Paola MarcondesMEDUERJ 2018 PEROXISSOMAS E
MITOCNDRIASPEROXISSOMA CARACTERSTICAS Presente em todas as clulas
(70 100 por clula, exceo das cls hepticas e renais, nas quais a
qtdd pode ser muito maior); Formato ovoide, limitado por uma NICA
membrana; Matriz altamente organizada (possui +de 50 enzimas;pode
conter cristaloides); Somente ptn citoplasmticas 2 tipos de
sequncia sinal das ptn para a matrizperoxisome targeting sequence
PTS PTS1(tripeptdeo C-terminal) e PTS2 (nonapeptdeo N-terminal);
Possui enzimas oxidativas; REPRODUO Ocorre por meio da duplicao de
peroxissomas jovens, ou seja, por fisso binria de peroxissomas
preexistentes; Antes da mitose ocorre a duplicao de todos os
peroxissomas da clula e, para q a fisso binria se concretize,
previamente devem ser duplicadas as estruturas q integram o
peroxissoma; NO POSSUI DNA NEM RIBOSSOMOS;
FUNES Detoxificao: os produtos txicos a serem degradados so
marcados pela pex5 que os leva ao peroxissoma para as oxidases os
transformarem em perxido de hidrognio; Reaes de oxidao (como a do
perxido de hidrognio em gua e oxignio pelas catalases); Alfa ou
Beta-oxidao (cidos graxos de cadeia longa) sem produo de ATP;
Sntese de sais biliares (a partir do colesterol) e ter-lipdeos
(fatores de ativao plaquetria; a sntese ocorre a partir de
dihidroxiacetona fosfato);
OBS: Beta oxidao de AG de cadeia longa (=de 24C) no
peroxissomaformao de AG de cadeia mdia ligao deles carnitina no
peroxissomabeta oxidao deles na mitocndria. SEMPRE ACONTECE
ASSIM
OBS: A alfa oxidao est envolvida na oxidao de AG de cadeia
ramificada, pois o C beta q est ramificado. Exemplo: c. fitnico
(20C), um produto metablico do fitol.
OBS: O PEROXISSOMA TEM ENORME IMPORTNCIA DEVIDO A SUA CAPACIDADE
DE DEGRADAR COMPOSTOS TXICOS PARA A CLULA, TORNANDO-OS MENOS
TXICOS. OS PRODUTOS Q VO SER DEGRADADOS SO MARCADOS PELA PEX5, Q OS
LEVA AT A ORGANELA. L, AS OXIDASES CATALISARO SUA TRANSFORMAO EM
H2O2,, QUE, POR SUA VEZ, SER QUEBRADO PELAS CATALASES EM GUA E
OXIGNIO.
MITOCNDRIA CARACTERSTICAS Formato cilndrico (mas sofre mudanas
sutis em funo de sua atividade); Seu n varia segundo o tipo celular
(ex: cls hepticas podem apresentar at mais de 1000); Possui duas
membranas, uma interna e uma externa, q do lugar a dois
compartimentos: espao intermembrana e matriz mitocondrial.
Mitocndrias defeituosas sofrem autofagia. MATRIZ MITOCONDRIALContm
numerosas molculas, entre elas as que desempenham funes no ciclo de
Krebs e na B-oxidao de cidos graxos de cadeia curtaDNA circular13
tipos de RNAm MEMBRANA INTERNADesenvolve pregas direcionadas para a
matriz que do lugar s chamadas cristas mitocondriais, q aumentam a
SR da membrana;No possui colesterol e extremamente
impermevel;Possui um conjunto de e- q compe a cadeia respiratria,
alm da ATP-sintase (possui um tnel para a passagem de H+ e catalisa
a formao de ATP) e da bomba de prtons;Fosfolipdio duplo:
difosfatidilglicerol ou cardiolipina; MEMBRANA EXTERNA 50% de
lipdios + 50% de ptnPermevel a todos os solutos existentes do
citosol; porm no permevel s macromolculas, uma vez que sua dupla
camada lipdica possui numerosas ptn transmembrana de passagem
mltipla chamadas PORINAS. Estas formam canais aquosos pelos quais
passam at 50 KDa (= 50 kilodaltons); Possui colesterol ESPAO
INTERMEMBRANADevido s porinas da membrana externa, o contedo de
solutos nesse espao semelhante ao do citosol. No entanto, vlido
ressaltar q h elementos prprios e uma alta [H+];Possui enzimas q
usam o ATP para fosforilar outros nucleotdeos; > parte de suas
ptn provm do citosol (95%), e outras so produzidas no territrio da
prpria organela (com os AA vindos do citosol, nos ribossomos
mitocondriais so sintetizadas 13 ptn); As mitoc. de qq indivduo so
de origem materna, pois todas so provenientes dos ovcitos.
