidad mientras que la
caracterizacin en base a su estructura es un
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serio problema en el caso de los FBIO. Por ejemplo, el peso
molecular de la paroxetina es de 329 Da y el de la ranitidina de
351 Da mientras que el peso molecular de infliximabes de 149.000 Da
y el del factor VIII de 264.000 Da. Los frmacos biotecnolgicos
contienen un nmero elevado de aminocidos (por ejemplo, la
eritropoyetina es una glicoprotena de 165 aminocidos con un peso
molecular de 30.400 Da,) con una secuencia determinada, y con
especificidad en el nmero y localizacin de los puentes bisulfuro
que unen las cadenas proteicas. En muchos casos contienen molculas
de carbohidratos que matizan su actividad biolgica. La cadena
proteica puede presentar, adems, hlices en distinto nmero, tamao y
configuracin. Todo ello da lugar a una estructura muy compleja y
con frecuencia inestable. La complejidad de su estructura hace que
algunas protenas puedan tener asociados algunos residuos que son
responsables de la induccin de inmunogenicidad. Este tipo de
estructura nunca aparece en las molculas de sntesis qumica que son
mucho ms sencillas y carecen de inmunogenicidad. Esta estructura
tan sofisticada engloba varias funciones en una sola molcula y hace
que distintas partes de las protenas tengandiferentes funciones.
Por ejemplo en un anti anticuerpo IgG el sitio de fijacin del
antgeno se localiza en una parte mientras que el sitio de fijacin
del complemento y las interacciones con los macrfagos se sitan a
otro nivel y los sitios donde se produce la glicosilacin a otro.
Las molculas de los FSQ pueden describirse fcilmente en trminos de
su estructura molecular, cosa prcticamente imposible con un
biotecnolgico. Para identificar completamente una molcula de
sntesis qumica es necesario realizar un nmero muy limitado de
anlisis, cosa que no sucede con los FBIO.
Obtencin
Los FBIO se obtienen con la participacin de organismos vivos
mientras que los FSQ seobtienen por tcnicas simples de sntesis
fsicoqumica. El proceso de produccin puede condicionar de forma
significativa la actividad biolgica de cada FBIO. El control de
calidad durante la produccin de los FBIO es mucho ms complicado que
el de la produccin de los FSQ. Hay que tener en cuenta que la
estructura heterognea, la complejidad de las protenas y de las
clulas que las producen, las diferentes condiciones en las que
puede encontrarse estas clulas y losdiversos mecanismos de
produccin pueden dar lugar a distintas contaminaciones por
microorganismos que potencialmente pueden producir sustancias
txicas. Las condicionesque requieren las clulas productoras de
protenas (oxigenacin, nutrientes, temperatura, presin, etc.)
favorecen tambin el crecimiento de microorganismos contaminantes
por lo que los controles de contaminacin tienen que ser
absolutamente estrictos. Todas estas circunstancias no se dan
durante el proceso de produccin de los FSQ y ello marca una clara
diferencia entre las dotaciones tecnolgicas que son necesarias para
su produccin y en definitiva en el coste final del producto.
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Purificacin El objetivo a alcanzar tanto en la produccin de FBIO
como en la de los FSQ es de una pureza del 99%. Este objetivo no es
demasiado complicado de obtener cuando se trata de los FSQ, sin
embargo el proceso de produccin de los biotecnolgicos, como ya se
ha citado, es mucho ms complicado e implica la presencia de una
cantidad importante de impurezas. Solamente se pueden alcanzar
grados tan altos de pureza, cuando se trata de secuencias de
aminocidos, para protenas pequeas, que se encuentran en un rango no
superior a los 5.000 Da como es el caso de insulina o calcitonina.
Muchos FBIO como: anticuerpos monoclonales, factor VIII y FSH son
glicoprotenas producidas por clulas eucariotas y el patrn de
glicosilacin no solo entre diferentes lneas celulares de produccin
sino incluso en la misma lnea con diferentes condiciones de
crecimiento puede variar ampliamente. Ello puede dar lugar a la
produccin de diversas isoformas que pueden aparecer incluso
siguiendo las normas ms estrictas de produccin. Las distintas
isoformas tienen diferentes propiedades farmacocinticas y pueden
tener tambin afinidades diferentes por los receptores con lo que
pueden producirse efectos teraputicos de distinta intensidad y de
hecho en el caso de la FSH recombinante pueden producirse
actividades in vivo que varen hasta en 20 veces su actividad
biolgica. Todo el complejo sistema de produccin puede dar lugar a
numerosas impurezas entre las que se encuentran: protenas o ADN de
la clula husped productora, inductores de crecimiento, antibiticos
o componentes del medio de cultivo, reactivos, enzimas,
disolventes, sales inorgnicas, etc. Como ya se sealaba todos estos
problemas no se presentan o lo hacen de una manera prcticamente
testimonial en los FSQ por lo que la produccin de los FBIO no slo
es mucho ms complicada sino tambin sensiblemente ms costosa ya que
los procesos de purificacin implican la utilizacin de medios muy
sofisticados y mucho ms tiempo de investigacin hasta que se
consigue una pureza aceptable.
