BILATERALE PROGRESSIEVE PIJNLOZE OPTICUS ...

Academiejaar 2015-2016

BILATERALE PROGRESSIEVE PIJNLOZE OPTICUS

NEUROPATHIE

Deborah DE BRUYN

Promotor: Dr. Julie De Zaeytijd

Co-promotor: Prof. Dr. Bart Leroy

Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde

OFTALMOLOGIE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Academiejaar 2015-2016

BILATERALE PROGRESSIEVE PIJNLOZE OPTICUS

NEUROPATHIE

Deborah DE BRUYN

Promotor: Dr. Julie De Zaeytijd

Co-promotor: Prof. Dr. Bart Leroy

Masterproef voorgedragen in de master in de specialistische geneeskunde

OFTALMOLOGIE

FACULTEIT GENEESKUNDE EN GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN

Deze pagina is niet beschikbaar omdat ze persoonsgegevens bevat.Universiteitsbibliotheek Gent, 2021.

This page is not available because it contains personal information.Ghent University, Library, 2021.

Bilaterale progressieve pijnloze opticus neuropathie I

VOORWOORD

Ik bedank al mijn dierbaren maar in het bijzonder mijn man en zoontje die mij tijdens het

schrijven van deze masterproef veel liefde, begrip en steun hebben gegeven. Ik ben fier op de

realisatie van dit werk. Ik wens de lezer veel plezier toe.

Bilaterale progressieve pijnloze opticus neuropathie II

INHOUDSOPGAVE

Voorwoord ............................................................................................................................................................... I

Lijst met afkortingen .............................................................................................................................................. IV

I. Abstract ................................................................................................................................................................ 1

II. Inleiding ............................................................................................................................................................... 1

2.1. Klinische casuïstiek ...................................................................................................................................... 1

2.2. Doelstellingen en objectieven ..................................................................................................................... 3

III. Methodologie ..................................................................................................................................................... 4

IV. Resultaten .......................................................................................................................................................... 4

4.1. Differentiaal diagnose en bespreking pro’s en contra’s .............................................................................. 4

4.2. Overerfbare opticus neuropathieën ............................................................................................................ 6

4.2.1. Leber hereditaire opticus neuropathie (LHON) .................................................................................... 7

4.2.1.1. Inleiding ......................................................................................................................................... 7

4.2.1.2. Mitochondriale fysiologie ............................................................................................................. 7

4.2.1.3. Het mitochondriale genoom ......................................................................................................... 8

4.2.1.4. Mitochondriale overerving ......................................................................................................... 10

4.2.1.5. Mitochondriale DNA mutaties in LHON ...................................................................................... 10

4.2.1.6. Incomplete penetrantie van LHON ............................................................................................. 12

4.2.1.7. Epidemiologie ............................................................................................................................. 14

4.2.1.8. Klinische manifestaties en prognose........................................................................................... 14

4.2.1.9. Behandeling ................................................................................................................................ 15

4.2.1.9.1. Ubiquinone analogen .......................................................................................................... 16

4.2.1.9.2. Gentherapie ......................................................................................................................... 17

4.2.1.10. Genetische counseling .............................................................................................................. 17

4.2.2. Autosomaal dominante opticus atrofie (ADOA) ................................................................................. 17

4.2.2.1 Epidemiologie en klinische manifestaties .................................................................................... 17

4.2.2.2. Extra-oculaire manifestaties ....................................................................................................... 19

Bilaterale progressieve pijnloze opticus neuropathie III

4.2.2.3. Behandeling ................................................................................................................................ 19

4.2.3. Toxische opticus neuropathieën ........................................................................................................ 19

4.2.3.1. Inleiding ....................................................................................................................................... 19

4.2.3.2. Roken, alcohol en nutritionele deprivatie ................................................................................... 20

4.2.3.3. Toxische opticus neuropathie ..................................................................................................... 20

4.2.3.3.1. Ethambutol .......................................................................................................................... 20

4.2.3.3.2. Methanol ............................................................................................................................. 21

4.2.3.3.3. Vigabatrin ............................................................................................................................ 21

4.2.3.3.4. Disulfiram (Antabuse®) ........................................................................................................ 21

V. Discussie ............................................................................................................................................................ 22

VI. Referentielijst ................................................................................................................................................... 22

BIJLAGEN ...................................................................................................................................................................i

Bilaterale progressieve pijnloze opticus neuropathie IV

LIJST MET AFKORTINGEN

ADOA autosomale dominante opticus atrofie

ATP adenosine trifosfaat

CPEO chronisch progressieve externe oftalmoplegie

DNA desoxyribonucleïnezuur

LASIK Laser in-situ keratomileusis

LHON Leber hereditaire opticus neuropathie

MRI magnetische resonantie beeldvorming

mtDNA mitochondriale desoxyribonucleïnezuur

OCT optische coherentie tomografie

OXPHOS oxidatieve fosforylering

rRNA ribosomale ribonucleïnezuur

tRNA transfer ribonucleïnezuur

TON toxische opticus neuropathieën

VEP visuele geëvokeerde potentialen

Bilaterale progressieve pijnloze opticus neuropathie 1

I. ABSTRACT

Bilateraal progressief en pijnloos visusverlies heeft een brede differentiaal diagnose. De

meeste diagnoses kunnen door een grondige anamnese en een routine oogheelkundig

onderzoek reeds uitgesloten worden. Erfelijke en toxisch-nutritionele opticus neuropathieën

zijn enerzijds zeldzame en anderzijds uitsluitingsdiagnosen met een gelijkaardig klinisch

beeld. Er is evidentie in de literatuur dat omgevingsfactoren in het algemeen en toxische en

nutritionele factoren in het bijzonder een invloed kunnen hebben op de expressie van het

fenotype van Leber hereditaire opticus neuropathie. De bevestiging van de diagnose van een

erfelijke opticus neuropathie door middel van mutatie-analyse is noodzakelijk voor de

behandeling, genetische counseling en prognose.

II. INLEIDING

2.1. KLINISCHE CASUÏSTIEK

Een 58-jarige man consulteerde met de subjectieve klacht van wazig zicht ter hoogte van

beide ogen sinds 4 maanden. Het zicht zou in beide ogen geleidelijk verminderd zijn over een

periode van een aantal weken. Er was geen nachtblindheid, noch fotopsieën, noch pijn. De

meest optimale visus bedroeg 3.5/10 rechts en 2.5/10 links. In de oftalmologische

voorgeschiedenis weerhielden we een LASIK ingreep aan beide ogen, zes jaar eerder, in

kader van een myopie. Vroegere oogcontroles op school of bij arbeidsonderzoeken bleken

steeds normaal. In de familiale voorgeschiedenis waren er geen oogziekten te weerhouden.

Bij navragen vermeldde de patiënt dat hij vroeger 1.5 pakje sigaretten per dag rookte. Bij de

initiële presentatie rookte hij nog gemiddeld 3 à 4 sigaretten per dag en dronk hij ongeveer ½

fles wijn per dag.

De patiënt werd onderworpen aan een compleet oogheelkundig onderzoek bestaande uit een

biomicroscopie, oogdrukmeting, gedilateerd fundusonderzoek, autofluorescentie, Optische

Coherentie Tomografie (OCT) van de macula en retinale zenuwvezellaag, patroon VEP

(visuele geëvokeerde potentialen), Goldmann gezichtsveldonderzoek, kleurenonderzoek, en

tot slot een contrastonderzoek.


In fundo bemerkten we initieel scherp afgelijnde papillen met een mooie roze rim (Fig. 1). De

pupilreflexen waren normaal, er was geen afferent pupildefect.

Figuur 1. Fundusfoto’s van de rechter achterpool (links) en linker achterpool (rechts). Bovenste foto’s tonen

bilateraal een normale mooie roze rim bij presentatie. Een jaar later (onderste rij) zien we een blekere temporale

rim links meer uitgesproken dan rechts.