REPRODUO Ocorre por fisso binria tb independente do ciclo
celular DNA circular e no associados a histonas (a mitoc. produz
vrias unidades idnticas da molcula, a partir da qual so transcritos
os genes de 13RNAm, 22 RNAt e 2RNAr)OBS: Um antibitico q atua
inibindo a sntese proteica bacteriana tb afeta a produo de ptn nos
riboss. mitocondriais IMPORTANTE!!! CARACTERSTICAS DO DNA
MITOCONDRIAL Circular e no associado a histonas; Somente uma origem
de replicao; No possui ntrons;
FUNES Produo de energia, aminocidos (a partir de compostos
intermedirios do ciclo de Krebs ex: hepatcitos) e de esteroides
(ex: cls do crtex da suprarrenal, dos ovrios e dos testculos);
Respirao celular Apoptose Remoo de on clcio do citosol
OBS: Quebram cidos graxos de cadeia curta (at 18 aas) para
produzir ATP, quando em escassez de glicose.
OBS: ANOMALIAS NO DNA MITOCONDRIAL SO CERCA DE 10X MAIS COMUNS
DO QUE NO DNA NUCLEAR Sabe-se que doenas nos genes mitocondriais
esto envolvidas em inmeras doenas degenerativas, incluindo Mal de
Alzheimer, miopatia mitocondrial, CPEO (Chronic Progressive
External Phytalmoplegia) etc. (A >RIA DESSAS PATOLOGIAS AFETAM
TECIDOS E RGOS DE ALTA DEMANDA ENERGTICA). Tb h relao com cegueira,
pois cones e bastonetes tm 80% das mitocndrias e com diabetes tipo
2.Mutaes mitocondriais tb se acumulam em tumores e so to
amplificadas q podem ser detectadas em fluidos corporais.
OBS: TEORIA ENDOSSIMBIONTE
Bactria fotossintetizante teria perdido a capacidade
fotossinttica (ficando somente com a cadeia respiratria) e sido
fagocitada por clula eucarionte primitiva. Acredita-se que
ocorresse uma relao simbitica em que as clulas fagocitadas
forneceriam energia e receberiam nutrientes. As caractersticas
mitocondriais que sustentam tal teoria so: Dupla membrana
(teoricamente a interna seria a da clula fagocitada e a externa, a
da clula q a englobou); DNA e ribossomos prprios; DNA circular no
associado a histonas, SEM ntrons e com somente uma origem de
replicao; Ribossomos 55S, diferentemente dos 80S citoslicos; Diviso
semelhante bacteriana etc.
OBS: OXIDAO DE CIDOS GRAXOS
O c. graxo inicialmente unido coenzima A pela quebra de uma
molc. de ATPretirada de duas unidades de carbono+formao de NADH e
FADH2. Para os animais, os c. graxos so fontes de energia muito
mais importantes q os carboidratos Um homem adulto possui energia
armazenada na forma de glicognio suficiente para 1 dia, e energia
na forma de gordura para 1 ms No repouso, usa-se mais a quebra de
glicognio, enqto q no exerccio fsico, realiza-se mais q quebra de
gordura.
DOENAS MITOCONDRIAIS Devido ao n varivel de DNAmt nos tecidos
coexistncia de DNAmt normal e mutado (=HETEROPLASMIA)Uma mesma
mutao pode levar a manifestaes clnicas e, ao mesmo tempo, mutaes
distintas podem levar a manifestao clnica semelhante. DELEES E
DUPLICAES DE LARGA ESCALA (SO ESPORDICAS)CPEO; KSS;OS MICRODELEES
(HERANA MATERNA)DOENAS PEROXISSOMAIS DOENA DE REFSUM Falha na
enzima q catalisa a alfa oxidao do cido fitnico leva ao acmulo
desse c. no tecido nervoso. Doena autossmica recessiva Leva a
problemas neurolgicos, como retinite pigmentosa,neuropatia
perifrica,surdez nervosa etc. Tratamento: dieta com baixo nvel de
c. fitnico.
SNDROME DE ZELLWEGERGrupo de desordens com diferentes defeitos
genticos q apresentam em comum a ausncia de peroxissomas
funcionais, levando a vrias anormalidades bioqumicas (acmulo de
cidos graxos). ADRENOLEUCODISTROFIA E CONDRODISPLASIA.Patologias
relacionadas a no oxidao dos cidos graxos ramificados, geralmente
por falta de enzimasOBS: Radicais livres, produzidos nos
peroxissomas e mitocndrias, levam senescncia. Seu excesso
denominado estresse oxidativo.