Estabilidad Los FBIO presentan un grado de inestabilidad fsica y
qumica superior a la de los FSQ. Su estructura proteica puede ser
bastante lbil y por ello es necesario tener precauciones especiales
en cuanto a la realizacin de su formulacin galnica y a su manejo
prctico con vistas a optimizar su efecto teraputico y a minimizar
las reacciones adversas. Los frmacos de estructura proteica estn
expuestos a numerosos factores que facilitan su degradacin qumica y
a diversos tipos de degradacin fsica que facilitan cambios en su
estructura secundaria o terciaria y que en definitiva pueden
favorecer la produccin de agregados proteicos que finalmente den
lugar a precipitados. El diseo de la formulacin galnica puede estar
en relacin con la induccin de la respuesta inmune y ser un factor
importante a la hora de generar inmunogenicidad. En especial, la
posible presencia de agregados proteicos o contaminantes (por
ejemplo polisacridos) pueden ser fuertes inductores de
inmunogenicidad por lo que es sumamente importante el mantenimiento
de la estabilidad. Igualmente es preciso tener en cuenta de una
forma muy especial la eleccin de excipientes, el estado fsico y las
condiciones de
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almacenamiento para evitar la perdida de efecto teraputico o la
generacin de reacciones adversas. Ninguno de estos problemas, salvo
la eleccin de excipientes y las condiciones de almacenamiento, se
presenta cuando se trata de disear la formulacin galnica con FSQ en
los que si bien el mantenimiento de una buena estabilidad siempre
es importante, hay muchos menos factores que pueden alterarla.
Farmacocintica El estudio de las caractersticas farmacocinticas
de los FSQ no ofrece en general grandes problemas. Las tcnicas
analticas han progresado mucho, se han simplificado y adems se han
abaratado al mismo tiempo que han ganado en reproducibilidad y
precisin. Sin embargo, la situacin se complica cuando se trata de
estudiar la farmacocintica de los FBIO. La determinacin de pptidos
o protenas en fluidos biolgicos es habitualmente complicada por su
similitud con pptidos endgenos y protenas as como con las protenas
que provienen de nutrientes. Sin embargo tambin los avances en las
tcnicas analticas lo han ido haciendo posible, y cada vez ms
asequible, si bien hay que recurrir a tcnicas ms sofisticadas como
inmunoensayo, espectrofotometra de masas, etc. Una diferencia
significativa entre los dos grupos de frmacos reside en el hecho de
que cuando se administra un FSQ se conoce relativamente bien cul es
la cantidad del frmaco que va a alcanzar el sitio de accin y cules
son las consecuencias que se pueden derivar de ello. Sin embargo,
esta relacin no se produce de una forma tan directa con muchos
FBIO. Algunos frmacos de este grupo son similares a protenas
endgenas y en principio cabra esperar que sus efectos fueran
parecidos. De hecho no sucede as por que su mecanismo de accin
puede diferir de las sustancias endgenas. Por ejemplo muchas
citoquinas tienen una secrecin paracrina de forma que su secrecin
por una clula tiene como objetivo actuar sobre otra clula o
receptor prximo. A diferencia de ello, cuando se administra por
ejemplo IL-2 por va intravenosa su introduccin en el organismo se
produce lejos de su sitio de accin y puede sufrir muchas
transformaciones antes de alcanzar sus receptores especficos por lo
que muchas veces las dosis necesarias para producir un efecto
teraputico tienen que ser elevadas y pueden estar limitadas por las
reacciones adversas a que pueden dar lugar. Las caractersticas
farmacocinticas de los FBIO presentan una serie de propiedades
perfectamente diferenciadas. A diferencia de la inmensa mayora de
los FSQ con peso molecular bajo la biodisponibilidad de los FBIO
cuando se administran por va oral es muy escasa, la mayor parte de
las veces inferior al 1%. Este hecho se debe fundamentalmente a dos
factores: por un lado la gran actividad enzimtica que existe en el
tubo digestivo y donde numerosas peptidasas y proteasas producen un
elevado metabolismo de pptidos y protenas y por otra parte por la
funcin de barrera, frente a la absorcin de estas molculas, que
tiene la pared intestinal. Debido a este inconveniente se utilizan
otras vas de administracin (IV,IM,SC). Las vas de administracin ms
habituales son la subcutnea y la IV. Cuando se utiliza la va
subcutnea, y como sucede con los FSQ, la biodisponibilidad es
tericamente del 100% pero slo tericamente, porque de hecho puede
ser mucho ms baja. Entre los factores que pueden modificar esta
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biodisponibilidad, generalmente a la baja, se encuentran: el
peso molecular, el modelo animal en el que se estudie, el sitio en
el que se hace la inyeccin, la vascularizacin de la capa muscular
contigua o la presencia de alteraciones patolgicas locales en el
sitio de la inyeccin. En realidad todos estos factores tambin
pueden modificar la biodisponibilidad de un FSQ cuando se
administra por va subcutnea pero todos ellos influyen de una forma
mucho menos significativa si adems tenemos en cuenta que el ms
importante de ellos es el peso molecular. Las protenas pueden
difundir hacia el torrente sanguneo a travs de la pared endotelial
o penetrar en el sistema linftico y alcanzar la sangre a travs del
conducto torcico. Para las protenas que tiene un peso molecular
superior a 16.000 Da la absorcin ms importante se realiza a travs
del sistema linftico mientras que las de un peso molecular inferior
pasan al sistema circulatorio preferentemente a travs de la pared
de los capilares sanguneos. El transporte a travs del sistema
linftico es bastante lento y las protenas pueden sufrir un proceso
de degradacin importante que disminuya significativamente su
biodisponibilidad. Tambin se produce un porcentaje importante de
degradacin por peptidasas tisulares cuando el frmaco permanece
durante algn tiempo en el sitio de la inyeccin antes de pasar a la
circulacin. Otra caracterstica importante, desde el punto de vista
farmacocintico, es que dado su gran peso molecular los FBIO
encuentran grandes dificultades para llegar a obtener una buena
distribucin tisular. El aclaramiento de los medicamentos
biotecnolgicos suele ser muy rpido. Las protenas recombinante son
degradadas por enzimas proteolticos y se excretan rpidamente por va
renal, por lo que tienen una semivida de eliminacin corta. Las
relaciones farmacocintica/farmacodinamia, que en la mayor parte de
los FSQ son bastante predecibles, son muy difciles de estudiar con
los FBIO siendo absolutamente complicado y difcil describirlas a
travs de modelos matemticos establecidos.
