BiLiMSEL TARAMALAR - dergi.fabad.org.trdergi.fabad.org.tr/pdf/volum17/Issue3/3.pdf · metil-N-2-piridinil -2H-tieno (2, ... aspirin (veya salisilat) ... FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLERİ

FABAD, Farm. Bil. Der. 17, 169-180, 1992.

BiLiMSEL TARAMALAR

TENOKSİKAM

FABAD J. Pharm. Sci. 17, 169-180, 1992.

Önder ÇAKOGLU (*)

Sevda ŞENEL (*)

Murat ŞUMNU (*)

Özet.: Tenoksikanı, oksikanı sın{fuıdan yeni bir nonsteroidal antienj7anulfuar ilaçtır. Bu derlenıede, tenoksikanunfizikokin1yasa! öze//;k/eri, n1iktar tayini,f'arnıa­kolojik özellikleri .. farn1akokinetik ve biyoyararlanınundan bahsedilnü.ştir.

Anahtar Kelimeler : Tenoksikaın, Nonsteroida/ Antienf/anıatuar, Farma­kokinetik, Biyoyararlanını

TENOXICAM

Summary: Tenoxicanı is a nettı nonsteroidal antiinftanınwtory drug (NSAID) of the oxicanı class. The physicochen!İcal and pharn1acological properties, assay, pharnıacokinetics and bioavailability of tenoxicanı is revietved.

Keywords Tenoxican1., Nonsteroidaf Antiinf/anınıarory, Pharn1acoki­netics, Bioavaifability.

Başvuru Tarihi: 12.8.1991 Kabul Tarihi 18.2.1992

(*) Hacettepe Üniversitesi, Ezcacılık Fakültesi, Farınasötik Teknoloji Anabilin1 Dalı ANKARA.

170

GİRİŞ

Tenoksiknın, nonsleroidal antienfu:t­

matuar ilaçların oksikaın sınıfından, yeni

bir lienotiazin türevi olup, antienflaına­

tuar, analjezik ve antipiretik etkili bir

ilaçtır(!, 2).

FİZİKOKtMY ASAL

ÖZELLİKLERİ

Tenoksikamın kimyasal formülü 4-

lıidroksi-2 metil-N-2-piridinil -2H-tieno

(2, 3-e )- l ,2-tiazin-3-karboksamid-l, 1-

dioksitdir. Tenoksikaının açık formülü ise

C 13H 11N 30 4S2 'dir. (Şekil 1). Molekül

ağırlığı 337.37, erime derecesi 209-213 0C'dir. İnce, kendine has özel kokulu, san

renkli toz bir madde olau tenoksikam, hid­

rofilik bir asittir (pKı ve pK2 değerleıi ise

Sll'asıyla 5.34 ve 1.07). Suda güç çözüuür.

Oktanol/su partisyou katsayısı pH 7.4

tamponuuda 0.3'dür (3, 4, 5). Diğer non­

steroidal anticnflaınatuar ilaçlara oranla

daha zayıf lipofil özelliğe sahiptir.

Şekil 1: Tenoksikannn açık fomıülü

Tenoksikamın sulu çözeltileri ışığa

karşı dayanıklı değildir. Tenoksikamın

ÇAKOGLU ve ark.

sulu çözeltileri bir saat doğrudan güneş

ışığına ınaruz bırakıldığında, tcnoksikaın

içeriğinde % 75'lik bir kayıp meydana

gelmiştir (6). Laborntuvar şartlarında ise,

aynı zaınan süresinde o/o 40'lık bir bozun­

ma olmuştur. Karanlık bir odada sak­

landığında ise tenoksikam ıniktannda 20

saat boyunca bir azalma kaydedilıne­

miştir. Aynı çalışmada ayrıca faı·klı kon­

santrasyonlarda tenoksikaın içeren plazma

numunelerinde de ışığın etkisi incelen­

miştir. Laboratuvar şaı11aı-ıııda muhafaza

edildiğinde, 24 saatte tenoksikam

içeriğinde % 70 kayıp olmuştur. Plazma

ve çözelti içerisindeki tenoksikaının ışık

altında dayanıklı olmadığı, ancak ka­

ranlıkta ve -18 °C'de saklandığında 3 ay

dayauıkh kaldığı bildirilmiştir.