APOPTOSEMorte Celular Passiva: Senescncia celular (morte por
envelhecimento) Autofagia (digesto de seus prprios componentes)
Morte Celular Programada: Apoptose Necrose
APOPTOSE a forma fisiolgica normal de morte celular q desempenha
um papel-chave tanto na manuteno de tecidos adultos como no
desenvolvimento embrionrio (ex: apoptose das membranas
interdigitais; das cls da cauda de girinos). Em adultos, a morte
celular programada responsvel pelo balanceamento da proliferao
celular e pela manuteno do nmero constante de clulas em tecidos que
sofrem renovao celular.Alm disso, a apoptose proporciona um
mecanismo de defesa por meio do qual clulas lesadas ou
potencialmente perigosas podem ser eliminadas. CARACTERSTICAS Morte
fisiolgica normal (danos brandos) Processo controlado e ativo
(gasto de ATP) Envolve clulas isoladas No afeta cls vizinhas
(retrao+ perda de aderncia MEC e s clulas adjacentes) Sem
desintegrao das organelas, exceto, em alguns casos, das
mitocndrias, q podem apresentar ruptura da membrana externa
Diminuio do volume celular Condensao da cromatina (se concentra
junto membrana nuclear, q se mantm intacta) + fragmentao do DNA
pela ao de endonulcease, q produz fragmentos de DNA de variados
tamanhos, sempre mltiplos de 200 pb Enrugamento celular (a cl
murcha pela perda de gua; as bombas de membrana continuam
funcionando) Ruptura da membrana externa mitocondrialliberao de
citocromo C Ativao de caspases que esto na clula em sua forma
zimognica (pr-caspase>caspase) Exposio de resduos de
fosfatidilserina na face externa da MP Formao de blebs
(prolongamentos da MP) Presena de corpos apoptticos (= so os
prprios prolongamentos da membrana celular, que aumentam em nmero e
tamanho e rompem, originando estruturas dotadas de contedo celular;
isto sinaliza para os macrfagos q eles devem ser fagocitados e, alm
disso, impede que esse contedo extravase para o meio extracelular,
impedindo, assim, reao inflamatria)
PATOLOGIAS ASSOCIADAS Neurodegenerao, falncia cardaca (MUITA
APOPTOSE) Cncer, inflamao crnica (POUCA APOPTOSE)
ATIVAO DA APOPTOSE Receptores de morte (ex: FAS) Danos de DNA
Nutrientes ROS (espcie reativa de O2) Agentes quimioterpicos
CASPASES Famlia das cistena proteases Sintetizadas em zimognio
(forma inativa) As caspases iniciadoras (ex: 8) ativam as efetoras
(ex: 3) Tornam-se ativas com a clivagem do zimognio
OBS: Aes das caspases efetoras Ativao de DNAse Clivagem do
citoesqueleto Clivagem e degradao de ptn de reparo do DNA Clivagem
das ptn da lmina nuclear Clivagem de outras ptn Ativao de uma
cascata de caspases
PROTENA P53 Causa uma parada no ciclo celular Fica no citoplasma
ligada MDM2, uma chaperona q tb marcadora de ubiquitina e est a
todo momento enviando p53 para ser degradado por proteossomos no
citoplasmaOBS: Pode parecer um desperdcio,mas no . Lembre-se que,
caso exista algum problema no ciclo celular ou algum dano no DNA, o
processo de apoptose deve ocorrer de forma rpida e por isso a
maquinaria intracelular deve estar sempre disponvel Caso seja
detectado erro no material gentico, as caspases ATR e ATM, que so
sensveis a danos no DNA, fosforilam o p53. Isso faz com q esta ptn
perca afinidade com a MDM2, sendo, com isso, ativada. A P53, ento,
se ligar no gene CKI P21, induzindo sua transcrio. A P21, por sua
vez, se ligar nos complexos ciclina-CDK da fase final de G1e S,
inibindo tal complexo e interrompendo o ciclo celular para o reparo
do material gentico.Caso o dano do DNA demore a ser reparado ou no
seja reparado, os nveis de P53 comeam a aumentar muito. Com isso,
alm de se ligar ao gene da P21, a P53 se ligar nos genes que
induzem a transcrio de ptn pr-apoptticas (ex: BAX,BID, BAK), que
iro induzir apoptose mitocondrial.Com o aumento da qtdd de BAX e
BAK, ocorrer a formao de poros na membrana mitocondrial (isso
independentemente da inibio pelas BCl, pois a qtdd de BAX e BAK
supera essa inibio), possibilitando o extravasamento de Citocromo
C. Estes, ento, iro se associar a uma protena adaptadora (Apaf-1)
que permitir sua ligao pr-CASPASE 9, formando um complexo molecular
chamado apoptossomo, que levar a clula ao fentipo apopttico.