Inmunogenicidad Los FBIO, al ser grandes estructuras proteicas,
son capaces de generar respuesta inmunolgica lo que no sucede con
los FSQ. La inmunogenicidad representa un problema importante
porque puede tener graves consecuencias clnicas y no se puede
predecir ni su incidencia, ni las caractersticas que pueda tener la
respuesta inmunolgica, ni como puede influir sobre el efecto
teraputico. A su vez la inmunogenicidad es el principal escollo al
que se enfrentan los medicamentos biosimilares. Es posible que por
mtodos analticos no se detecten modificaciones en las molculas de
los biosimilares en relacin con los originales pero el sistema
inmunolgico humano es mucho ms selectivo y puede reaccionar ante
ellas con consecuencias clnicas difcilmente previsibles. En la
inmunogenicidad pueden intervenir diversos factores, algunos
dependen de propiedades estructurales como la glicosilacin o las
variaciones en las secuencias de estructuras pero otros pueden
depender de factores muy variados como: impurezas, vas de
administracin, dosis y duracin del tratamiento, ensayo,
caractersticas del paciente y otros factores desconocidos.
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Los factores que ms frecuentemente influyen en la produccin de
inmunogenicidad son: La naturaleza de la protena. En general las
protenas endgenas son menos inmunognicas que las no endgenas. La va
de administracin. La inmunogenicidad se presenta ms a menudo cuando
se utiliza la va subcutnea que cuando se utiliza la administracin
intravenosa. Tambin puede estar en relacin con el sistema de
administracin que se emplee. La distribucin: las protenas endgenas
que actan de manera paracrina son ms inmunognicas que las protenas
activas sistmicamente. La dosis. Generan ms inmunogenicidad los
frmacos que se administran a dosis altas que los que se utilizan a
dosis ms bajas. La duracin del tratamiento. Cuanto ms prolongado es
el tratamiento hay ms posibilidades de que se produzca
inmunogenicidad. Presencia de agregados y contaminantes. Cuantos ms
factores contaminantes existan hay ms posibilidad de generar
inmunogenicidad e incluso puede llegarse a que esta presencia
puedan convertir una molcula no inmunognica en inmunognica. Las
modificaciones estructurales quehayan podido realizarse en una
molcula noinmunognica pueden convertirla en unamolcula inmunognica.
El paciente es tambin un factor importanteya que la respuesta
inmunognica a la misma molcula no se produce de forma igual en
todos los pacientes. Como es de suponer la generacin de anticuerpos
puede tener consecuencias significativas sobre el efecto teraputico
ya que pueden fijarse a diferentes partes de la molcula anulando o
disminuyendo su eficacia. Incluso la generacin de anticuerpos que
no neutralicen la molcula proteica puede influir sobre su
farmacocintica y tanto aumentar como disminuir su eficacia. En
resumen, la formacin de anticuerpos, que no se presenta con los
FSQ, debe evitarse a toda costa con los FBIO pero actualmente
todava es difcil establecer pautas seguras en este sentido y la
generacin de inmunogenicidad contina siendo muy difcil de
predecir.
Desarrollo y fabricacin de productos biosimilares: Los
fabricantes de productos bioteraputicos similares deben establecer
su propio proceso y mtodo de fabricacin con controles adecuados.
Demostrar la similaridad entre un PBR y un producto biosimilar
propuesto requerir datos ms extensos e integrales que evaluar la
comparabilidad de un producto autorizado antes y despus de un
cambio en el proceso de fabricacin. Un fabricante que modifica un
proceso de fabricacin establecido y autorizado tendr amplios
conocimientos e informacin tanto sobre el producto como sobre el
proceso
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existente, incluidos los controles establecidos, los parmetros
de aceptacin y una extensa base de datos analticos ligada a la
experiencia de desarrollo clnico del producto. Esto facilitar el
establecimiento de la comparabilidad analtica, tal como la
demostracin de que los productos antes y despus del cambio son
altamente similares en cuanto a seguridad y eficacia. Como el
fabricante de un producto biosimilar propuesto no tiene acceso a
los datos de desarrollo y fabricacin del producto innovador,
utilizar un proceso de fabricacin diferente (es decir lnea celular,
materias primas, equipos, procesos, controles de proceso y
criterios de aceptacin diferentes) en comparacin con el utilizado
para producir el PBR. Dada la alta sensibilidad de los productos
bioteraputicos a cambios aparentemente insignificantes en el
proceso de fabricacin, se esperan diferencias estructurales menores
entre el producto biosimilar y el PBR. Cuando se detectan
diferencias cuantitativas y/o cualitativas, debe demostrarse que
tales diferencias no tienen importancia en el comportamiento clnico
del producto biosimilar y aceptarse nicamente si carecen de
importancia clnica. No puede predecirse el impacto potencial de
estas diferencias sobre la seguridad y la eficacia a travs de la
evaluacin analtica por s sola, y, por lo tanto, siempre se requerir
un enfoque de desarrollo gradual que incluya estudios pre-clnicos y
clnicos comparativos impulsados por los resultados de la evaluacin
de comparabilidad analtica y seguidos por fuerte vigilancia
post-comercializacin (farmacovigilancia). Un sistema de
farmacovigilancia fuerte puede, de hecho, asegurar la prescripcin,
dispensacin, uso y rastreo claros de los productos biosimilares
despus de su comercializacin. Farmacovigilancia y trazabilidad Una
preocupacin importante con todos los medicamentos biolgicos es el
riesgo de una respuesta inmune no deseada, por la que el paciente
reacciona contra las protenas del medicamento y limita su eficacia
o afecta a su seguridad. (30) Se necesitan programas rigurosos de
farmacovigilancia para proteger a los pacientes y garantizar que
las reacciones adversas se detectan rpidamente, se informan y se
atribuyen al producto y fabricante correctos. La supervisin de la
seguridad y la farmacovigilancia ininterrumpida de los medicamentos
implica la deteccin, evaluacin, conocimiento y prevencin de los
efectos adversos. Como los ensayos clnicos implican a un nmero
relativamente pequeo de pacientes, las reacciones potenciales
pueden ser desconocidas en el momento del lanzamiento comercial.