MİKTAR TAYtNt

Yüksek basınçlı sıvı kroınatografisi

yöntemi kullanılarak, ıenoksikarnın plaz­

ma (6, 7, 8. 9), sinovial sıvı (3, 10) ve

idrar(ll) numunelerinden analizi yapıl­

mıştır. Heizmaun ve aı'k.(6), kullandıkları

yüksek basınçlı sıvı kromatografisi

yöntemi ile tenoksikaının 5-0H­

metabolitini de hassas olarak tayin

etmişlerdir. Bu yöntemde hassasiyet limi­

ti 20 ng/ml'dir. Yüksek basınçlı sıvı km­

rnatografisi yöntemlerinde genellikle UV

dedektörü kullanılmıştır. Sulu ve biyolo­

jik ortamlarda tenoksikamııı kantitatif

olarak diferansiyel puls polarografisi ve

kare-dalga voltametre ile tayini literatürde

kayıtlıdır (12). Aynca karbon paste elekt­

rot yöntemiyle de tenoksikamın idrarda

hassas olarak tayini yapılmıştır (13).

ÇAKOGLU ve ark.

FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ

Tenoksikam, diğer nonsteroidal aıı­tienflamatuar ilaçlardan farklı kimyasal yapısı ile, oksikam sınıfı bir tienotiazin türevi olup, diklofenak sodyum, indome­taziıı ve aspirinden daha kuvvetli antienf­laınatuar aktiviteye sahiptir (14). Tenok­sikam, romatoit artrit (15, 16), osteoartrit (17, 18), ankilozan spondilit (19), eklem dışı romatizma (20) ve gut (21) tedavisinde kullanılmaktadır.

Tenoksikam, genelde günde 1 defa 20 mg dozda kullanılmaktadır. Araştırmalar sonucunda, günde 40 mg tenoksikaın uy-

, gulamasının etkinlik açısından herhangi bir üstünlük sağlamadığı ve 20 mg'lık doza oranla yalnızca yan etkilerin insi­dansını arttırdığı görülmüştür (22). Ancak pratikte akut gut tedavisinde ilk iki gün, günde 40 mg ve daha sonra beş gün süreyle günde 20 mg dozda uygulanmakiadır (21).

İnsanlarda yapılan farmakokinetik çalışmalar, ticari oral tablet formülasyonlarından, absorpsiyonunun hızlı ve tam olduğunu göstermektedir ( 1 1). Tenoksikaının oral yolla elde edilen biyoyararlanımı % lOO'e yakın iken, rek­tal uygulamadan sonra yaklaşık % 80 bu­lunmuştur (21). Tablet ve supozituvar (20) dozaj şekilleriııden başka parenteral (23) ve yeni bir dozaj şekli olarak süt formülasyonu (24) halinde de kullanılabi­leceği bildirilmiştir.

Romatoit artritli, osteoartritli, ankilo­zan spondilit, gut ve eklem dışı romatiz­malı hastalarda yapılan klinik çalışmalarda, piroksikaının günlük 20 mg

171

dozu ile mukayese edildiğinde; tenoksi­kaınm günlük 20 mg dozda, aynı derecede etkili bir antienflamatuar ve analjezik madde olduğunu ve onun kadar iyi tolere edildiği gösterilmiştir. Buna ilave olarak, romatoit artrit ve osteoartritli hastalarda yapılan çalışmalarda, günlük 20 mg dozda tenoksikamın, diklofenak (17), ibupro­fen, iııdometaziıı (25) ve naproksenin alışılmış terapötik dozları ile aynı derecede etkili ve iyi tolere edildiği bildirilmiştir (21).

Lalos (26), ronıatoid artritli hastalarda yaptığı dört yıl süreli çalışma sonucunda, tenoksikanıın etkinliğinin yıllar boyunca eksilmeden devanı ettiğini göstermiştir.

Bilindiği gibi, nonsteroidal antienfla­nıatuar ilaçların, antienflamatuar ve anal­jezik etkilerinin arakidonik asit metabo­lizma basamaklarındaki enzimlere selektiviteleri ile onlar üzerindeki inhi­bitör potenslerine bağlıdır. Tenoksikam, diğer nonsteroidal antienflaınatuar ilaçlar gibi farklı prostaglaııdinlerin inhibisyonu için selektivitesi olmadığı halde (5), pros­taglandin biyosentezi üzerinde kuvvetli inhibitör etkiye sahiptir. Tenoksikanıın 5-0H-metabolitinin, prostaglandin sente­zinin inhibisyonu üzerinde ilacın kendi­sinden daha az aktif olduğu bildirilmiştir (13).