Kleurzinonderzoek toonde beiderzijds duidelijke rood-groen defecten. Het patroon VEP kon

bilateraal geen reproduceerbare antwoorden aantonen voor alle blokgroottes.

Gezichtsveldonderzoek toonde nog normale perifere grenzen doch beiderzijds gedaalde

centrale gevoeligheid en een centraal scotoom (Fig. 2).


Figuur 2. Goldmann gezichtsveldonderzoek bij presentatie (rechteroog rechts afgebeeld, linkeroog links) toonde

normale perifere grenzen doch beiderzijds een gedaalde centrale gevoeligheid en een centraal scotoom met

stimulus I2.

De klinische symptomatologie gecombineerd met de rood-groen defecten en de resultaten van

het patroon VEP, wezen in de richting van een opticus neuropathie. MRI hersenen en

cardiologisch onderzoek waren normaal. In eerste instantie dachten we bij deze patiënt aan

een toxisch-nutritionele opticus neuropathie op basis van alcohol- en tabak gebruik. We

raadden een volledige rook- en alcoholstop aan. Een jaar later was zijn zicht terug

gerecupereerd tot 7.5/10 bilateraal. Er was op dat moment wel een duidelijke temporale

atrofie van de beide oogzenuwen op te merken (Fig. 1). Genetische bloedanalyse voor Leber

hereditaire opticus neuropathie (LHON) kon een heteroplasmatische primaire mitochondriale

DNA mutatie aantonen (m.3460G>A). Twee jaar later was er een opmerkelijke volledige

recuperatie van het zicht tot 10/10 en een verbeterd kleurenzicht. Volledige rookstop bleek

echter moeilijk vol te houden voor onze patiënt.

2.2. DOELSTELLINGEN EN OBJECTIEVEN

Aan de hand van de casuïstiek willen we in deze masterproef een paar vragen beantwoorden

omtrent bilaterale progressieve en pijnloze opticus neuropathie. Vooreerst overlopen we de

differentiaal diagnose en bespreken alle pro’s en contra’s voor de verschillende diagnoses met

de gegevens uit de casus als achtergrond. Daarna focussen we meer op de pathologie,

overerving en klinische manifestaties van de erfelijke opticus neuropathieën en dan in het

bijzonder op Leber hereditaire opticus neuropathie. Tot slot vergelijken we de klinische

symptomatologie en manifestatie van LHON en toxisch-nutritionele opticus neuropathie


waarbij we in de literatuur evidentie zoeken voor een mogelijke interactie tussen de beide

pathologieën.

III. METHODOLOGIE

Er werd een systematisch literatuuronderzoek uitgevoerd via de zoekmachines Web of Science

en Pubmed met de volgende zoektermen:

- Bilateral progressive vision loss

- Optic neuropathy

- Mitochondrial optic neuropathies

- Toxic optic neuropathies

Op basis van de inhoud van het abstract werd dan een selectie gemaakt van te lezen artikels.

De referentielijst van elk gelezen artikel werd daarna uitgepluisd op zoek naar andere

relevante artikels. Deze artikels werden dan via Web of Science elektronisch opgezocht. Via

Web of Science werd ook de ‘times cited’ van bepaalde artikels geraadpleegd. Op deze

manier kunnen recentere artikels opgespoord worden die het oorspronkelijk artikel citeren en

die handelen over hetzelfde of een nauw verwant onderwerp. De laatste zoekactie gebeurde in

december 2015.

IV. RESULTATEN

4.1. DIFFERENTIAAL DIAGNOSE EN BESPREKING PRO’S EN CONTRA’S

De uitgebreide differentiaal diagnose van bilateraal progressief en pijnloos visusverlies omvat

de volgende ziekten (1):

- dominant overerfbare opticus neuropathieën

- Leber hereditaire opticus neuropathie

- toxisch-nutritionele opticus neuropathie

- compressieve opticus neuropathie


- infiltratieve opticus neuropathie

- bilateraal inflammatoire opticus neuropathie

- infectieuze oorzaken (bv. syfilitische opticus neuritis)

- demyeliniserende opticus neuropathie

- maculaire dystrofieën

- retinale degeneraties zoals kegeltjes dystrofie

- ziekte van Graves

- radiatie-geïnduceerde opticus neuropathie

- diabetische papillopathie

- niet-organisch visusverlies (hysterie, aggravatie)

Zowel de ziekte van Graves, radiatie-geïnduceerde opticus neuropathie en diabetische

papillopathie werden door een grondige algemene anamnese en een basis oogheelkundig

onderzoek reeds uitgesloten bij onze patiënt. Bij een compressieve opticus neuropathie

zouden we initieel een papiloedeem met een latere evolutie naar volledige papilatrofie

verwachten. MRI van de hersenen was tevens normaal bij onze patiënt. Ook bij een

infiltratieve opticus neuropathie zouden we initieel een papiloedeem verwachten. Bilaterale

aantasting bij de initiële presentatie is hierbij zeldzaam. Een bilateraal inflammatoire of

infectieuze opticus neuropathie zou ook eerder papiloedeem geven en een cellulaire reactie in

het achtersegment, wat bij onze patiënt niet het geval was. Een demyeliniserende opticus

neuropathie behoorde tot de mogelijkheden doch een simultane bilaterale aantasting is eerder

zeldzaam. Daarenboven kon de MRI hersenen geen demyeliniserende foci aantonen bij onze

patiënt. Maculaire dystrofieën en retinale degeneraties presenteren met maculaire en/of

retinale afwijkingen en zullen pas over het verloop van een aantal jaren leiden tot bleekheid

van de oogzenuw. Bij onze patiënt was de macula en de perifere fundus normaal. De

overblijvende diagnoses zijn dan nog erfelijke opticus neuropathieën of een toxisch-

nutritionele oorzaak. Bij onze patiënt was een erfelijke oorzaak minder waarschijnlijk gezien

de negatieve familiale anamnese en de vrij simultane visusdaling in beide ogen. Bij navraag

bleek onze patiënt vroeger een forse roker te zijn geweest met op het moment van presentatie


nog steeds een rookgedrag, alsook een alcoholabusus. De toxisch-nutritionele opticus

neuropathie leek ons het meest plausibel. Bloedanalyse om LHON uit te sluiten werd

zekerheidshalve toch verricht en was verrassend genoeg positief voor de primaire

mitochondriale DNA mutatie m.3460G>A in heteroplasmie.

Potentieel toxische drugs (bv. Ethambutol)

Toxische mitochondriale neuropathie?

Verworven bilateraal visusverlies

Refractie afwijking, media opaciteiten, maculair probleem? Trauma of hoge dosis radiotherapie?

Pijnlijke oogbewegingen?

Papiloedeem?

Peripapillaire telangiectasieën? Bewaarde pupilreflexen ondanks slechte visus?

Familiale voorgeschiedenis van onverklaard visusverlies?

Voorgeschiedenis van kanker

Ataxia, gehoorsverlies, diabetes

Anemie, polyneuropathie

Alcohol, roken, hoge transaminasen?

Ja

Ja

Ja

Ja

Ja

Ja

Ja

Ja

Ja

Ja

MRI

MRI

Adequate therapie

Neuritis optica?

Verhoogde ICD? Necrose van de basale ganglia? Bilaterale AION? Amiodarone?

Familiale voorgeschiedenisGenanalyse

LHON?

Onderzoek oudersKleurzinonderzoekGenanalyse

MRIFundus autofluorescentieElectrofysiologie

Genanalyse

Vitamine B12

Toxische mitochondriale neuropathie?

Overerfbare ziekte?ADOA (tritan defect)?

Infiltratieve of paraneoplastischeziekte (bv. MAR/CAR)?

Wolfram syndroom, andere overerfbare neuropathieën?

Nutritionele opticus neuropathie?