(8) Como sucede con todos los medicamentos, la seguridad de
biosimilares se supervisa tras la comercializacin para evaluar e
identificar cualquier reaccin adversa extraa o reaccin a largo
plazo. En Europa y EE. UU., es obligatorio que los fabricantes de
todos los medicamentos biolgicos presenten planes exhaustivos de
farmacovigilancia y gestin del riesgo cuando soliciten su
aprobacin. Los programas potenciales de farmacoviligancia pueden
representar una consideracin importante para los biosimilares, en
los que el paquete de seguridad y eficacia clnicas es probable que
sea ms estricto en el lanzamiento comercial que para el biolgico
original. (11)
-
Las consideraciones sobre gestin del riesgo y farmacovigilancia
poscomercializacin deben incluir: Pruebas comparativas previas y
posteriores a la autorizacin Pruebas peridicas para garantizar que
los procesos de fabricacin son los mismos, ya que la biosimilitud y
la inmunogenicidad dependen de ello Gestin del riesgo en caso de
reacciones adversas al medicamento (35) Nomenclatura, seguimiento y
trazabilidad de los medicamentos La posibilidad de realizar un
seguimiento y la trazabilidad de todos los medicamentos biolgicos y
biosimilares durante el ciclo de vida del producto es esencial para
proteger la seguridad del paciente. Los mdicos necesitan datos
precisos sobre reacciones adversas vinculadas a los tratamientos
para asegurarse de que estn prescribiendo medicamentos seguros y
eficaces a los pacientes. Actualmente, la denominacin comn
internacional (DCI) para un nuevo biosimilar puede ser la misma que
la del medicamento biolgico original. En ese caso, si al prescribir
un medicamento biolgico slo se utiliza la DCI, sin un nombre
distinguible, el mdico puede no saber exactamente qu medicamento va
a darle el farmacutico al paciente. Sin DCI distinguibles, el
informador quiz no pueda identificar de inmediato qu medicamento se
administr cuando el paciente experiment una reaccin adversa. Podra
no estar claro qu medicamento caus la reaccin adversa, lo cual
puede causar un etiquetado inadecuado del efecto de la clase de
todos los medicamentos biolgicos con la misma DCI y un retraso en
el establecimiento de la causa raz del problema. (38) Las
regulaciones son cada vez ms estrictas para mejorar la
identificacin y la trazabilidad de medicinas biolgicas. En 2012, la
Comisin Europea aprob una directiva sobre farmacovigilancia, que
supuso el cambio ms importante en la regulacin de medicamentos para
seres humanos en Europa desde 1995. Ahora es un requisito legal
para los Estados miembros de la UE tomar todas las medidas
necesarias para identificar claramente los medicamentos biolgicos
que se prescriben, dispensan y venden en sus pases. Los Estados
miembros deben imponer esos requisitos a mdicos, farmacuticos y
otros profesionales de la sanidad. (39) Un programa de nomenclatura
similar es el que recomienda la OMS y rganos reguladores
nacionales, como la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos
Mdicos (MHRA) del Reino Unido. (40) En EE. UU., recientemente la
FDA ha tomado decisiones que aplican un enfoque centrado en la
seguridad del paciente en la nomenclatura de los medicamentos
biolgicos. Aunque la FDA ha expresado que su concepto de
nomenclatura no debe tomarse como una convencin de nomenclatura que
tenga que aplicarse a productos biosimilares, se reconoce la
necesidad de contar con unos principios claros en la nomenclatura
de medicamentos biolgicos. Dos productos biolgicos recientes
aprobados por la va de la BLA 351(a) de la FDA requirieron
denominaciones exclusivas y comunes con la adicin de un prefijo con
un guin: ziv-aflibercept (Zaltrap) y tbo-filgrastim (nombre
comercial TBD). Estos productos biolgicos se relacionan con
productos aprobados previamente: Eylea de Regeneron (aflibercept) y
Neupogen de Amgen (filgrastim) respectivamente. (41) (42) La FDA
concluy que las denominaciones comunes para zivaflibercept y
tbo-filgrastim deban ser diferentes de las de sus biolgicos de
referencia, para evitar que los pacientes
-
reciban el producto incorrecto y reducir la confusin entre los
proveedores sanitarios que podran percibir que clnicamente son lo
mismo, porque tendran la misma denominacin comn. (41) La FDA tambin
lleg a una conclusin ms amplia de que el uso de denominaciones
comunes distinguibles ayudarn a supervisar la seguridad
poscomercializacin, que permita una mejor trazabilidad de los
medicamentos en caso de que se produzca una reaccin adversa. Adems,
se determin que el uso de los nombres de marca solamente es
insuficiente porque los profesionales de la sanidad no suelen
utilizarlos en las prescripciones, y muchos sistemas de
farmacovigilancia no los necesitan. Reglamentacin de los productos
biosimilares Segn lo mencionado previamente, para garantizar la
seguridad del paciente resulta esencial contar con normas
regulatorias basadas en evidencias cientficas para los
medicamentos. Dada la naturaleza compleja de los medicamentos
bioteraputicos y los desafos resultantes de su caracterizacin, se
requieren pruebas especializadas para garantizar la seguridad y la
eficacia de los productos biosimilares, que por lo tanto, deben
regularse por medio de vas distintas a las que se aplican a los
medicamentos genricos. Al igual que los medicamentos
bioteraputicos, los productos biosimilares deben evaluarse de
acuerdo con una va regulatoria rigurosa con el objetivo de asegurar
principios cientficos slidos y requisitos apropiados para la
demostracin de alta similaridad en trminos de calidad, seguridad y
eficacia respecto de un PBR autorizado. Una va regulatoria slida
basada en evidencias cientficas para el desarrollo y la evaluacin