OBS: Se o dano for corrigido, deve haver o retorno progresso do
ciclo celular. Para isso, as CKI devem desaparecer: elas sero
induzidas degradao pela ativao das cinases especficas E1 e E2, que
as fosforilaro. Assim, elas passam a ser reconhecidas pelo SCF, que
por sua vez, marca-as com ubiquitina. Elas so, ento direcionadas
aos proteossomos e so degradadas.
FAMLIA BCl2 Agrupadas segundo critrios funcionais e
similaridades estruturais Bloqueiam passos umas das outras Alguns
membros so pr-apoptticos (Bax, Bid, Bad etc.); outros so
anti-apoptticos (BCl-XI, BCl2 etc.) Qdo a clula no est em processo
de apoptose, as anti-apoptticas esto em n muito maior Formam
homodmeros ou heterodmeros (pr+anti)
VIA EXTRNSECA DE ATIVAO DA APOPTOSE \ VIA DOS RECEPTORES DE
MORTEOcorre por ativao de receptores de morte, como FAS, da famlia
TNF (Fator de Necrose Tumoral), na MP. Esses receptores disparam
eventos pr-apoptticos e so reconhecidos pelas sentinelas, q contm
os ligantes FASL (FAS ligantes). Aps a ligao FAS\FAS LIGANTE, uma
molcula adaptadora intracelular conhecida como FADD ir se ligar
cauda citoplasmtica do receptor FAS em uma regio conhecida como
DOMNIO DE MORTE (DD), presente no receptor FAS e na FADDFADD, por
sua vez, possui um domnio chamado DOMNIO EFETOR DE MORTE (DED), q
ir se ligar PR-CASPASE 8, clivando-a e liberando CASPASE 8, uma
caspase iniciadora, no citoplasmaCASPASE 8, por sua vez, ir ativar
a PR-CASPASE 3, transformando-a em CASPASE 3, uma caspase efetora
APOPTOSE
OBS: Uma das enzimas pr-apoptticas ativadas pela caspase 8 a
Bid. Ela desloca a membrana mitocondrial, formando poros e
liberando citocromos C para o citosol. Desse modo, a Bid faz a
comunicao da via extrnseca com a via intrnseca.OBS: A clula tumoral
geralmente no morre por apoptose no envia para a MP receptores de
morte, ou ento eles esto l, mas no apresentam domnio
citoplasmtico.OBS: No decorrer do processo de morte celular,
aparecem certos sinais moleculares que induzem eliminao dos sinais
apoptticos. O principal o flip-flop que leva o fosfolipdio de
membrana fosfatidilserina face externa da MP, facilitando a
fagocitose. H tb, a liberao do fosfolipdio fosfatidilcolina para o
meio extracelular. Tal fosfolipdio tb atrai fagcitos profissionais.
Finalmente, h uma ptn de superfcie celular, chamada CD31, que passa
a apresentar uma conformao molecular diferente da das clulas
normais, o q mais uma vez facilita a fagocitose.
OBS: Dependendo do tipo celular, como, por exemplo, as clulas
inflamatrias, a ativao do TNF leva a um aumento na sobrevida.
Normalmente os glicocorticoides, utilizados para diminuir a
resposta inflamatria, inibem a ativao da via do TNF, fazendo com
que a clula inflamatria morra.
VIA INTRNSECA DE ATIVAO DA APOPTOSE gerada pela presena ou
ausncia de um estmulo interno: problemas cromossmicos, falta de
sinais de sobrevida etc.Com isso, a ptn Bad, pr-apopttica, deixa de
ser fosforilada, tornando-se ativa. Assim, ela se liga BCl2,
inativando-a na membrana mitocondrialperda da integridade dessa
membranaliberao de citocromo C para o citosol.No citoplasma, o
citocromo C se liga ptn Apaf, a qual, com isso, capaz de ativar a
caspase 9, formando o apoptossomo (= CITOCROMO C + APAF).A caspase
9, por sua vez, ativa a caspase 3, q catalisa os processos
apoptticos.Alm dos citocromos C, passam tb pelos poros da membrana
mitocondrial as ptn SMAC-DIABLO, q so inibidoras de IAP (ptn q se
ligam ao apoptossomo e impedem que ele ative a caspase 3).As
fosfatidilserinas, geralmente localizadas na face interna da
membrana plasmtica, so externalizadas, ficando na sua face externa
durante a apoptose. Isso faz com que os macrfagos reconheam os
corpsculos apoptticos e os fagocitem.OBS: Qdo ativa, a ptn
BCl2,anti-apopttica, se liga ao dmero Bax\Bak,inibindo-o, fechando
os poros e impedindo a sada do citocromo C.