Stop nicotine en alcohol

Stop drugs indien mogelijk

Figuur 3. Flowchart voor de evaluatie van bilateraal visusverlies (1). MRI, magnetische resonantie

beeldvorming; ICD, intracraniële druk; AION, anterieure ischemische opticus neuropathie; LHON, Leber

hereditaire opticus neuropathie; ADOA, autosomaal dominante opticus atrofie; MAR, melanoma geassocieerde

retinopathie; CAR, kanker geassocieerde retinopathie.

4.2. OVERERFBARE OPTICUS NEUROPATHIEËN

De twee klassieke prototypes van overerfbare opticus neuropathieën zijn Leber hereditaire

opticus neuropathie (LHON) en autosomaal dominante opticus atrofie (ADOA) (2). Beiden

hebben een gelijkaardig klinisch beeld en zijn gekarakteriseerd door het unieke verlies van

retinale ganglion cellen met vroegtijdige schade aan de papillomaculaire bundel (2).


4.2.1. LEBER HEREDITAIRE OPTICUS NEUROPATHIE (LHON)

4.2.1.1. INLEIDING

Leber hereditaire opticus neuropathie is genoemd naar de Duitse oftalmoloog Dr. Theodor

Carl Gustav von Leber (1840-1917) (3). In zijn publicatie ‘Ueber hereditäre und congenital-

angelegte Sehnervenleiden’ uit 1871, beschreef hij vier stambomen en 15 patiënten met de

symptomen van LHON (4). Zijn observaties toonden reeds enkele belangrijke karakteristieken

van LHON aan zoals de maternele overerving, de predominantie van mannen en de bijna

exclusieve aantasting van de nervus opticus (3). Initieel dacht men dat LHON een recessieve

X-gebonden overerfbare ziekte was door de hierboven reeds vernoemde predominantie van

aangetaste mannen (5). Pas in 1988 kon Wallace et al. aantonen dat een mitochondriale

puntmutatie aan de basis lag van het niet-Mendeliaanse en maternele overervingspatroon bij

LHON (6). LHON was hiermee de eerst beschreven mitochondriale ziekte (3).

4.2.1.2. MITOCHONDRIALE FYSIOLOGIE

Mitochondria zijn tubulaire intracellulaire organellen, omringd door een dubbele membraan

(7). De binnenste membraan is sterk geplooid in cristae en bevat de ‘respiratory chain’

complexen (2). De ‘respiratory chain’ bestaat uit vijf complexen (I-V) die via oxidatieve

fosforylering (OXPHOS) adenosine trifosfaat (ATP) genereren (Fig. 4) (7). Verschillende co-

factoren zoals ubiquinone (Co-enzyme Q10) en cytochrome c zijn belangrijk in de overdracht

van elektronen tussen de verschillende complexen onderling (2, 7). Naast ATP productie zijn

ook detoxificatie van reactieve zuurstofradicalen, ijzermetabolisme, vetzuuroxidatie, de

biosynthese van aminozuren en de regulatie van cellulaire apoptose belangrijke taken van

mitochondria (7).


Figuur 4. Schematische illustratie van de gemuteerde genen (blauw) in mitochondriale opticus neuropathieën en

hun functies in de mitochondria. Vraagtekens duiden op een ongekende lokalisatie en/of mitochondriale functie

(8).

4.2.1.3. HET MITOCHONDRIALE GENOOM

Hetgeen mitochondria uniek maakt, is het bezit van hun eigen genoom (2). Dit bestaat uit een

circulaire, dubbelstrengige molecule (2, 7). Het mitochondriale genoom codeert voor 2

ribosomale RNA’s, 22 transfer RNA’s en 13 subunits van de ‘respiratory chain’ complexen

(2). De meerderheid van deze genen is gelokaliseerd op de H-streng (Fig. 5) (2). Meer dan 80

subunits van de ‘respiratory chain’ complexen worden gecodeerd door het nucleaire genoom

(7).


Figuur 5. Het mitochondriale genoom (2). Eiwit coderende (geel), rRNA (rood) en tRNA (paars) coderende

genen worden voorgesteld op de zware (‘heavy’, H, buitenste) en de lichte (‘light’, L, binnenste) streng.

Elk mitochondrium bevat meerdere kopieën van het mitochondriale genoom (2). Het aantal

mitochondriale DNA (mtDNA) moleculen per cel is afhankelijk van de energievereisten van

die specifieke cel en kan variëren van honderden tot duizenden exemplaren per cel (2). Indien

al deze kopieën identiek zijn aan elkaar, spreekt men over homoplasmie (7). In het geval van

heteroplasmie zijn er twee of meer mitochondriale DNA varianten aanwezig op een specifieke

nucleotide positie (2) met het ontstaan van een wild-type en gemuteerd mtDNA in één

mitochondrium (7).

In tegenstelling tot nucleair DNA kan mitochondriaal DNA continu repliceren, onafhankelijk

van de fase van de celcyclus en dit in zowel mitotische als postmitotische cellen (2, 7). Dit is

één van de redenen waarom het mitochondriaal genoom vlugger mutaties verwerft en er meer

polymorfismen bestaan (2, 3). Andere redenen zijn de afwezigheid van protectieve histonen,

het gebrek aan herstelmechanismen en de nabijheid van de ‘respiratory chain’ complexen met

hoge blootstelling aan vrije zuurstofradicalen tot gevolg (2).


4.2.1.4. MITOCHONDRIALE OVERERVING

Het mitochondriale genoom wordt materneel overgeërfd (2, 7). Het kleine aantal

mitochondria aanwezig in spermacellen wordt vernietigd door proteolytische enzymen in de

zygote op het moment van de conceptie (7, 9). Vaders kunnen de mutatie dus nooit doorgeven

aan hun kinderen (7).

Na conceptie worden de verschillende mtDNA-moleculen afkomstig van de moedercel at

random verdeeld tussen de dochtercellen, een proces genaamd replicatieve segregatie (7). Dit

heeft als gevolg dat bij heteroplasmie de verdeling van mutant en wild-type mtDNA tussen

dochtercellen ongelijk gebeurt (7). Een bepaalde hoeveelheid van het mutante mtDNA kan

echter nog gecompenseerd worden door de werking van het wild-type mtDNA (7). De

kritische drempel, waarbij het wild-type mtDNA de effecten van het mutante DNA niet langer

kan compenseren, is vaak weefselspecifiek (7). Vooral de retinale ganglioncellen hebben een

lagere mutatiedrempel dan minder metabool actieve weefsels (7).

De nadelige effecten van mtDNA-mutaties op de werking van de oxidatieve fosforylering

worden meestal merkbaar bij een aanwezigheid van meer dan 60-80% mutant DNA (2).

Daarnaast accumuleren postmitotische cellen zoals neuronen meer mutante mtDNA kopieën

over het verloop van de tijd waardoor mitochondriale ziekten vaker tot uiting komen op latere

leeftijd (7).

Een combinatie van de maternele overerving, de principes van heteroplasmie, replicatieve

segregatie en de kritische mutatiedrempel, zorgt voor een unieke overerving en penetratie van

primaire mitochondriale mutaties (7).

4.2.1.5. MITOCHONDRIALE DNA MUTATIES IN LHON

90-95% van de patiënten met LHON hebben één van de drie primaire puntmutaties in hun

mitochondriale DNA: m.3460G>A, m.11778G>A, m.14484T>C (2) (Tabel 1). De mutatie op

nucleotide positie 11778 werd als eerste geïdentificeerd door Wallace et al. in 1988 (6) en is

de meest prevalente LHON mutatie (70%) in Noord-Europa, Australië en het Verre Oosten (2,

7, 10-12). De m.14484T>C is de meest voorkomende mutatie (87%) bij Frans Canadezen als

gevolg van de kolonisatie (13). Alle primaire puntmutaties liggen in genen die de subunits

voor complex I van de ‘respiratory chain’ coderen, vooral in de ND1 en ND6 subunits (7, 14,

15).


Tabel 1. Pathogene mitochondriale DNA mutaties geassocieerd met Leber hereditaire opticus neuropathie (3,

16).