de un producto biosimilar debera requerir caracterizacin analtica
comparativa exhaustiva del producto biosimilar propuesto y de un
PBR adecuado. El objetivo de la caracterizacin analtica comparativa
es demostrar que el producto biosimilar y el PBR son altamente
similares a nivel molecular. Mientras que la caracterizacin
analtica comparativa constituye la base de la evaluacin de
biosimilaridad, an la tecnologa analtica de ltima generacin puede
no identificar todas las diferencias entre un producto biosimilar
propuesto y el PBR. Incluso con una caracterizacin analtica
integral y slida del producto biosimilar propuesto, las
incertidumbres respecto de la biosimilaridad y de las implicaciones
clnicas de las diferencias halladas permanecern y debern
investigarse por medio de estudios comparativos adicionales,
incluidos estudios pre-clnicos y clnicos. Los pasos de las pruebas
pre-clnicas y clnicas deben disearse (y realizarse) nicamente una
vez que un programa analtico slido haya demostrado alta similaridad
entre el producto biosimilar propuesto y el PBR a nivel molecular
(enfoque paso a paso). Adems, dada la complejidad de los productos
biolgicos y el hecho de que productos de distintos fabricantes
pueden ser similares pero no iguales, un sistema de
farmacovigilancia slido14 es un componente clave de una va
regulatoria basada en evidencias cientficas para todos los
productos biolgicos, incluidos los productos biosimilares. Previo a
la implementacin de una va regulatoria basada en evidencias
cientficas para la autorizacin de productos biosimilares, en
algunos pases se haban introducido productos biolgicos en el
mercado. Debido a que no es clara la adecuacin de los estudios
comparativos respecto de un PBR apropiado y la base de autorizacin,
estos productos se describen mejor como productos
-
biolgicos no comparables. Mientras que las autoridades
regulatorias de todo el mundo buscan implementar vas regulatorias
diferentes basadas en evidencias cientficas para los productos
biosimilares, existe reconocimiento simultneo de la necesidad de
regular apropiadamente los productos biolgicos no comparables que
pueden no haber sido evaluados por medio de estndares para
productos biosimilares reconocidos internacionalmente.
REGULACIN DE BIOFRMACOS EN COLOMBIA
Cules son las restricciones, de la ley existente, a la
fabricacin de medicamentos biotecnolgicos por parte de los
laboratorios nacionales?
En primer lugar, la inexistencia de una regulacin sobre la
materia que permita
el desarrollo de este segmento farmacutico con reglas claras.
Debido a este
vaco regulatorio, se han producido decisiones del Invima sobre
exigencias
desatinadas e injustificadas, que representan barreras a la
produccin de
biotecnolgicos en el pas. Adems de las barreras impuestas por
los sistemas
de proteccin intelectual y de proteccin a la inversin
extranjera, adoptados en
tratados bilaterales, que resultan ms restrictivas y
desventajosas aqu que en
otros pases con nivel similar de desarrollo. La falta de apoyo a
la investigacin
-
y desarrollo en biotecnologa, tema que hasta hace poco comenz a
incluirse
como prioridad en la agenda nacional.
Propuesta de decreto para la aprobacin de medicamentos
biotecnolgicos en Colombia ABRIL 2011
Estos novedosos medicamentos representan una alternativa eficaz
contra algunas enfermedades de difcil manejo, pero tambin ha
generado un problema econmico creciente. En Estados Unidos, por
ejemplo, cualquiera de estos frmacos cuesta por paciente entre
15.000 y 200.000 dlares anuales, muy por encima del valor de un
agente convencional de origen qumico. Entre 2003 y 2008 el mercado
mundial se duplic de 38 billones a 83 billones de dlares anuales, y
se pronostica un aumento progresivo en trminos monetarios de 15-20%
por ao. Una situacin similar se viene presentando en Colombia, pues
los frmacos biotecnolgicos son los ms costosos del mercado y son
responsables por la mayor parte de recobros de medicamentos al
FOSYGA. Tan slo en el ao 2008, seis de los 10 ms recobrados
pertenecan a esta categora, de acuerdo con los registros de
SIS-MED. (Ver tabla 1)
Medicamentos biocompetidores: un mecanismo para la contencin de
costos en el sector salud As mismo, estn los argumentos econmicos y
de acceso universal a la salud. Una de las funciones de los
organismos reguladores es evitar que un avance significativo de la
ciencia llegue a convertirse en un factor de inequidad social,
especialmente en pases en vas de desarrollo. Debido a los costos
elevados de estos frmacos podran ser inaccesibles para los
segmentos ms vulnerables de la poblacin, que carecen de recursos
para financiar los medicamentos o que el sistema de seguridad
social no est en capacidad de cubrir. Por otro lado, la destinacin
de una gran parte de recursos para
-
medicamentos costosos que cubren un grupo reducido de personas
con enfermedades graves y relativamente infrecuentes, puede
comprometer el equilibrio financiero de todo el sistema y amenazar
la atencin de la mayora de enfermos que cursa con enfermedades
comunes. [Belsey 2006] En este punto la expiracin de patentes y la
aparicin de biocompetidores ayudara a reducir el costo de los
frmacos biotecnolgicos, y por consiguiente los gastos del sistema
de salud en su totalidad. Debido a que las empresas que producen
medicamentos biolgicos similares no tienen que recurrir en los
gastos motivar que el propietario del biotecnolgico original
reduzca tambin el precio para competir en el mercado con el
biocompetidor. Un efecto adicional es que las empresas innovadoras
estn obligadas a continuar el proceso de investigacin, para crear
molculas mejoradas y protegidas por patentes que competirn con
aquellas disponibles en el mercado. Se reconoce que las autoridades