ATENO! VIA DA Ras (SOBREVIDA)Enzima Ras ativa ptn RafRaf ativa
MAPcinaseMap cinase fosforila Bad, inibindo-aApoptose no ocorre.
CLULA TUMORAL Via Ras aumentada Mutaes no gene da p53 Menor
sensibilidade aos quimioterpicos +proliferao; - apoptose
ATENO! PI3CINASE INDUZ SOBREVIVNCIA CELULAR
ATENO! ESTRESSE DO RETCULO ENDOPLASMTICO [Ca++] no citop ativao
CASPASE 12ativao CASPASE 9ativao CASPASES EXECUTORAS(ex:3)
apoptose
Necrose Morte celular no programada Causa: injria fsica ou
qumica por agentes externos Catalisada por enzimas lisossomais e
rompimento de outras organelas Atinge vrias clulas, pois seus
agentes causadores atingem grandes reas Importncia: remove o
excesso de clulas, clulas defeituosas ou infectadas Atuao:
embriognese, neurognese, resoluo de inflamaes, remodelamento
tecidual e reparo do ciclo celular Exemplos: Perda das membranas
interdigitais Iguala o n de clulas nervosa Caractersticas: Perda de
integridade da membrana plasmtica Desorganizao do citoplasma
Agregao da cromatina Reduo do ncleoExtravasamento de constituintes
citoplasmticos que gera reao inflamatriaCiclo CelularTrata-se da
sequncia de eventos que levam duplicao do DNA e diviso celular.
dividido em quatro fases: G1 Fase em que a clula se prepara para a
duplicao do DNAoCrescimento da clula em tamanho, sntese de ptn,
duplicao de organelas, sntese de lipdios. a etapa mais demorada. S
Fase de sntese de DNA, ou seja, de duplicao do material gentico. G2
Fase de preparao para a mitose. Nesta fase, a clula verifica se o
DNA foi corretamente duplicado, se ela est no tamanho ideal, se a
membrana plasmtica possui o tamanho apropriado para a diviso. a
segunda fase de crescimento; sntese de ptn para a mitose. MITOSE a
fase na qual ocorrer a diviso celular propriamente dita. muito
rpida.Caso esteja com sinais de viabilidade, a clula ter trs
caminhos possveis:1- Continuar em processo de diviso, dando origem
a novas cls-filhas a cada ciclo;2- Tornar-se uma clula QUIESCENTE
Ter seu ciclo celular em estado de G0, o que, no entanto, no quer
dizer que esteja metabolicamente inativa. Ao contrrio, ela dar
continuidade sntese proteica e de outros compostos, mas no receber
sinais de diviso; como se seu ciclo celular estivesse parado.
Trata-se de clulas diferenciadas, que podem permanecer por muito
tempo sem se dividir. Algumas, entretanto, a partir de determinado
momento, e por meio de sinalizao externa, podem ter seu ciclo
celular ativado (ex: hepatcitos, que somente se renovam uma vez por
ano; cls endoteliais).3- Tornar-se SENESCENTE Perder a capacidade
de diviso celular, permanecendo em um G0 ETERNO, como ocorre com os
neurnios. Trata-se de cls diferenciadas que no conseguem reativar
seu ciclo celular. Sem o sinal de vida, sero direcionadas apoptose.
A perda dos telmeros tb leva a clula senescncia (envelhecimento
celular impede que ela seja capaz de se dividir, mas at que no
tenha mais sinais de sobrevida, a clula continua seu metabolismo
normalmente)
DURAO DO CICLO Geralmente dura em torno de 24h, mesmo nas
quiescentes, sendo a fase G1 a mais longa. Dependendo da
complexidade do ciclo celular, pode demorar mais ou menos tempo. Um
exemplo disso o ciclo celular das bactrias, qdo comparado ao de
humanos Nas bact., no h complexidade nas fases de preparao e
checagem. Cls que apresentam ciclo celular muito rpido tb so as cls
embrionrias, que apresentam uma fase G1 muito curta, no crescendo
muito em tamanho antes da diviso; por isso, nas etapas iniciais do
desenv. embrionrio, como a mrula e a blstula, as clulas tm tamanho
muito reduzido. Trata-se de sntese de DNA seguida de mitose,
praticamente sem G1 ou G2.
PONTOS DE CHECAGEM
Na fase G1, o primeiro ponto de checagem o mais importante. A
deciso de entrar na fase S da interfase conhecida como ponto de
restrio, pois inicia um processo que irreversvel a partir dele
(FASE CRTICA), j que depois que uma clula inicia a duplicao do
genoma, ter de se dividir ou morrer.O somatrio de sinais, que
engloba o aumento do volume celular, o aporte de nutrientes, o
espao disponvel e os fatores de crescimento (molculas
sinalizadoras, detectadas por receptores de superfcie, q estimulam
a clula a proliferar) so preponderantes para o avano do ciclo
celular no checkpoint de G1.O segundo ponto de checagem est em G2.