Oksikaınların, en çok gelecek vadeden nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlar sınıfından olduğu ortaya çıkmıştır. Oksi­kaın grubundan olan tenoksikama tieno­tiazin gruplarının hidrofilik karakter ver­mesi nedeniyle santral sinir sistemi üzerinde yan etki göıiilnıe riski daha düşük

172 .

olmaktadır. Hidrofilik ilaçlar genelde, kan-beyin bariyerine penetre olamazlar ve

bunun sonucunda santral sinir sistemine giremezler. Bu, indometazin gibi daha li­

. pofılik ilaçlarla kıyaslandığında, tenoksi­

kamın santral sinir sistemi üzerine etkile­

rinin daha az sıklıkta olmasını açıklar (5).

Steroid olmayan antienflamatuar

ilaçlarla görülen yan etkiler, prostaglandin

sentezinin inhibisyonundan kaynaklan­

makta ve öncelikle gastrointestinal siste­mi ilgilendirmektedir. Bununla birlikte

bazı vakalarda böbrek fonksiyon bozuk­

luğu, allerjik deri reaksiyonları, baş

ağrısı, göz kararması, uykusuzluk, yorul­

ma ve genel bir kırıklık

görülebilmektedir. 4000'den fazla hasta üzerinde gerçekleştirilen çalışmalar

sırasında karşılaşılan yan etki insidansı

Tablo l'de gösterilmiştir (22).

Kolestiramin uygulaması, belirgin

olarak, piroksikam ve tenoksikamın eli­

minasyonunu, sağlıklı gönüllülerde, muhtemelen onların enterohepatik

sirkülasyonunu keserek ar1ırmaktadır (27, 28, 29).

Hartmann ve ark. (30), tenoksikam ve

diüretik bir ilaç olan furosemit arasındaki olası bir etkileşmeyi incelemişler ve

yaşam fonksiyonlarının tenoksikam

ÇAKOGLU ve ark.

tarafından etkilenmediğini ve idrar yolu ile

sodyum ve klorür atılımının tenoksikam ile tedavi esnasında azalma eğiliminde

olduğunu, fakat bu etkileşmenin belirgin

olmadığını bildirmişlerdir.

Aspirin ve diğer nonsteroidal antienf­

lamatuar ilaçların aynı anda kullanılması

genellikle, bir çok nonsteroidal antienfla­

matuar ilaçta olduğu gibi, tenoksikamın

plazma konsantrasyonunda da azalmaya

neden olur. Bu farmakokinetik etkileşme aspirin (veya salisilat) ve nonsteroidal an­

tienflamatuar ilaçlar arasındaki, albumi­

nin bağlanma bölgeleri için yarışmadan

kaynaklandığı belirtilmiştir (31, 29). Sa­

lisilat, tenoksikamı albumine bağlanma

yerlerinden ayırarak kendi bağlanmakta ve böylece tenoksikamın bağlanmamış plaz­

ma konsantrasyonu, vücut klirensi ve

dağılım hacmi artmaktadır.

Anderson ve ark. (32), oral ve intrader­

mal yolla verdikleri tenoksikaıriın foto­

toksik reaksiyon göstermediğini belirt­miştir.

BİYOY ARARLANIMI VE FARMAKOKİNETİK

ÖZELLİKLERİ

Oral biyoyararlanımı % 99 olan tenok­

sikamın % 99'undan fazlası, başta albu-

Tablo 1: Çeşitli endikasyonlarda tedavi süresi bir gün ile 12 ay arasında değişen hastalarda tenoksikanı uygula"ıasından sonra görülen yan etki irısidansı (22)

Tedavi edilen hasta sayısı

Yan etki görülen hastaların sayısı

Yan etki görülme oranı %

Tenoksikanı 20 mg!gün Tenoksikanı 40 mglgürı

3347

445

13.3

1068

196

18.4

ÇAKOGLU ve ark.

min olmak üzere plazma proteinlerine

bağlanır (21) ve bu nedenle görünür

dağılım hacmi düşüktür. Tenoksikamın

plazma proteinleri.ne bağlanması pH'ya

bağımlıdır. pH 7.4'den düşük değerlerde

serbest tenoksikam miktarı artar (3).

Sağlıklı gönüllülerde ortalama 70

saatlik bir yarılanma ömrüne sahiptir. Te­noksikamııı, oral uygulamayı takiben,

0.5-2 saat arasında olan tnı" değerleri hızlı

absorpsiyona sahip olduğunu göstermek­tedir (21,7).