reguladoras tienen como una de sus funciones mantener un estado de
equilibrio que permita una ganancia justa para todos los actores
del sistema. Por un lado deben proteger por medio de patentes los
laboratorios biotecnolgicos y las empresas farmacuticas que
invierten recursos para crear frmacos novedosos. Por otro lado
deben buscar mecanismos para evitar un aumento exagerado en el
costo de tales medicamentos, que suelen consumir una proporcin
significativa de los recursos disponibles para la salud. Ante la
gran diversidad de productos biotecnolgicos disponibles, que
representa una gama amplia de molculas con diferentes grados de
complejidad, una de las estrategias que se impone es el anlisis de
cada caso por separado para definir cuales exigencias son
apropiadas para asegurar que un producto en particular es eficaz y
seguro. En algunas oportunidades ser suficiente con los resultados
preclnicos y el anlisis estructural, mientras que en otros se podr
solicitar la realizacin de ensayos clnicos controlados. Al
respecto, cada pas o regin ha venido definiendo los requerimientos
para la aprobacin de biocompetidores. EJE CENTRAL DE LA PROPUESTA
Creacin de una Sala Especializada en Medicamentos Biotecnolgicos de
la Comisin Revisora del INVIMA Artculo 4. De la sala especializada
en medicamentos biotecnolgicos. Crease la Sala Especializada en
Medicamentos Biotecnolgicos de la Comisin Revisora del Invima, que
se adiciona a las salas establecidas en el Decreto 936 de 1996,
debiendo cumplir con los preceptos sobre composicin y rgimen de
inhabilidades e incompatibilidades all contemplado. Los
Comisionados actuarn con un prevalente sentido de lo social, para
garantizar el pleno acceso de los ciudadanos a las terapias
biotecnolgicas. En su composicin participarn los siguientes
profesionales calificados:
Un epidemilogo clnico.
Un mdico salubrista.
Un qumico farmacutico o mdico con experiencia en
farmacovigilancia.
Un profesional con experiencia en biologa molecular e ingeniera
gentica.
Un profesional especializado en biologa celular e inmunologa
-
Biocompetidores Los frmacos biotecnolgicos tienen una estructura
compleja y al ser producidas dentro de organismos vivos donde no es
posible controlar todas las variables, y pueden presentarse
variaciones cuando los frmacos son producidos por laboratorios
diferentes. En consecuencia, no es posible obtener molculas
idnticas pero s con un grado elevado de similitud, suficiente para
comportarse de manera equivalente al biotecnolgico innovador.
Debido a estas diferencias con los frmacos obtenidos por sntesis
qumica fue diseado un mecanismo para la aprobacin de
biocompetidores, por medio de una ruta abreviada especial
presentando un expediente abreviado, que no sacrifica los criterios
de eficacia y seguridad. Esto se hace mediante el denominado
ejercicio de comparabilidad, que consiste en comparar frente a
frente el medicamento biotecnolgico innovador y el frmaco
competidor. De esa manera se busca determinar el grado de
similaridad entre ambos productos. Si comparten las mismas
caractersticas, el segundo frmaco puede recibir la aprobacin como
medicamento biocompetidor; en caso contrario el titular debe
explicar el por qu de las diferencias y cul sera la implicacin para
los pacientes. El procedimiento se realiza de manera escalonada
comenzando con (1) pruebas analticas qumicas y biolgicas, seguida
por (2) estudios preclnicos (en animales y/o cultivos celulares) y
finalmente (3) ensayos clnicos. Dependiendo del resultado en las
pruebas analticas se decidir si es necesario continuar con los
niveles subsiguientes (preclnico y clnico) o si, por el contrario,
la informacin obtenida es suficiente para concluir un grado
satisfactorio de similaridad y proceder a la aprobacin por parte de
la autoridad reguladora. Artculo 11. De los requisitos del
ejercicio de comparabilidad. El peso de la evidencia para
establecer la comparabilidad recaer principalmente sobre los mtodos
de anlisis que determinan los atributos de calidad. Se establecer
previamente cules atributos de calidad son necesarios para asegurar
la comparabilidad entre un medicamento biotecnolgico innovador y el
biocompetidor, con base en el estado del arte consignado en la
literatura cientfica. Los mtodos de anlisis deben ser
suficientemente sensibles y confiables, usando los estndares
internacionales disponibles y siguiendo las monografas de las
farmacopeas aceptadas en Colombia. Se evitar la solicitud de
pruebas adicionales que no tengan sustento y pertinencia en las
normas internacionales aceptadas por Colombia. Pargrafo 1. El
conjunto de pruebas de anlisis que debe allegar el interesado para
caracterizar el medicamento biocompetidor y hacer el ejercicio de
comparabilidad frente al innovador deben incluir cuando menos los
siguientes aspectos: 1. Identidad biolgica 2. Propiedades
fsico-qumicas 3. Actividad biolgica 4. Propiedades inmunoqumicas 5.
Pureza del producto 6. Especificaciones
-
7. Estabilidad
1. Identidad biolgica; Determinacin de la estructura Composicin
y secuencia de aminocidos Se realiza mediante varios procedimientos
hidrolticos y analticos, que son comparados con la composicin de
aminocidos deducida de la secuencia genmica del producto deseado o
de su homlogonatural. Secuencia de aminocidos terminales Debe
realizarse para identificar la naturaleza y homogeneidad de los
extremos amino y carboxiterminal. Puentes disulfuro
A partir de los residuos sulfidrilo de cistena se espera la
formacin de puentes disulfuro, los cuales deben ser determinados en
la mayor extensin posible. Algunas tcnicas como el mapeo de pptidos
y la espectrometra de masas pueden servir para este propsito.