A, o tamanho e o ambiente so novamente conferidos (embora o maior
crescimento ocorra em G1, a clula pode crescer mais um tanto em
G2). No entanto, o ponto de checagem mais importante o que analisa
de o DNA foi total e corretamente duplicado. Uma falha neste ponto
especfico pode levar a tumores metastticos.A ltima chance de
identificar erro e tentar corrigi-lo (lembrando que caso no seja
possvel, a clula ser induzida morte) o ponto de checagem que
antecede a sada da fase M. Enqto todos os cromossomos no estiverem
alinhados na placa equatorial, a diviso no prossegue para as etapas
subsequentes. Isso visa garantir q as cls-filhas recebam uma cpia
exata do genoma da clula-me.
CONTROLE POSITIVO DO CICLO CELULAR: CICLINA\CDK
A professora disse ano passado e novamente esse ano que no
preciso saber os nomes de cada ciclina nem de cada CDK. Aqui eu
coloquei pq tinha no resumo do Bebeto e no outro resumo que
encontrei no material do meu padrinho, mas ateno, pq preciso falar,
por exemplo, complexo ciclina-CDK da fase M.
Para que determinada fase do ciclo celular tenha incio, preciso
que uma CDK (= Cinase Dependente de Ciclina) seja ativada por uma
ciclina. Uma vez ativada, a CDK ir fosforilar outras molculas e
provocar mudanas na clula (ex: condensao de cromossomos, formao do
fuso mittico etc.). o complexo Ciclina\CDK que vai agir ao longo do
ciclo celular, ativando uma srie de ptn que vo fazer com que a
clula avance no ciclo celular.As CDK esto sempre presentes no
ncleo. Qdo inativas, esto sem ciclina; j qdo ativas, com ciclina
[Ciclina] regula o ciclo celular ( exatamente por isso, o e a da [
] delas ao longo do ciclo feito de modo ordenado.
Para a ocorrncia da G1, necessrio o aparecimento de uma ciclina
especficaMitgeno se liga a um receptor de superfciemudana na
conformao deste, que se auto-fosforila e ativa a via de regulao das
MAP-cinases (Ras\Raf\ERK) As MAP-cinases codificam o fator de
transcrio,q, uma vez fosforilado e ativado, migra para o ncleo e se
liga a um gene especfico, induzindo a transcrio para a sntese
proteica. Esse fator de transcrio ativar, ento, outro fator de
transcrio, o MICMIC induz codificao e, logo, a sntese, do gene de
ciclina D, do SCF e do EF2.Qdo a ciclina aparece, ela reconhece sua
CDK especfica e se liga a ela Mudana conformacional nesta, levando
exposio do domnio onde ser fosforilada (= COMPLEXO CICLINA D-CDK4\6
EST PERCIALMENTE ATIVADO DE 5X NA ATIVIDADE ENZIMTICA) CAK (Cinase
Ativadora de CDK) fosforila o domnio exposto (RESDUO DE THR 160)
Complexo Ciclina D-CDK 4\6 completamente ativado ( de 100x na
atividade enzimtica) fosforila outra protena, a Rb.