Tenoksikamın 20 ve 40 mg'lık, bir

defalık oral dozlarından sonra ulaşılan or­

talama maksimum plazma konsantras­

yonları, sırasıyla 2 ve 4 mg/L'dir.

Yaklaşık 11 mg/L olan kararlı durumdaki

plazma konsantrasyonlarına 20 mg/gün

doz uygulandıktan 10 ile 12 gün sonra

erişilmektedir. Görünür dağılma hacmi,

sağlıklı deneklerde o .. 15 L/kg ve plazma

klirensi 0.1 -0.25 L/saat olarak bildiril­

miştir (21, 33).

Klirens, eliminasyon yarı ömrü ve görünür dağılma hacmi doza bağımlı

değildir (8).

Tenoksikam oral yolla 40 mg dozda

dört hastaya verildiğinde, sinovial sıvı ve

plazmadaki ilacın bağlanmamış maksi­mum serbest konsantrasyonları sırasıyla,

0.015 ve 0.011 µg/ml olup, arada önemli

bir fark yoktur. Aynı çalışmada sinovial

sıvı ve plazmada tenoksikamın maksi­

mum konsantrasyonları sırasıyla, 1.4 ve

4.3 µg/ml olarak bulunmuştur (3).

Tenoksikamın parenteral uygulan­

ması, özellikle akut ve ağrılı romatik du­

rumların tedavisinin başında uygundur.

173

P.O. dozunun parenteral dozundan iki saat

geç sürede maksimum plazma konsantras­

yonuna ulaşması dışında, tenoksikamın

l.M., l.V. ve P.O. uygulamalarında far­

makokiııetik davranışı farklı değildir. Bir

defalık 20 mg dozda l.M. ve 1.V. uygula­

madan sonra, tenoksikam, hızlı bir

başlangıç aktivitesi ve ağrı durumunda

güvenilir bir iyileşme göstermiştir. Siste­

mik ve lokal olarak iyi tolere edilmiştir.

Üç uygulama yolu da kıyaslandığında,

yarılanma ömrü (ortalama değerler 67-71

saat) ve eğri alunda kalan alan (AUC)

(175-202 saat. µg/ml) parametrelerinde

farklılık bulunmamıştır. Uygulamadan

soura, ilk iki saat esnasında parenteral yol,

oral yoldan daha yüksek plazma konsant­

rasyonu göstermiştir (23) (Şekil 2).

Yemek ve antiasit alınması, absorp­

siyonu yavaşlattığı ve maksimum plazma

konsantrasyonlarını azalttığı halde, ab­

sorpsiyon derecesinin tümünü etkileme­

mektedir (21). Oral yolla 40 mg tek doz te­

noksikam uygulayıp 0.5, 1, 1.5, 2, 3, 4,

5, 6, 8, 24, 30, 48, 54, 72, 78 ve 96 saat

sonra kan konsantrasyonları ölçüldü­

ğünde, plazmadaki konsantrasyonunun en

yüksek değere ulaşmasına kadar geçen süre

(Tm_,±SD) yemekten önce 1.3±0.7 saat

iken, yemekten soura 4.1±2.2 saat bulun­

muştur. Aynı çalışmada aç karnına tek doz

tenoksikam uygulanıp 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8,

24, 30, 48, 54, 72, 78 ve 96 saatler sonra

kan konsantrasyonu ölçüldüğünde ise an­

tiasitsiz 2.3 ±2.8 saat iken, antiasitlerle

birlikte alınması durumunda 4.7±2.7

saate uzamaktadır. Ancak bu gecikmenin,

ilacın tam olarak absorpsiyonuna engel

olmadığı bildirilmiştir (34) (Tablo 2).

174 ÇAKOGLU ve ark.

~ 10° . .. .,,... • i.m . E

il p.o. ' "' :ı. E

' c ~3 o >- 10- 1 ' 2 ~ 5 Ol >-

" L • .µ L

c ~

c Ol • "' " o c c o 10-2 D

8 z._1man ::.::. "' o 4 ( S.:liJ t}

o 48 96 144 192 24-0 288 336 24 72 120 168 216 254 312

z ı..ıman (sac t)

Şekil 2: Bir defalık 20 mg dozda intramusküler ve oral tenoksikam uygulanan 12 gönüllüde elde edilen plazma profilleri (ikinci küçük eğride, 0~8. saat arası skala büyütülerek veril­nıiştir.)