Mutatie Gen Prevalentie (%)

Penetrantie in familieleden

(%)

Penetrantie in mannen (%)

Recuperatie (%)

Primaire >95

m.3460G>A MT-ND1 13 14-75 40-80 22

m.11778G>A MT-ND4 69 33-60 82 4

m.14484T>C MT-ND6 14 27-80 68 37-65

Zeldzame <5

m.3376G>A MT-ND1

m.3697G>A

m.3733G>A

m.4160T>C

m.4171C>A

m.11696G>A MT-ND4

m.11253T>C

m.10663T>C MT-ND4L

m.12848C>T MT-ND5

m.13730G>A

m.14568C>T MT-ND6

m.14279G>A

m.14459G>A

m.14482C>G

m.14495A>G

m.14498C>T

m.14568C>T

m.14596A>T


4.2.1.6. INCOMPLETE PENETRANTIE VAN LHON

In 80-90% van de LHON patiënten wordt een homoplasmie van de pathogene mitochondriale

mutatie aangetroffen (3, 7). Een bijzondere eigenschap van LHON is echter dat slechts

ongeveer 50% van de mannen en ongeveer 10% van de vrouwen die drager zijn van één van

de drie primaire mitochondriale mutaties de ziekte tot expressie zullen brengen (3, 7). De

mitochondriale mutatie is dus noodzakelijk, maar niet voldoende om de pathologie tot

expressie te brengen (8). De mechanismen voor deze incomplete penetrantie en de mannelijke

predominantie bij LHON zijn nog niet volledig ontrafeld, maar complexe genetische- en

omgevingsfactoren zouden een rol spelen (Fig. 6) (3, 7).

Figuur 6. Secundaire factoren die kunnen interageren met de primaire mitochondriale DNA mutaties bij LHON

en zo tot visusverlies leiden (3). ATP, adenosine trifosfaat, ROS reactive oxygen species.

Als additionele genetische determinant wordt onder andere gedacht aan nucleaire

modificerende genen (8). In 2007 toonde Hudson et al. in een meta-analyse van 159 Europese

LHON stambomen aan dat het risico op visusverlies bij de drie primaire LHON mutaties

beïnvloed wordt door de mitochondriale DNA achtergrond of haplogroep (17).

Omdat mitochondriaal DNA materneel overgeërfd wordt en dus niet recombineert, zijn

mitochondriale polymorfismen geaccumuleerd langs vrouwelijke afstammingslijnen


duizenden jaren geleden (3). Als gevolg van deze evolutie ontstonden bepaalde stabiele

polymorfische varianten geclusterd in specifieke combinaties namelijk haplogroepen (3). De

Europese bevolking behoort tot één van de negen volgende haplogroepen: H, I, J, K, T, U, V,

W en X (3). Dragers van de m.11778G>A en de m.14484T>C mutaties bleken meer risico op

visusverlies te hebben wanneer ze behoorden tot haplogroep J (17). Daarentegen hadden

dragers van de m.3460G>A mutaties meer kans op een opticus neuropathie wanneer ze

behoorden tot haplogroep K (17). Een combinatie van haplogroep H en de m.11778G>A

mutatie had dan weer een lager risico op visusverlies (17). Ondanks deze resultaten, kon een

studie van Zuidoost Aziatische LHON stambomen geen associatie aantonen tussen specifieke

mtDNA haplogroepen en het risico op visusverlies (18).

Een andere hypothese die de mannelijke predominantie zou moeten verklaren is het bestaan

van een recessief X-gebonden susceptibiliteitsgen (3, 7). Daarbij zouden de vrouwelijke

draagsters die visusverlies ervaren ofwel homozygoot (40%) zijn voor de X-locus of

heterozygoot maar met een ongelukkige X-chromosoom inactivatie (60%) van het wild-type

allel (3, 7). Er zijn echter verschillende studies die deze X-chromosoom inactivatie in

vrouwelijke draagsters nog niet konden aantonen (3, 19-21). Twee studies vonden door

middel van linkage analyses een regio op de lange arm van het X-chromosoom (22, 23) doch

een exact causatief gen is nog niet geïdentificeerd (3, 7).

De geslachtsbias daarentegen zou ook kunnen resulteren uit een combinatie van anatomische,

hormonale en fysiologische verschillen tussen mannen en vrouwen (3). Zo zouden

oestrogenen de mitochondriale dysfunctie in LHON kunnen verbeteren door het teveel aan

vrije zuurstofradicalen tegen te gaan (24).

Tot slot werd een verschil in mitochondriale massa ook reeds beschreven als mogelijke

verklaring voor de incomplete penetrantie van LHON (7). Zo zouden onaangetaste dragers

een significant hoger kopijenaantal hebben van hun mitochondriaal DNA vergeleken met

aangetaste dragers (7, 25). Een vergelijking van fibroblasten van onaangetaste dragers,

aangetaste dragers en controlepatiënten toonde aan dat cellen van onaangetaste dragers meer

mitochondriale transcripten, eiwitten en enzymactiviteit tot expressie brengen vergeleken met

controles en aangetaste dragers (7, 25).

In de zoektocht naar de rol van omgevingsfactoren in de expressie van LHON, werden

observationele studies met twee paar monozygote tweelingen beschreven (26, 27). Daarbij


zou 1 zus of broer geen visusverlies ervaren hebben na langdurige opvolging. Verschillende

andere triggerende omgevingsfactoren zoals hoofdtrauma, psychologische stress,

werkgerelateerde blootstelling aan chemische toxines, antiretrovirale middelen en

antituberculostatica werden genoteerd in meestal klinische rapporteringen (2). Een causaal

verband is dus niet altijd met zekerheid vast te stellen.

4.2.1.7. EPIDEMIOLOGIE

LHON komt voor bij 1 op 31.000 mensen in het noordoosten van Engeland (28).

Gelijkaardige cijfers werden beschreven in andere Kaukasische populaties (3). In Nederland

bedraagt de LHON prevalentie 1 op 39.000 (29). In Finland is dit 1 op 50.000 (30).

4.2.1.8. KLINISCHE MANIFESTATIES EN PROGNOSE

De symptomatologie begint karakteristiek met een (sub)acuut, pijnloos verlies van het

centrale zicht in één oog (2, 7). Bilateraal visusverlies als initiële klacht is aanwezig in 25%

(2). Bij unilaterale gevallen is het tweede oog vaak betrokken binnen zes tot acht weken (2).

Binnen het jaar heeft 97% visusverlies in het tweede oog (7). De meerderheid van de

patiënten krijgen symptomen in de tweede of derde levensdecade (2). Visusdaling kan echter

optreden op elk moment gedurende de eerste tot zevende levensdecade (2). Het visusverlies

verslecht na de acute fase progressief over een periode van vier tot zes weken met uiteindelijk

ernstig visusverlies tot 6/60 of slechter (2). Deze visusdaling gaat ook gepaard met

kleurzinafwijkingen en een dens centraal of cecocentraal scotoom op gezichtsveld (2). De

pupilreflexen blijven meestal intact door de relatief mindere atrofie van de melanopsine

bevattende retinale ganglioncellen (7). Geslacht of aard van het mutatietype zou geen

significante invloed hebben op de timing of initiële ernst van het visusverlies (2).

In het acute stadium kan er in fundo vasculaire tortuositeit van de centrale retinale vaten,

zwelling van de retinale zenuwvezellaag en een telangieëctatische microangiopathie rondom

de papil gezien worden (2). Echter in 20% van de LHON gevallen ziet de nervus opticus er

volledig normaal uit (2). Deze patiënten worden vaak gecategoriseerd als functioneel

visusverlies (2).

Na zes weken treedt er bleekheid van de nervus opticus op (2). Initieel is dit temporaal meer

uitgesproken als gevolg van het axonenverlies in de papillomaculaire bundel (2).


Pathologische cupping van de papil kan gezien worden bij meer uitgesproken verlies van de

retinale ganglion cel axonen (2).