Estructura de carbohidratos Es importante determinar el contenido
de carbohidratos de las glicoprotenas, diferenciando entre azcares
neutros, aminoazcares y cido silico. Tambin incluye la estructura
de las cadenas, el patrn de oligosacridos y los sitios de
glicosilacin del pptido.
2. Propiedades fisicoqumicas Tamao o peso molecular Patrn de
isoformas Coeficiente de extincin (absorbancia molar) Patrones en
cromatografa lquida Puede determinarse la identidad, homogeneidad y
pureza de un pptido mediante el anlisis de patrones cromatogrficos,
utilizando tcnicas como cromatografa de exclusin de tamao,
cromatografa lquida de fase inversa, cromatografa lquida de
intercambio inico, cromatografa de afinidad u otros mtodos
elegibles. Actividad biolgica Un punto esencial en la evaluacin de
un producto biotecnolgico es determinar su capacidad para alcanzar
el efecto biolgico pretendido. Por eso los fabricantes deben
aclarar los procedimientos que realizarn para lograr este objetivo
cuando presentan el expediente de datos. Otra medida a considerar
es la potencia del producto, que es la determinacin cuantitativa de
la actividad biolgica, expresada en unidades. Los procedimientos
para evaluar las propiedades biolgicas de un biofrmaco incluyen:
Respuesta biolgica en animales. Cultivos celulares Tcnicas
bioqumicas (por ejemplo, reacciones enzimticas o respuestas
desencadenadas por interacciones inmunolgicas). Es posible para
algunos productos realizar una correlacin entre la actividad
observada en las pruebas biolgicas y los resultados en los estudios
clnicos. Propiedades inmunolgicas
-
Cuando el producto esperado es un anticuerpo deben definirse las
propiedades inmunolgicas. Deben realizarse pruebas biolgicas para
determinar la afinidad y avidez del anticuerpo contra antgenos
purificados y debidamente caracterizados desde el punto de vista
bioqumico. As mismo determinarse el grado de inmunorreactividad
(incluida reactividad cruzada). En otras circunstancias, se
utilizan tcnicas inmunoqumicas con anticuerpos especficos contra
eptopes del biofrmaco, como parte del proceso para establecer la
identidad, homogeneidad o pureza del medicamento. Pureza
Histricamente la pureza relativa de un producto ha sido expresado
como la actividad especfica (unidades de actividad biolgica por mg
de producto), que puede sufrir pequeas variaciones de acuerdo con
el mtodo utilizado. En consecuencia, conviene realizar una
combinacin de procedimientos. El producto terminado contiene una
combinacin del medicamento esperado junto con isoformas producidas
por cambios postraslacionales y durante el proceso de fabricacin y
almacenamiento. Impurezas Las impurezas son sustancias que se
producen durante el proceso de fabricacin (por ejemplo protenas o
DNA de la clula hospedera, componentes del cultivo celular,
etctera). Tambin pueden ser impurezas del producto (como
precursores o productos de degradacin) y que carecen de actividad
teraputica. Pueden tener una estructura identificada, parcialmente
caracterizada o desconocida. En cualquier caso deben caracterizarse
en la mayor extensin posible y cuando sea posible tambin las
propiedades biolgicas. Contaminantes Los contaminantes corresponden
a todos los materiales introducidos en forma accidental y que no
hacen parte del proceso de fabricacin, incluidos elementos qumicos,
bioqumicos o biolgicos. Una preocupacin especial es la contaminacin
con virus o micoplasmas que potencialmente puede afectar la salud
del receptor. Artculo 13. De los estudios preclnicos en el
ejercicio de comparabilidad. En los casos excepcionales sealados a
continuacin: 1. Cuando no sea posible hacer una caracterizacin de
los atributos de calidad por los mtodos de anlisis disponibles. 2.
Cuando los procedimientos de anlisis fueron insuficientes para
identificar diferencias relevantes que pudieran afectar la
seguridad o eficacia del medicamento biocompetidor. De acuerdo con
las caractersticas de la molcula y en un anlisis individual caso
por caso se decidir sobre cules de los siguientes aspectos el
interesado debe allegar informacin adicional, que podr incluir
alguno de los siguientes: 1. Farmacologa 2. Farmacocintica 3.
Toxicocintica 4. Toxicidad reproductiva 5. Seguridad
farmacolgica
6. Carcinogenicidad 7. Mutagenicidad 8. Tolerancia local 9.
Reactividad cruzada tisular
-
Artculo 14. De los estudios clnicos en el ejercicio de
comparabilidad. En casos excepcionales de acuerdo con lo dispuesto
en el presente Decreto, con el menor nmero posible de individuos,
se podrn solicitar estudios clnicos para documentar alguno de los
siguientes aspectos del medicamento biocompetidor. Se deber
justificar las razones para solicitar estos estudios. 1.
Farmacocintica 2. Farmacodinmica 3. Eficacia Diferencias entre
Biofrmacos y biosimilares Sin embargo duplicar un producto
biotecnolgico no es lo mismo que hacer el genrico de un frmaco
obtenido por sntesis qumica. El biotecnolgico inicial y el
competidor comparten un gen reconocido (por ejemplo, el gen de la
insulina humana), pero el proceso es mucho ms complejo y al ser
producidas dentro de organismos vivos son susceptibles de
experimentar variaciones moleculares. Para asegurar que el
resultado siempre sea el mismo, los laboratorios deben mantener una
poblacin de clulas genticamente idnticas denominadas clones, junto
con procesos estandarizados en la produccin, purificacin y empaque.