/ / - . Tab1o1j:f40 mg tenoksikam uygulanan altı denekte yemekten önce, yemekten sonra ve

·' antiasit ile ve anıiasitsiz ortalama farmakokinetik parametreler (34).

Parametre Yemekten önce ortalama±S.D.

fi.e.sarz./{,ı.nan

t 112 (abs) (saat) 0.42±0.20

t 112 (el) (saat) 67±35

t (maks) (saat) 1.7±1.2

C (maks) (mg/L) 5.0±0.8

Klinik göz.lem

t (maks) (saat) 1.3±0.7***

C (maks) (mg/L) 5.2±1.0

* '*

Fa<k (P 0.05)

Fa<k (P 0.05)

önemlidir.

önemlidir . ... Fark (P :s; 0.05) önemlidir.

Yemekten sonra Antiasitsiz Antiasitli ortalama±S.D. ortalama±S.D. ortalama±S.D.

o. 74±0.64 0.18±0.09* 0.47±0.23*

61±29 68±18 78±26

3.8±2.0 0.8±0.6** 3.3±1.4**

4.4±0.6 8.0±4.6 4.0±0.3

4.1±2.2*** 2.3±2.8 4.7±2.7

4.6±0.6 5.J+0.6 4.2±0.2

t112 (abs) : Absorplanma yarı ömrü, t 112(el) : Eliminasyon yan ömrü, t (maks): Maksimunı plaznıa konsantrasyonuna ulaşmak için geçen zaman, C (maks): Maksimum pla.-.ra J..0nsantrasyonu.

ÇAKOGLU ve ark. 175

E

" -· :::-

c c >-"' 17 c " c

~ ,. ' c .~

o E ,, " Ü. 0.(l c 200 250 3.'JJ 350

Şekil 3: 20 n1g dozda kullanılan tenoksikamin uzaklaşınası üzerinde yüksek dozda kullanılan

aspirinin etkisi (veriler sekiz sağlıklı gönüqü için) (+) Aspirinsiz (e) Aspirinli

Yüksek dozda aspirin tedavisinin tek

dozluk ve çok dozluk tenoksikam tedavi­

sinde, tenoksikamın uzaklaşması üzerine

kronik etkisi araştınlmış ve kinetik para­

metrelerde değişiklikler gözlenmiştir (32)

(Şekil 3).

Tenoksikamın büyük bir kısmı,

vücuttan metabolize olmuş halde elimine

edilmekte, sadece % 0.4'lük bir kısmı

değişmeden atılmaktadır. Oral dozun üçte

ikisi başlıca 5-0H-tenoksikam metaboliti

halinde idrarla, geri kalanı C-7, C-8 ya da

0-glukoronidleri şeklinde safra yoluyla

atılmaktadır (5, 35).

Horber ve ark. (11), böbrek fonksiyo­

nu bozulmuş 12 hastada (kreatiııin kliren­

si 7-57 mi/dk) ve altı sağlıklı gönüllüde

yaptıkları çalışmada bir defalık tenoksi­

kam dozunun elirninasyon kinetiğinde bir

değişiklik olmadığını göstermişlerdir

(Tablo 3). Sağlıklı gönüllüler ve böbrek

fonksiyonu bozuk olan hastalar arasında

tenoksikamın yarılanma ömrü ve maksi­

mum konsantrasyonun farklı olmadığını

bildirmişlerdir. Glomerüler filtrasyon hızı

20 mi/dk ve vücut yüzeyi 1.73 m2 olan bir

hastada tenoksikam ve 5-0H-metaboliti­

nin plazma konsantrasyon-zaman eğrisi

Şekil 4'de görülmektedir.

Tenoksikamın yaşlılardaki eliminas­

yon yarı ömrü ve oral klirensi, sağlıklı

gönüllüler ile mukayese edildiği zaman

değişiklikler gözlenmemiştir. Genç ve

yaşlı deneklerde, çeşitli nonsteroidal aıı­

tienflamatuar ilaçların kullanılması

üzerine yaşın etkisi incelenmiş ve salisi­

.ik asit, ketoprofen, naproksen, ibuprofen

w azopropazon gibi noıısteroidal antienf­

lar.ıatuar ilaçların klirensi ve yarılanma

ömrü, genç ve yaşlı deneklerde değişiklik

gösterirken, tenoksikamda değişiklik

gözlenmemiştir (36) (Tablo 4).

~-

176 ÇAKOGLU ve ark.