Visuele recuperatie is minimaal en afhankelijk van het mutatietype (2). De kans op enige

visuele recuperatie is het grootst bij de m.14484T>C mutatie (37-58%) en het minst bij de

m.11778G>A mutatie (4%) (Tabel 1) (2, 7).

Naast visusverlies zijn er nog andere extra-oculaire manifestaties mogelijk bij LHON, met

name cardiale arythmieën en neurologische afwijkingen zoals perifere neuropathie,

myopathie, dystonie en myoclonus (2). Deze fenotypes worden ‘LHON-plus syndromen’

genoemd en worden gelinkt aan mtDNA puntmutaties verschillend van de drie primaire

puntmutaties bij LHON (7).

Het selectieve verlies van vooral de retinale ganglioncellen in LHON is opmerkelijk (3). De

papillomaculaire bundel verantwoordelijk voor het centrale zicht wordt het eerst en meest

ernstig aangetast als gevolg van zijn dunne vezels en grote afhankelijkheid aan mitochondria

(7, 31). Het is nog onduidelijk waarom retinale ganglioncellen afsterven, maar men denkt aan

een lage ATP-productie, toegenomen productie van vrije zuurstofradicalen of een combinatie

van deze twee mechanismen (7).

4.2.1.9. BEHANDELING

De behandeling van mitochondriale ziekten in het algemeen en LHON in het bijzonder staat

op heden nog in zijn kinderschoenen (7). Er zijn geen algemeen aanvaarde therapieën die de

ziekte preventief tegengaan of kunnen uitstellen (3). Verschillende vitaminepreparaten (bv.

B2, B3, B12, C, E en foliumzuur) en andere supplementen blijken weinig effectief te zijn in

de behandeling van LHON (7). De voornaamste pijler in de behandeling van LHON bestaat

uit een supportieve behandeling (7). Visuele hulpmiddelen zijn bijvoorbeeld belangrijk voor

patiënten met centraal visusverlies. Daarnaast wordt zoveel mogelijk aangeraden om

schadelijke omgevingsfactoren te vermijden (7). Dit laatste heeft vooral betrekking op

rookstop, vermijden van zware alcoholabusus, vermijden van medicaties met mitochondriale

toxiciteit en blootstelling aan omgevingstoxines (7). Verder is een screening met

electrocardiogram en neurologisch onderzoek ter opsporing van extra-oculaire manifestaties

van LHON aangewezen (7).


Wat de rookstop betreft, is naast het peilen naar de rookstopmotivatie, helpen opstellen van

een rookstopplan en follow-upplan, het ook belangrijk om farmacologische hulp aan te bieden

(32). Alle vormen van nicotinesubstitutie bevorderen het rookstoppercentage en worden

aanbevolen bij alle nicotineafhankelijke rokers die gemotiveerd zijn om te stoppen met roken

(32). Ook bupropion is bewezen doeltreffend bij rookstop (32). Daarnaast moet de

begeleiding langdurig zijn omdat het risico op herval zeer groot is in de loop van het eerste

jaar (32).

Ook het aanpakken van problematisch alcoholgebruik is belangrijk en heeft, zoals bij

rookstop, alleen zin bij gemotiveerde patiënten (33). In de terugvalpreventie van

alcoholabusus is psychosociale ondersteuning met actieve deelname aan zelfhulpgroepen de

belangrijkste factor (34). Geneesmiddelen zoals acamprosaat, naltrexon en nalmefeen hebben

slechts een bescheiden effect in het behoud van alcoholabstinentie (34). Disulfiram wordt

gebruikt als aversietherapie zonder veel evidentie (34). Eén van de ernstige bijwerkingen bij

het gebruik van disulfiram is echter het ontstaan van een opticus neuropathie (34). Dit wordt

ook nog verder besproken bij het deel ‘Toxische opticus neuropathieën’.

4.2.1.9.1. UBIQUINONE ANALOGEN

Recent zijn er nieuwe studies die zich richten op de interessante mitochondriale cofactor

ubiquinone. Ubiquinone is gesitueerd in de mitochondriale membraan en is verantwoordelijk

voor het transport van electronen van de mitochondriale eiwitcomplexen I en II naar complex

III (7). Aangezien de drie primaire LHON-puntmutaties de functie aantasten van

eiwitcomplex I denkt men dat het ubiquinone analoog coenzyme Q10 de flow van electronen

naar complex III kan verbeteren (7). Coenzyme Q10 is echter moeilijk in de mitochondria te

krijgen door middel van orale toediening als gevolg van zijn uitgesproken lipofiele karakter

(7).

Er bestaan evenwel ubiquinone analogen met korte ketens zoals idebenone en EPI-743 die

beter penetreren in de mitochondria (7). De gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo

gecontroleerde studie RHODOS (Rescue of Hereditary Optic Disease Outpatient Study)

onderzocht het effect van een behandeling met idebenone bij 85 LHON patiënten (35). Na een

behandeling van 24 weken met 900 mg idebenone per dag, bleek er een positieve trend te zijn

in de secundaire eindpunten namelijk verandering in best gecorrigeerde visus vergeleken met

baseline en verandering in visus voor beide ogen (35). Uit de observationele follow-up studie


(RHODOS-OFU) bij 59 van de oorspronkelijke patiënten kon men na 30 maanden nog

voordelige effecten zien bij degenen die behandeld waren met idebenone (36). Nog twee

andere studies konden respectievelijk een verbetering in zicht en een verbetering in blauw-

geel kleurenzicht vaststellen (37, 38). In de toekomst is wel nog verder onderzoek nodig om

de meest efficiënte dosis en behandelingsduur van idebenone te bepalen (7).

4.2.1.9.2. GENTHERAPIE

Gentherapie zou een veelbelovende optie zijn voor mitochondriale aandoeningen en dan

vooral voor LHON, gezien de goede bereikbaarheid van de retinale ganglioncellaag (7). De

dubbele membraan van mitochondria maakt het echter niet gemakkelijk om genen in het

mitochondriaal genoom te incorporeren (7). Om dit probleem te omzeilen, wordt de techniek

van nucleaire allotopische expressie van een mitochondriaal gen gebruikt (7). Hierbij wordt

door middel van een virale vector het desbetreffende gen (bij LHON het ND4 gen) in het

nucleaire genoom geïntegreerd (7). Het eiwit kan dan daarna naar de mitochondria

getransporteerd worden en zijn werking opnieuw uitvoeren (7). Op heden worden de eerste

klinische trials nog maar opgestart om de veiligheid van deze techniek na te gaan (7).

4.2.1.10. GENETISCHE COUNSELING

Door de hierboven reeds beschreven incomplete penetrantie bij LHON, is het onmogelijk om

exact te voorspellen of en wanneer dragers van de LHON-mutaties symptomen zullen krijgen

(3). De twee belangrijkste predictieve factoren voor visusverlies blijven geslacht en leeftijd

(3). De kans om symptomen te krijgen daalt met stijgende leeftijd en wordt minimaal na de

leeftijd van 50 jaar (3).

4.2.2. AUTOSOMAAL DOMINANTE OPTICUS ATROFIE (ADOA)

4.2.2.1 EPIDEMIOLOGIE EN KLINISCHE MANIFESTATIES

De prevalentie van ADOA is ongeveer vergelijkbaar met LHON (2). Het visusverlies begint

insidieus in de eerste twee levensdecaden (2). De gemiddelde leeftijd waarop de

symptomatologie start is 6-10 jaar (2). ADOA heeft een milder fenotype vergeleken met

LHON (2). Bij één op vier patiënten zijn er geen visusklachten en wordt de opticusatrofie

toevallig ontdekt bij routine oogheelkundig onderzoek of naar aanleiding van een gekend

familielid met ADOA (2). De gemiddelde visusscores bedragen 6/18 tot 6/60, waarbij de


visus gaat van 6/6 tot handbewegingen (2). Er is een duidelijke inter- en intrafamiliale

variabiliteit wat de ernst van het visusverlies betreft (3) en alhoewel de visuele prognose bij

ADOA beter is dan bij LHON, voldoet de helft van de ADOA patiënten niet aan de wettelijke

vereisten voor het besturen van een wagen (2).