Las caractersticas de las clulas y el mtodo exacto para obtener la
molcula final constituyen un secreto industrial que la compaa no
est obligada a revelar ni compartir con sus competidores. [Woodcock
2007] Si otro laboratorio produce una protena partiendo de un clon
diferente o utiliza un proceso diferente, es inevitable que se
produzcan pequeas modificaciones en la estructura molecular, las
cuales pueden comportarse de manera impredecible y afectar la
eficacia o seguridad del frmaco. En igual sentido, pueden surgir
modificaciones adicionales durante el proceso de manufactura,
purificacin y empaque. Por eso, algunos expertos consideran que el
mtodo de produccin es tan importante como el producto terminado, y
es imposible sustraerse de este hecho en el momento de comparar dos
productos biotecnolgicos. [Barnes 2009] Con base en lo anterior se
considera imposible que dos frmacos biotecnolgicos creados en
laboratorios diferentes puedan ser idnticos entre s, tan solo puede
asegurarse que son similares. Esto tambin se aplica a un producto
fabricado por la misma compaa si se introducen cambios en el
proceso de manufactura, por ejemplo un cambio en el clon original o
el traslado a una planta de produccin diferente. Controversias en
torno a la aprobacin de biocompetidores Cabe destacar la existencia
de una amplia controversia en torno a la regulacin de medicamentos
biocompetidores, que obedece a diferentes intereses en torno a un
negocio multimillonario. Los oponentes de una legislacin que
permita una aprobacin rpida de biocompetidores sostienen que tales
medicamentos deben acreditar no slo calidad y propiedades
farmacolgicas similares al original, tambin deben confirmar su
eficacia y seguridad realizando estudios clnicos controlados bajo
los mismos parmetros que el innovador. El argumento principal es
que son sustancias muy complejas y por consiguiente difciles de
fabricar, purificar y copiar de manera consistente. De
-
acuerdo con la materia prima utilizada y el complejo proceso de
fabricacin (que involucra la manipulacin de un organismo biolgico)
se introducen variaciones biolgicas que afectan su estructura
molecular, y por consiguiente pueden alterar su eficacia o
seguridad. Incluso, en un caso extremo el producto de referencia y
el biocompetidor resultan tan diferentes que no es posible hacer
una comparacin entre ellos. Por otra parte, durante la expresin y
purificacin de estos productos pueden introducirse impurezas
difciles de caracterizar y eliminar, que pueden generar eventos
adversos y por consiguiente afectar la seguridad del medicamento.
Otro argumento es que los mtodos analticos disponibles son
insuficientes para caracterizar de manera adecuada la estructura
molecular de los productos biotecnolgicos y por consiguiente el
fabricante nunca puede estar seguro de cul es la estructura
molecular exacta del medicamento. Por todo lo anterior sostienen
que los mtodos analticos y los estudios preclnicos in vitro o con
modelos animales, son insuficientes para predecir el comportamiento
de un frmaco biotecnolgico en seres humanos. Bajo esta premisa slo
es posible conocer la verdadera eficacia y seguridad cuando se
someten a experimentacin en ensayos clnicos controlados. Desde el
punto de vista biolgico existen varios argumentos que permiten
defender el uso de biocompetidores y refutar los argumentos
mencionados. En primer lugar los mtodos analticos modernos, por
ejemplo resonancia magntica, espectrometra de masas, cromatografa
lquida de alta resolucin o electroforesis capilar, permiten
determinar con exactitud la estructura molecular y detectar
diferencias tan pequeas como de un Dalton entre dos productos
biolgicos. Por consiguiente es posible en muchos casos establecer
un criterio de similaridad con base en los hallazgos moleculares
obtenidos por mtodos analticos. [Siuti 2009],[Xu 2007], [Chirino
2004] Por otra parte, los avances en el campo de la biotecnologa
permiten desarrollar frmacos biocompetidores con los mismos
estndares de calidad en relacin con los productos de referencia y,
aunque el uso de otros sistemas de expresin, materia prima y
procesos de purificacin sean diferentes, es posible fabricar
medicamentos que si bien no son absolutamente idnticos, son lo
suficientemente similares al de referencia como para predecir su
actividad farmacolgico y as evitar la realizacin de estudios
clnicos. En otras palabras, sera innecesario volver a demostrar lo
que ya confirm el frmaco de referencia. Otro argumento proviene de
los antecedentes de los entes reguladores, especficamente por parte
de la EMEA. En el ao 2005 una industria farmacutica desarroll un
interfern beta 1a de referencia y realiz estudios clnicos que
demostraron su eficacia y seguridad. Posteriormente cambio el clon
de clulas utilizadas para producir el medicamento y realiz pruebas
analticas para demostrar la similitud entre la molcula original y
el producto obtenido con el segundo clon. En este caso la EMEA
consider que los mtodos analticos eran suficientes para demostrar
la similitud entre ambas molculas y no solicit estudios clnicos
adicionales. [Woodcock 2007] As, la EMEA permite que una empresa
farmacutica introduzca cambios sustanciales en el proceso de
fabricacin, dando como resultado un producto biotecnolgico similar
pero no idntico al original, y autoriza la comercializacin de la
segunda molcula sin someterla a estudios clnicos. Por consiguiente
los mismos criterios deberan aplicarse cuando un competidor
desarrolla un
-
producto biotecnolgico y demuestra en el ejercicio de
comparabilidad analtico y preclnico que es similar al medicamento
de referencia. En igual sentido, acepta en el caso especfico de la
insulina que el anlisis fsico-qumico y los estudios biolgicos
preclnicos son suficientes para demostrar la similaridad con el
producto de referencia y no son necesarios estudios clnicos
adicionales. Si esto se aplica a un producto biotecnolgico
determinado (insulina), abre la posibilidad para que tambin sea
aceptado en otras molculas obtenidas por procesos similares, por
ejemplo en el caso de los anticuerpos monoclonales. [Woodcock
2007].