Tablo 3: Böbrek fonksiyonu bozulrnu§ hastalar ile sağltklı gönüllülerde tenoksikama ait farmakokinetik parametrelerin kıyaslanması (il)

Denek Sayısı

AUC, µg/ml. saat

Cmaks, µg/ml

t112, saat

% bağlanmış

% bağlanmaınış

Hastalar

12

138±53

2.6±1.1

49.9±19.0

98.7±0.5

1.3±0.5

Sağlıklı Gönüllüler

6

146±67

2.3±0. 7

63.8±18.6

99.3±0.2

0.7±0.2

AUC Cınaks

Konsantrasyon - zaman eğrisi altında kalan alan, Maksimum plazına konsantrasyonu, t112: Yarılanma ömrü

·.: E 2 ·" ... - "' _g 3 • ~. ~ ;._ e: ·-=

:ı::: c o ' >-ır.ı \!,

il! ~ > ~

= ~· ~: \!"

0,L

o. 7

~ ~ O.OL . ~-.:.:. _, ~ ~ 0.02 ~ ~ d

~f:j- - - - -o... ... ·-o.. ,

~.:: 0.01 ~ ~ '1-----,------,------,------.--~~~~-.----, o LO 80 120 150 200 220

Zc:ı.m.oı.n- (saat l ~-------------------------------~-

Şekil 4: Glomerüler filtrasyon hızı 20 ml/dk. ve vücut yüzeyi 1. 73 m2 olan bir hastada tenoksikamın (9 -- e) ve 5-0H-metabolitinin (0 -- O) plazma konsantrasyonu

'° )>

"' o Tablo 4: Çeşitli nonsteroidal antienflamatuvar ilaçlann uzaklaşması üzerine yaşın etkisi (36) 1 GJ<

r c Genç denekler Yaşlı denekler 1 <ii

'" Klirens Yarı ömür Klirens Yan ömür Sonuç 1 ;<-

CI (L/saat) t112 (saat) CI (L/saat) t112 (saat)

Tenoksikam 0.11±0.03 71±19 0.11±0.09 64±26 Değişme yok (n: 20) (n: 42)

Salisilik asit 2.1±0.12 2.1±0.1 1.6±0.12 3.1±0.3 Cl'de azalma ve kadınlarda (n:9, kadın) (n: 11, kadın) t112'de uzama

Ketoprofen 5.4±0.4 1.8±0.2 2.2±0.2 2.7±0.2 Cl'de azalma ve (n: 10) (n:7) tvı de uzama

Naproksen 0.63±0.29 17±4 0.31±0.15 26±14 Cl'de azalma (n: 9) (n: 13)

lbuprofen 1.0±0.1 1.9±0.1 0.86±0.04 2.4±0.1 Cl'de azalma ve erkeklerde mi/dk/kg mi/dk/kg t112'de uzama

(n: 7, erkek) (n: 11, erkek)

Azapropazon 0.55±0.15 18±5 0.29±0.11 31±15 Cl'de azalma

1 ~

-..ı -..ı

178

Sonuç olarak tenoksikamııı % lOO'e

yakın bir biyoyararlanıma sahip olması ve

uzun bir yarılanma ömrü ile günlük tek

doz şeklinde uygulanabilmesi nedenlerine

bağlı olarak diğer nonsteroidal antienfla­

matuvar ilaç gruplarından üstün olduğu

söylenebilir.

KAYNAKLAR

1. Bird, H.A., "lntcmational Experince

with Tcnoxicaın: A Review", Scand.

J. Rheumatology, (Suppl. 73), 22-

27, 1988.

2. Whitehause, M.W., "Oxicams: Re­

lative Safety aııd Anti-lnjury Effects

in Rats", Br. J. Clin. Pharmac., 22,

111S-116S, 1986.

3. Hinderling, P.H., Hartmann, D.,

Crevoisier, Ch., Moser, U., Heiz­

mann, P., "Integrated Plasma and

Syııovial Fluid Pharmacokinetics of

Tenoxicaın in Patients with Rheu­

matoid Arthritis and Osteoarthritis:

Factors Determining the Synovial

Fluid/PJıısma Distribution Ratio",

Ther. Drug Monit., 10, 250-260,

1988.

4. Bernhard, E., Zimınermann, F.,

"Contributioıı to the Understanding

of Oxicam Ionization Constants",

Arzneim. Forsch.!Drug Res., 34,

647-648, 1984.

5. Fenner, H., "Comparative Bioche­

mical Pharınacology of the Oxi­

cams", Scand J. Rheumatology,

(Suppl. 65), 97-101, 1987.