Klinisch hebben de meeste patiënten een veralgemeende dyschromatopsia (2). De meest

voorkomende gezichtsvelddefecten zijn centrale, caecocentrale en paracentrale scotomen met

een bewaard perifeer veld als gevolg van de primaire aantasting van de papillomaculaire

bundel (2). Zoals bij LHON zijn de pupilreflexen bewaard (2). De bleekheid van de nervus

opticus kan diffuus zijn of kan de karakteristieke temporale ‘wedge’ vertonen (2). Soms is de

bleekheid heel subtiel en kan de verdunning van de retinale zenuwvezellaag het best

geobjectiveerd worden met OCT (Fig. 7) (2).

Figuur 7 (2). De papilfoto’s van een patiënt met een bevestigde OPA1-mutatie tonen de kenmerkende temporale

bleekheid. Er is een duidelijke verdunning van de temporale retinale zenuwvezellaag op OCT, met een relatief

sparen van de nasale zenuwvezels.

50-60% van de patiënten hebben mutaties in het OPA1-gen (2). Naast de OPA1-locus zijn er

nog andere genetische loci geïdentificeerd in families met ADOA-fenotypes, zoals OPA3,

OPA4, OPA5 en OPA7 (3). De meerderheid van de OPA1-mutaties resulteren in premature

terminatie codons met onstabiele mRNA’s tot gevolg (3). Het OPA1-eiwit komt in grote mate

tot expressie in de retinale ganglion cellaag (3). Het is echter een veelvoorkomend eiwit en


grote hoeveelheden zijn ook al geïdentificeerd in fotoreceptoren en andere niet-oculaire

weefsels zoals het binnenoor en de hersenen (3). OPA1 is een transmembranair mechano-

enzyme gelokaliseerd ter hoogte van de binnenste mitochondriale membraan (3). OPA1-

mutaties leiden tot mitochondriale fragmentatie en deficiënte oxidatieve fosforylering (3).

Recent is ook duidelijk geworden dat OPA1 een cruciale rol speelt in het bewaren van de

integriteit van het mitochondriale genoom (3).

4.2.2.2. EXTRA-OCULAIRE MANIFESTATIES

Zoals LHON+-syndromen, bestaan er ook ADOA+-fenotypes waarbij de meest voorkomende

extra-oculaire manifestatie bilaterale neurosensoriële doofheid is (3). Andere klinische

tekenen zoals ataxia, myopathie, perifere neuropathie en chronisch progressieve externe

oftalmoplegie (CPEO) werden ook beschreven (3). De visuele prognose bij het ADOA+-

fenotype is veel slechter (2).

4.2.2.3. BEHANDELING

Er is op heden nog geen behandeling die de natuurlijke evolutie van ADOA beïnvloedt (3).

Zoals bij LHON is de behandeling supportief (3). Ondanks de autosomaal dominante

overerving is genetische counseling voor mutatiedragers moeilijk en dit door de uitgesproken

intra- en interfamiliale variabiliteit (3).

4.2.3. TOXISCHE OPTICUS NEUROPATHIEËN

4.2.3.1. INLEIDING

De oogzenuw is gevoelig voor schade veroorzaakt door toxische substanties zoals drugs,

metalen, organische solventen, methanol, koolstofdioxide en tabak (1). Een toxische opticus

neuropathie kan getriggerd of versterkt worden door voedingsdeficieten (1). Het is algemeen

aanvaard dat toxische producten mitochondriale schade induceren en een onevenwicht creëren

in de homeostase van intracellulaire en extracellulaire vrije radicalen (1). Dit verklaart de

gelijkenis met LHON en is ook de reden dat men toxische opticus neuropathieën (TON)

verworven mitochondriale opticus neuropathieën noemt (1).


4.2.3.2. ROKEN, ALCOHOL EN NUTRITIONELE DEPRIVATIE

Patiënten met excessief alcohol- en tabaksmisbruik kunnen een bilaterale opticus neuropathie

ontwikkelen met traag progressief visusverlies, dyschromatopsieën en caecocentrale scotomen

(39). Een vroegere en foute benaming voor deze entiteit was ‘tobacco-alcohol amblypia’(39).

Het is mogelijk dat alcohol en tabak niet de enige causale factoren zijn die leiden tot een

toxisch effect op de retinale ganglioncellen. Ook gelijktijdige malnutritie en vitamine

deficiënties (thiamine (B1), cyanocobalamine (B12), riboflavine (B2), pyridoxine (B6),

foliumzuur (B11)) kunnen bijdragen tot de pathologie (1, 39). Vitamine deficiënties vooral

van vitamine B12 komen vaak voor bij patiënten met ernstige alcoholabusus. Interessant

genoeg werden bij patiënten met tobacco-alcohol opticus neuropathie mtDNA LHON

mutaties gevonden (40). Daarnaast blijkt roken een sterke risicofactor te zijn voor visusverlies

bij LHON mutatiedragers (41). Een grote Braziliaanse studie met 332 LHON patiënten toonde

een verdubbeling aan van het risico op LHON symptomen wanneer er een hoge consumptie

was van alcohol of tabak (1, 41, 42). Een andere studie toonde aan dat het effect van roken op

het risico op visusverlies dosisafhankelijk was waarbij het risico groter was bij hevige rokers

(43). Er zou ook een verhoogd risico op visusverlies bij ernstige alcoholgebruikers zijn, doch

deze associatie was niet zo sterk als bij rokers (43).

4.2.3.3. TOXISCHE OPTICUS NEUROPATHIE

TON is duur- en dosisafhankelijk (1). Het komt vaker voor bij behandelingen met

antituberculostatica (ethambutol en isoniazide), sommige antibiotica (linezolid, ciprofloxacin,

cimetidine en chlooramphenicol), antiepileptica (vigabatrin), disulfiram, gehalogeneerde

hydroquinolones, antimetabolieten (methotrexaat, cisplatin, carboplatin, vincristine en

cyclosporine), tamoxifen en sildenafil (1). In de volgende alinea’s zullen enkele frequentere

toxische producten meer in detail besproken worden.

4.2.3.3.1. ETHAMBUTOL

Opticus neuropathie is één van de meest ernstige bijwerkingen gerelateerd aan ethambutol-

inname en komt voor bij ongeveer 6% van de patiënten (1). De klinische symptomen zijn

gelijkaardig aan andere toxische opticus neuropathieën en omvatten vroegtijdige

dyschromatopsieën en gezichtsvelddefecten (1). Visusproblemen treden in het algemeen op

tussen de 4e en 12e maand na de start van de behandeling (1). De oculaire toxiciteit is duur –


en dosisafhankelijk (1). Vroegtijdige detectie van TON en onmiddellijk stoppen van de

medicatie zijn belangrijk om verder visusverlies te voorkomen (1).

4.2.3.3.2. METHANOL

Methanol wordt gemetaboliseerd tot de toxische component mierenzuur (1). De toxiciteit

wordt veroorzaakt door een combinatie van metabole acidose en de intrinsieke toxiciteit van

het formiaat anion zelf (1). Methanol veroorzaakt niet alleen schade aan de oogzenuw, maar

ook aan de retina (1). Oogsymptomen komen voor bij 50% van de patiënten (1). Ze kunnen

optreden vanaf zes uur na de inname (1). Methanol vergiftiging is levensbedreigend (1). De

prognose is eerder afhankelijk van de ernst van de acidose dan van de serumconcentraties van

methanol (1).