PROTENAS ENVOLVIDAS NO CONTROLE DO CICLI CELULAR PODEM SER
REGULADAS POR PROTELISE DEPENDENTE DE UBIQUITINAAs ciclinas de suas
respectivas fases, ao fim da realizao de suas funes, devem ser
degradadas. Isso feito com a marcao delas com ubiquitinas, que so
ptn q as direcionam a proteossomos (= complexos enzimticos de
proteases) presentes no citoplasma, pela ubiquitina-ligase. H dois
principais complexos marcadores de ubiquitina atuantes no ciclo
celular: Complexo SCF: Especfico para ciclinas de G1 e S formado
por trs ptn associadas SEMPRE ATIVO, mas s reconhecer ciclina (ou
qq outra ptn) qdo houver colocao, por uma cinase especfica, de um
grupamento fosfato em um AA especfico As enzimas E1 e E2 so
importantes auxiliares em qq complexo marcador de ubiquitinas
Complexo Promotor de Anfase (APC): Especfico para ciclina de M
SEMPRE INATIVO fosforilado pela MPF Liga-se molcula regulatria
CDC20 (APC ATIVADO) Num mecanismo de feedback negativo, atua como
marcador de ubiquitina desse complexo ciclina B-CKD1 E1 e E2
auxiliam no processo
OBS: Se fosse preciso sintetizar a M-ciclina durante a fase M
propriamente dita, a mitose demoraria quase tanto quanto os outros
estgios do ciclo celular. Para que isso no acontea, a clula mantm
um estoque, desde o incio da fase S, de Ciclina B-CDK1, porm,
INIBIDO, uma vez q no pode haver diviso celular antes da duplicao
dos cromossomos.A M-ciclina, que comea a aparecer no incio da fase
S, liga-se ao CDK1 e fosforilada pela CAK, tornando-se
completamente ativa. Outra enzima, a WEE-1 CINASE, fosforilar esse
complexo em um outro local ( o chamado FOSFATO INIBITRIO*). Graas a
este fosfato, no h ativao de mitose na fase S.ESSA PRODUO
ANTECIPADA DE CICLINA ALTAMENTE VANTAJOSA, POIS, AO FINAL DA FASE S
(E SE TUDO ESTIVER ADEQUADO AO INCIO DA FASE M), NO SER PRECISO
ESPERAR A SNTESE DE CICLINA E A FORMAO DO COMPLEXO PARA QUE OCORRA
A DIVISO. BASTAR DESFOSFORILAR OS COMPLEXOS J MONTADOS, PORM,
INATIVOSRAPIDEZ.*Para que ocorra o desligamento desse fosfato, com
consequente ativao do complexo ciclina B-CDK1, aps o dano,
necessria a ao da fosfatase CDC25. COMO A ATIVAO DO COMPLEXO
CICLINA-CDK PODE SER INIBIDA NOS PONTOS DE CHECAGEM?Caso haja algum
erro que interfira na diviso celular (ex: erro no DNA, ambiente
desfavorvel etc.), a atividade das CDK pode ser suprimida tanto por
FOSFORILAO INIBITRIA (na fase M, explicada anteriormente) qto por
ALOSTERIA (nas fases G1 e S), qdo ocorrer a ativao de um fator de
transcrio especfico, que, por sua vez, induzir a sntese de CKI (=
PROTENAS INIBIDORAS DO COMPLEXO CICLINA-CDK), como a p27. Caso o
dano seja corrigido, a CKI envolvida dever ser degradada, o que
ativar o complexo ciclina-CDK. Tal degradao ocorrer do mesmo modo
que a das demais ciclinas dessa fase: ser fosforilada e passar a
ser reconhecida pelo SCF, ser marcada com ubiquitina e, levada ao
proteossomo para ser degradada. J caso no possa ser corrigido o
dano, haver a produo de ptn apoptticas. EM G1: A ciclina D, ir
ativar o Ciclo Celular em G1. A produo de SCF ser induzida aqui
para que ocorra o aumento da degradao da p27, que a protena que
inibe alostericamente a ao do complexo ciclinaD-CDK4/6, marcando
essas CKI, havendo uma diminuio dos inibidores desse complexo,
favorecendo o avano do ciclo celular. E2F Assim que comea a ser
produzida no ncleo, inibida pela ptn Rb (inibidora de E2F). Uma
clula sem sinal de diviso possui essa ptn inativa. Quando ir se
dividir, precisa ativ-la. Para tal: a ciclina D, ligada a sua CDK,
hiperfosforila a ptn Rb. Isso causa uma mudana conformacional na
mesma, que libera a E2F, tornando esta ptn, que importante para
induzir a sntese das ciclinas das fases posteriores, ativa. Com E2F
liberada, ocorrer induo da transcrio das ciclinas da fase G1 para
S, as ciclinas E e A, alm da transcrio da prpria E2F.OBS: A ciclina
E ligada sua CDK tb fosforila Rb. Desse modo, ao fim de G1 h muito
Rb fosforilado, ou seja muita liberao de E2F ativa. Ocorre, ento,
um avano para a fase S, visto que E2F tb comea a induzir a
transcrio da ciclina A, pertencente a esta etapa. EM S: No
cromossomo h vrias origens de replicao. Uma ptn chamada ORC
(=Complexo de Reconhecimento de Origem) reconhece e se liga s
origens de replicao, recrutando mais duas ptn: CDC-6 e MCM. Essas
trs ptn ficam ligadas, formando o COMPLEXO PR-REPLICATIVO Isso
ocorre no fim de G1, e ao final do processo, haver vrios complexos
pr-replicativos ligados fita de DNA. Mas como eles so ativados? Por
meio de fosforilao. A fosforilao realizada pela ciclina A-CDK2.