ÇAKOGLU ve ark.

6. Heizmann, P., Körııer, J., Zinapold,

K., "Deterınination of Tenoxicam in

Human Plasma by High­

Performance Liquid Chroınatograp­

hy", J. Chromatogr. Bionıed. Appl.,

374, 95-102, 1986.

7. Nilsen, 0.G., Walstad, R.a., Eckert,

M., Heizmann, P., Bückert, A.,

Aın, T., Loge, !., Unnvik, J., Thue,

E., "Single and Multiple Dose Phar­

ınacokinetics of Tenoxicaın in the

Elderly", Eıır. J. Clin. Pharnıaco/.,

35, 563-566, 1988.

8. Francis, R.J., Allen, J.G., Looi, D.,

Dixon, J.S., Bird, H.A., Wright, V.,

"Pharmacokinetics of Tenoxicaın

After Oral Administration in Healt­

hy Human Subjects of Various

Single Doses", Eıtr. J. Drug Met.

Pharmacokinet., 12, (!), 59-63,

1987.

9. Crevoisier, C., Heizmann, P.,

Forgo, !., Dubach, U.C., "Plasına

Tenoxicaın Concentraıions After

Single and Multiple Oral Doses",

Eur. J. Drug Met. Pharmacokinet.,

14, (1), 23-27, 1989.

10. Bird, H.A., Allen, "J.G., Dixon,

J.S., Wright, V., "A Pharınacokine­

tic Comparison of Tenoxicam in

Plasma and Synovial Fluid", Br. J.

Rheıınıatology, 24, 351-356, 1985.

11. Horber, F.F., Guentert, T.W., Wei­

dekamın, E., Heizmann, P., Des­

coeudres, C., Frey, F.J., "Pharmaco­

kinetics of Tenoxicam in Patients

with Imparied Renal Function", Ew·.

J. Clin. Pharnıacol., 29, 697-701,

1986.

ÇAKOGLU ve ark.

12. Aba El Mali, N., Vire, J. C., Pat­

riarche, G.J., Ghandour, M.A.,

"Copper (il), Lead (il) and Cadmium

(il) Complexes with the Antiinflam­

matory Drugs Piroxicam and Teno­

xicam" Analyıical Leııers, 22, (15),

3025-3039, 1989.

13. Aba El Mali, N., Hassan, R.M.,

"Electrooxidation and Deterıninatioıı

of the Aııti-inflammatory Drugs Pi­

roxicam and Tenoxicam at the Car­

bon Paste Electrode", Bioelectroc­

hem. Bioenerg., 24, 155-163, 1990.

14. Braga, P.C., Biella, G., Tiengo, M.,

"Effects ofTenoxicam on Nocicepti­

ve Thalamic Neuronal Firing in Art­

hritic Rats", Drugs Exptl. Clin.

Res., 13, (7), 389-398, 1987.

15. Berg, D., Scholz, H. Z., "The Effica­

cy of Tenoxicam in Patients Suffe­

ring from Rheurnatoid Arthritis (Inc­

luding Assessments of Quantified

Articular Scintigraphic Data),

Scand. J. Rheumato/ogy (Suppl.

80), 41-47, 1989.

16. O'Brien, K., Essigman, W.K., Litt­

le, S., "A Comparison of the Effects

of Tenoxicam and Piroxicam on

Grip Strength in Patients with

Rheumatoid Arthritis", Scand. J.

Rheumatology (Suppl. 80), 81-85,

1989.

17. Moser, U., Waldburger, H.,

Schwarz, H.A., Gobelet, C.A., "A

Double-blind Randomised Multi­

centre Study with Teııoxicam, Piro­

xicam and Diclofenac Sodiurn Retard

in the Treatment of Ambulant Pa­

tients with Osteoarthritis and Extra-

179

articular Rheumatism", Scand. J.

Rheunıatology, (Suppl. 80), 71-80,

1989.

18. Ejstrup, L., Knudsen, J.V., Peter­

sen, L., "A Randomised Double­

blind Multicentre Trial Comparing

Tenoxicam and Ketoprofen in Os­

teoarthritis'', Scand. J. Rheumatolo­

gy (Suppl. 80), 48-53, 1989.

19. Bird, H.A., Le Gallez, P., Astbury,

C., Looi, D., Wright, V., "A Paral­

lel Group Comparison of Tenoxi­

cam and Piroxicam in Patients with

Aııkylosing Spondylitis", Pharmat­

lıerapeutica, 4, (7), 457-462, 1986.