4.2.3.3.3. VIGABATRIN

Vigabatrin is een antiepilepticum waarbij gezichtsvelddefecten voorkomen bij 15-31% van de

baby’s, 15% van de kinderen en 25-30% van de volwassenen (44). In het begin stelt men

vooral bilaterale nasale gezichtsvelddefecten vast (1). Deze evolueren progressief naar

bilateraal concentrisch vernauwde gezichtsvelden met een bewaard centraal zicht en kunnen

irreversibel zijn (1). Het optreden van de gezichtsvelddefecten is leeftijds- en duurafhankelijk:

3 maand bij baby’s, 11 maand bij kinderen en 9 maand bij volwassenen (44).

4.2.3.3.4. DISULFIRAM (ANTABUSE®)

Disulfiram wordt gebruikt als aversietherapie bij alcoholontwenning (34). Het remt de afbraak

van alcohol met als gevolg hiervan een accumulatie aan acetaldehyde (45). Bilaterale opticus

neuropathie werd beschreven bij een patiënt die disulfiram nam voor alcoholontwenning (45).

De opticus neuropathie verdween bij het stopzetten van de behandeling en verscheen opnieuw

wanneer de behandeling herstart werd (45). Men moet er dus bedacht op zijn dat perifere

neuropathieën en opticus neuropathieën bij alcoholici soms optreden als gevolg van een

toxisch effect van behandeling met disulfiram eerder dan van de alcohol zelf (46). Bij direct

stoppen van de medicatie is de opticus neuropathie reversibel (45).


V. DISCUSSIE

Leber hereditaire opticus neuropathie is de meest voorkomende mitochondriale overerfbare

ziekte. Het is een uitsluitingsdiagnose met een brede differentiaal diagnose. Het progressieve

pijnloze bilaterale visusverlies gepaard gaande met een normale fundoscopie in 20% van de

patiënten kan leiden tot de verkeerde diagnose van functioneel visusverlies. De diagnose kan

enkel bevestigd worden door moleculair genetisch onderzoek.

Verder blijft het een groot vraagteken waarom nu juist de retinale ganglioncellen afsterven bij

LHON. Andere mitochondriale ziekten met mutaties die veel ernstigere dysfuncties van de

oxidatieve fosforylering veroorzaken, leiden niet allemaal tot opticus atrofie.

Daarnaast is er een interessante overlap in klinische symptomatologie tussen hereditaire

opticus neuropathieën en toxische opticus neuropathieën. Sommigen denken dat

verschillende (toxische) omgevingsfactoren een trigger kunnen zijn voor het tot expressie

komen van subklinische LHON patiënten.

LHON is dus op vele vlakken nog steeds een mysterieuze ziekte ondanks de eerste

beschrijving ervan in 1871. De overerving van LHON, die tot op heden nog niet volledig is

ontrafeld, is complex en verschillende factoren spelen een rol. De laatste jaren werd al veel

vooruitgang geboekt zowel op moleculair genetisch, biochemisch als therapeutisch vlak. De

behandeling met idebenone lijkt veelbelovend, maar verdere studies zijn nodig om de

efficiëntste dosis en behandelingsduur te bepalen.

VI. REFERENTIELIJST

1. Grzybowski A, Zulsdorff M, Wilhelm H, Tonagel F. Toxic optic neuropathies: an updated review. Acta

Ophthalmol. 2015;93(5):402-10.

2. Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Chinnery PF. Mitochondrial optic neuropathies - Disease mechanisms and

therapeutic strategies. Progress in Retinal and Eye Research. 2011;30(2):81-114.

3. Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Hudson G, Chinnery PF. Inherited mitochondrial optic neuropathies. J Med

Genet. 2009;46(3):145-58.

4. Leber T. Ueber hereditaere und congenital angelegte sehnervenleiden. . Graefes Arch Ophthal.

1871;17:249-91.

5. Piotrowska A, Korwin M, Bartnik E, Tonska K. Leber hereditary optic neuropathy - Historical report in

comparison with the current knowledge. Gene. 2015;555(1):41-9.


6. Wallace DC, Singh G, Lott MT, Hodge JA, Schurr TG, Lezza AM, et al. Mitochondrial DNA mutation

associated with Leber's hereditary optic neuropathy. Science. 1988;242(4884):1427-30.

7. Meyerson C, Van Stavern G, McClelland C. Leber hereditary optic neuropathy: current perspectives.

Clin Ophthalmol. 2015;9:1165-76.

8. Maresca A, la Morgia C, Caporali L, Valentino ML, Carelli V. The optic nerve: A "mito-window" on

mitochondrial neurodegeneration. Molecular and Cellular Neuroscience. 2013;55:62-76.

9. Sutovsky P, Moreno RD, Ramalho-Santos J, Dominko T, Simerly C, Schatten G. Ubiquitin tag for sperm

mitochondria. Nature. 1999;402(6760):371-2.

10. Mackey DA, Oostra RJ, Rosenberg T, Nikoskelainen E, Bronte-Stewart J, Poulton J, et al. Primary

pathogenic mtDNA mutations in multigeneration pedigrees with Leber hereditary optic neuropathy. Am J Hum

Genet. 1996;59(2):481-5.

11. Mashima Y, Kigasawa K, Hasegawa H, Tani M, Oguchi Y. High incidence of pre-excitation syndrome in

Japanese families with Leber's hereditary optic neuropathy. Clin Genet. 1996;50(6):535-7.

12. Yen MY, Wang AG, Chang WL, Hsu WM, Liu JH, Wei YH. Leber's hereditary optic neuropathy--the

spectrum of mitochondrial DNA mutations in Chinese patients. Jpn J Ophthalmol. 2002;46(1):45-51.

13. Macmillan C, Kirkham T, Fu K, Allison V, Andermann E, Chitayat D, et al. Pedigree analysis of French

Canadian families with T14484C Leber's hereditary optic neuropathy. Neurology. 1998;50(2):417-22.

14. Valentino ML, Barboni P, Ghelli A, Bucchi L, Rengo C, Achilli A, et al. The ND1 gene of complex I is a

mutational hot spot for Leber's hereditary optic neuropathy. Ann Neurol. 2004;56(5):631-41.

15. Chinnery PF, Brown DT, Andrews RM, Singh-Kler R, Riordan-Eva P, Lindley J, et al. The mitochondrial

ND6 gene is a hot spot for mutations that cause Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2001;124(Pt

1):209-18.

16. MITOMAP A human mitochondrial genome database. Leber's hereditary optic neuropathy (LHON)

disease mutations. Online 15 september 2015;Opgehaald op 20 maart 2016 van http://www.mitomap.org.

17. Hudson G, Carelli V, Spruijt L, Gerards M, Mowbray C, Achilli A, et al. Clinical expression of Leber

hereditary optic neuropathy is affected by the mitochondrial DNA-haplogroup background. Am J Hum Genet.

2007;81(2):228-33.

18. Tharaphan P, Chuenkongkaew WL, Luangtrakool K, Sanpachudayan T, Suktitipat B, Suphavilai R, et al.

Mitochondrial DNA haplogroup distribution in pedigrees of Southeast Asian G11778A Leber hereditary optic

neuropathy. J Neuroophthalmol. 2006;26(4):264-7.

19. Hudson G, Carelli V, Horvath R, Zeviani M, Smeets HJ, Chinnery PF. X-Inactivation patterns in females

harboring mtDNA mutations that cause Leber hereditary optic neuropathy. Mol Vis. 2007;13:2339-43.

20. Oostra RJ, Kemp S, Bolhuis PA, Bleeker-Wagemakers EM. No evidence for 'skewed' inactivation of the

X-chromosome as cause of Leber's hereditary optic neuropathy in female carriers. Hum Genet. 1996;97(4):500-

5.

21. Pegoraro E, Carelli V, Zeviani M, Cortelli P, Montagna P, Barboni P, et al. X-inactivation patterns in

female Leber's hereditary optic neuropathy patients do not support a strong X-linked determinant. Am J Med

Genet. 1996;61(4):356-62.

22. Hudson G, Keers S, Yu Wai Man P, Griffiths P, Huoponen K, Savontaus ML, et al. Identification of an X-

chromosomal locus and haplotype modulating the phenotype of a mitochondrial DNA disorder. Am J Hum

Genet. 2005;77(6):1086-91.