Veja: A ciclina A comea a ser sintetizada e se liga CDK2 Esse
complexo ativado pela CAKComplexo ciclina-CDK da fase S fosforila o
complexo pr-replicativo, ativando-o. O ORC fosforilado, juntamente
com as ptn CDC-6 e MCM, vai auxiliar na formao da forquilha de
replicao.OBS: Para evitar re-replicaes, as ptn CDC-6 so
fosforiladas, desligadas do complexo, reconhecidas pelo SCF,
marcadas com ubiquitina e enviadas a proteossomos para a degradao.
J as ptn que permanecem (ORC +MCM), iro auxiliar na abertura da
fita de DNA para que a DNA-polimerase possa se inserir e haja a
consequente duplicao do DNA. EM G2:DNA total e corretamente
duplicado Ativao do complexo ciclina-CDK da fase M, que j estava
formado, porm encontrava-se inativo pelo fosfato inibitrio.
Fosfatase CDC-25 fosforilada pela POLO-CINASE e ativadaRETIRADA DO
FOSFATO INIBITRIO. M-ciclina-CDK auxilia, por feedback positivo, a
fosforilao da CDC25, que, por sua vez, retirar mais fosfatos
inibitrios de outros complexos, ativando-os tb.OBS: Uma vez
ativado, o complexo ciclina-CDK da fase M realizar variadas funes,
como: Induzir a condensao dos cromossomos por meio da fosforilao de
uma ptn denominada CONDENSINA, ajudando na formao das
cromtides-irms; Induzir a formao do fuso mittico, por meio da
fosforilao de PTN QUE REGULAM A POLIMERIZAO DA TUBULINA; Induzir a
quebra do ENVELOPE NUCLEAR; Ao chegar na fase M, a primeira coisa
que faz fosforilar o APC, que, por feedback negativo, induz sua
degradao.SUBOBS: A ptn denominada COESINA faz com que as
cromtides-irms fiquem grudadas e inseparveis. Para que haja a
segregao cromossmica, portanto, ela deve ser degradada, o que
ocorre na metfase, por uma ptn especfica. A M-ciclina-CDK quem
dispara sua ativao:o APC, uma vez ativo, tb marca com ubiquitina o
inibidor de uma ptn chamada separase, que direcionada aos
proteossomos para ser degradada e, com isso, libera a SEPARASE
ativa. Ela, por sua vez, degrada a coesina.DNA lesado na fase S As
enzimas sensveis ao dano, ATM e ATR, induziro a fosforilao da CHK1
e da CHK2 (= cinases dos checkpoints); CHK1 e CHK2 fosforilam a
fosfatase em outro complexo proteico da CDC-25, de modo que ela
fique inativa e mantendo-a dessa forma at que o erro seja sanado.
OBS: Atuao da ATM e ATR em caso de erro no DNA em cada fase em
particular
EM M: Uma vez ativado, o complexo ciclina-CDK da fase M realizar
variadas funes, como: Induzir a condensao dos cromossomos por meio
da fosforilao de uma ptn denominada CONDENSINA, ajudando na formao
das cromtides-irms; Induzir a formao do fuso mittico, por meio da
fosforilao de PTN QUE REGULAM A POLIMERIZAO DA TUBULINA, levando
desestabilizao dos microtbulos; Induzir a quebra do ENVELOPE
NUCLEAR, pela fosforilao da ptn LAMINA, q se despolimeriza, fazendo
c que o envelope nuclear se desfaa; Ao chegar na fase M, a primeira
coisa que faz fosforilar o APC, que, por feedback negativo, induz
sua degradao.OBS: A ptn denominada COESINA faz com que as
cromtides-irms fiquem grudadas e inseparveis. Para que haja a
segregao cromossmica, portanto, ela deve ser degradada, o que
ocorre na metfase, por uma ptn especfica. A M-ciclina-CDK quem
dispara sua ativao:o APC, uma vez ativo, tb marca com ubiquitina a
securina (inibidora de uma ptn chamada separase), que direcionada
aos proteossomos para ser degradada e, com isso, libera a SEPARASE
ativa. Ela, por sua vez, degrada a coesina.Introduo ao
MetabolismoAtividade celular altamente coordenada entre sistemas
multienzimticos. Funes: Obter energia qumica a partir de nutrientes
obtidos no ambiente; Converter tais nutrientes em unidades
fundamentais precursoras de macromolculas celulares; Reunir e
organizar estas unidades fundamentais em ptn, cidos nucleicos e
outros componentes celulares; Sintetizar e degradar biomolculas
necessrias s funes especializadas das clulas. As vias metablicas so
catalisadas por sistemas enzimticos sequenciais (seq.
multienzimticas, lineares ou cclicas, com intermedirios metablicos
ou metablitos).CATABOLISMO: Quebra de substrato Liberao de
EANABOLISMO: Formao de produtos Gasto de E