20. Labrousse, C.L., Munoz, M., Kra­

mer, F., "Double-blind Study of Te­

noxicam Suppositories in Acute

Non-articular Rheumatism", Scand.

J. Rlıeumato/ogy, (Suppl. 80), 62-

66, 1989.

21. Gonzales, J.P., Todd, P.A., "Teno­

xicam: A Preliminary Review of its

Pharmacodynamic and Pharmacoki­

netic Properties and Therapeutic Ef­

ficacy", Drugs, 34,289-310, 1987.

22. Vischer, T.L., "Efficacy and Tolera­

bility of Tenoxicam-An Overview",

Scand. J. Rheumatology, (Suppl.

65), 107-112, 1987.

23. Jeunet, F., Enz, W., Guentert, T.,

"Tenoxicam used asa Parenteral For­

mulation far Acute Pain in Rheuma­

tic Conditions", Sca11d. J. Rlıeunıa­

tology, (Suppl. 80), 59-61, 1989.

24. Enz, W., Jeımet, "Tenoxicam Mille

Formulation in the Treatment of

Rheumatic Conditions", Scand. J.

180

Rhemuto/ogy, (Suppl. 80), 54-58, 1989.

25. Kirchheiner, B., Holm, P., Jensen, E.M., Kryger, J., Romberg, O., Sal­veson, A., "A New Long-acting An­tiinflammatory Agent, Tenoxicam

· (Tilcotil), in Osteoarthritis of the Knee and the Hip: A Randomized Comparison with Indomethacin", Curr. Ther. Res., 32, 627-632, 1982.

26. Lalos, J., Tsachalos, P., Gallis, L., "Long-term(Four Year) Clinical Trial with Tenoxicam and Basis The­rapy in Patients Suffering From Rheumatoid Arthritis" Scand. J. Rheıımato/ogy, (Suppl. 80), 67-70, 1989.

27. Benveniste, C., Striberni, R., Dayer, P., "lndirect Assessment of the Enterohepatic Recirculation of Piroxicam and Tenoxicam", Eur. J. C/in. Pharmaco/., 38, 547-549, 1990.

28. Guentert, T.W., Defoin, R., Mos­berg, H., "The Influence of Choles­tyramine on the Elimination of Te­noxicam and Piroxicam", Eur. J. C/in. Pharmacol., 34, 283-289, 1988.

29. Verbeeck, R.K., "Pharmacokinetic Drug Interactions with Nonsteroidal Anti-Inflarnmatory Drugs", Clin. Pharmacokinet., 19, (1), 44-66, 1990.

30. Hartmann, D., Kleinbloesem, C.H., Lücker, P.W., Vetter, G, "Study on the Possible Interaction Between Te­noxicam and Furosemid", Arzneim.

ÇAKOGLU ve ark.

Forsch.!Drug Res., 37, (9), 1072-1076, 1987.

31. Day, R.O., Paull, P.D., Lam, S., Swanson, B.R., Williams, K.M., Wade, D.N., "The Effect of Concnr­rent Aspirin Upon Plasma Concent­rations of Tenoxicam", Br. J. Clin. Pharmac., 26, 455-462, 1988.

32. Anderson, R., Eftychis, H.A., Wei­ner, A., Findlay, G.H., "An In Vivo and In Vitro Investigation of the Phototoxic Potential ofTenoxicam, A New Non-Steroidal Anti­Inflammatory Agent", Dermatologi­ca, 175, 229-234, 1987.

33. Todd, P.A., Clissold, S.P., "Teno­xicam: An Update of its Pharmaco­logy and Therapeutic Efficacy in Rheumatic Diseases", Drugs, 41, (4), 625-646, 1991.

34. Francis, R.C., Dixon, J.S., Lowe, J.R., Harris, P.A., "The Effect of Food and Antacid on the Single Oral Dose Pharmacokinetics of Tenoxi­cam'', Eur. J. Drug Met. Pharmaco­kinet., 10,(4), 309-314, 1985.

35. Day, O.R., Lam, S., Paull, P., Wade, D., "Effect ofFood and Va­rious Antacids on the Absorption of Tenoxicam", Br. J. Pharmac., 24, 323-328, 1987.

36. Schmitt, M., Guentert, T.W., "Ef­fect of Age on the Pharmacokinetics of Tenoxicam in Comparison to Other Non-steroidal Anti­inflammatory Drugs (NSAIDs)", Scand. J. Rheumatology, (Suppl. 80), 86-89, 1989.