23. Shankar SP, Fingert JH, Carelli V, Valentino ML, King TM, Daiger SP, et al. Evidence for a novel x-linked

modifier locus for leber hereditary optic neuropathy. Ophthalmic Genet. 2008;29(1):17-24.

24. Giordano C, Montopoli M, Perli E, Orlandi M, Fantin M, Ross-Cisneros FN, et al. Oestrogens ameliorate

mitochondrial dysfunction in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2011;134(Pt 1):220-34.

25. Giordano C, Iommarini L, Giordano L, Maresca A, Pisano A, Valentino ML, et al. Efficient mitochondrial

biogenesis drives incomplete penetrance in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2014;137(Pt 2):335-53.

26. Johns DR, Smith KH, Miller NR, Sulewski ME, Bias WB. Identical twins who are discordant for Leber's

hereditary optic neuropathy. Arch Ophthalmol. 1993;111(11):1491-4.

27. Biousse V, Brown MD, Newman NJ, Allen JC, Rosenfeld J, Meola G, et al. De novo 14484 mitochondrial

DNA mutation in monozygotic twins discordant for Leber's hereditary optic neuropathy. Neurology.

1997;49(4):1136-8.

28. Man PY, Griffiths PG, Brown DT, Howell N, Turnbull DM, Chinnery PF. The epidemiology of Leber

hereditary optic neuropathy in the North East of England. Am J Hum Genet. 2003;72(2):333-9.

29. Spruijt L, Kolbach DN, de Coo RF, Plomp AS, Bauer NJ, Smeets HJ, et al. Influence of mutation type on

clinical expression of Leber hereditary optic neuropathy. Am J Ophthalmol. 2006;141(4):676-82.

30. Puomila A, Hamalainen P, Kivioja S, Savontaus ML, Koivumaki S, Huoponen K, et al. Epidemiology and

penetrance of Leber hereditary optic neuropathy in Finland. Eur J Hum Genet. 2007;15(10):1079-89.

31. Sadun AA, Win PH, Ross-Cisneros FN, Walker SO, Carelli V. Leber's hereditary optic neuropathy

differentially affects smaller axons in the optic nerve. Trans Am Ophthalmol Soc. 2000;98:223-32; discussion

32-5.

32. Gailly J. Stoppen met roken. Huisarts Nu. 2006;35(7):395-425.

33. Folia Pharmacotherapeutica. Geneesmiddelen bij alcoholmisbruik en alcoholafhankelijkheid deel 1: de

alcoholontwenning. Online maart 2016;Opgehaald op 24 april 2016 vanaf http://www.bcfi.be.

34. Folia Pharmacotherapeutica. Geneesmiddelen bij alcoholmisbruik en alcoholafhankelijkheid deel 2: de

terugvalpreventie. Online april 2016;Opgehaald 24 april 2016 vanaf http://www.bcfi.be.

35. Klopstock T, Yu-Wai-Man P, Dimitriadis K, Rouleau J, Heck S, Bailie M, et al. A randomized placebo-

controlled trial of idebenone in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2011;134(Pt 9):2677-86.

36. Klopstock T, Metz G, Yu-Wai-Man P, Buchner B, Gallenmuller C, Bailie M, et al. Persistence of the

treatment effect of idebenone in Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2013;136(Pt 2):e230.

37. Carelli V, La Morgia C, Valentino ML, Rizzo G, Carbonelli M, De Negri AM, et al. Idebenone treatment in

Leber's hereditary optic neuropathy. Brain. 2011;134(Pt 9):e188.

38. Rudolph G, Dimitriadis K, Buchner B, Heck S, Al-Tamami J, Seidensticker F, et al. Effects of idebenone

on color vision in patients with leber hereditary optic neuropathy. J Neuroophthalmol. 2013;33(1):30-6.

39. Chiotoroiu SM, Noaghi M, Stefaniu GI, Secureanu FA, Purcarea VL, Zemba M. Tobacco-alcohol optic

neuropathy--clinical challenges in diagnosis. J Med Life. 2014;7(4):472-6.

40. Amaral-Fernandes MS, Marcondes AM, Miranda PM, Maciel-Guerra AT, Sartorato EL. Mutations for

Leber hereditary optic neuropathy in patients with alcohol and tobacco optic neuropathy. Mol Vis.

2011;17:3175-9.

41. Sadun AA, Carelli V, Salomao SR, Berezovsky A, Quiros P, Sadun F, et al. A very large Brazilian pedigree

with 11778 Leber's hereditary optic neuropathy. Trans Am Ophthalmol Soc. 2002;100:169-78; discussion 78-9.


42. Sadun AA, Carelli V, Salomao SR, Berezovsky A, Quiros PA, Sadun F, et al. Extensive investigation of a

large Brazilian pedigree of 11778/haplogroup J Leber hereditary optic neuropathy. Am J Ophthalmol.

2003;136(2):231-8.

43. Kirkman MA, Yu-Wai-Man P, Korsten A, Leonhardt M, Dimitriadis K, De Coo IF, et al. Gene-

environment interactions in Leber hereditary optic neuropathy. Brain. 2009;132(Pt 9):2317-26.

44. Kedar S, Ghate D, Corbett JJ. Visual fields in neuro-ophthalmology. Indian J Ophthalmol.

2011;59(2):103-9.

45. Leibold JE. Drugs having a toxic effect on the optic nerve. Int Ophthalmol Clin. 1971;11(2):137-57.

46. Gardner-Thorpe C, Benjamin S. Peripheral neuropathy after disulfiram administration. J Neurol

Neurosurg Psychiatry. 1971;34(3):253-9.

Bilaterale progressieve pijnloze opticus neuropathie i

BIJLAGEN

I. Copyrighttoelating voor figuur 3

JOHN WILEY AND SONS LICENSE TERMS AND CONDITIONS Apr 23, 2016

This Agreement between Deborah De Bruyn ("You") and John Wiley and Sons ("John Wiley and Sons") consists of your license details and the terms and conditions provided by John Wiley and Sons and Copyright Clearance Center. License Number 3854820128474 License date Apr 23, 2016 Licensed Content Publisher

John Wiley and Sons

Licensed Content Publication

Acta Ophthalmologica

Licensed Content Title Toxic optic neuropathies: an updated review

Licensed Content Author Andrzej Grzybowski,Magdalena Zülsdorff,Helmut Wilhelm,Felix Tonagel

Licensed Content Date Aug 26, 2014 Pages 9 Type of use Dissertation/Thesis Requestor type University/Academic Format Print and electronic Portion Figure/table Number of figures/tables 1 Original Wiley figure/table number(s)

Figure 1

Will you be translating? Yes, without English rights Number of languages 1 Languages Dutch Title of your thesis / dissertation

Bilaterale progressieve pijnloze opticus neuropathie

Expected completion date

May 2016

Expected size (number of pages)

25

Requestor Location Deborah De Bruyn

Bilaterale progressieve pijnloze opticus neuropathie ii

Ottergemsesteenweg 446 Ghent, Belgium 9000 Attn: Deborah De Bruyn

Billing Type Invoice

Billing Address

Deborah De Bruyn Ottergemsesteenweg 446 Ghent, Belgium 9000 Attn: Deborah De Bruyn

Total 0.00 EUR

II. Copyrighttoelating voor figuur 4

Apr 23, 2016

This is an Agreement between Deborah De Bruyn ("You") and Elsevier ("Elsevier"). It consists of your order details, the terms and conditions provided by Elsevier, and the payment terms and conditions.

All payments must be made in full to CCC. For payment instructions, please see information listed at the bottom of this form.

Supplier Elsevier Limited The Boulevard,Langford Lane Kidlington,Oxford,OX5 1GB,UK

Registered Company Number

1982084

Customer name Deborah De Bruyn

Customer address Ottergemsesteenweg 446

Ghent, None 9000

License number 3830760007066

License date Mar 16, 2016

Licensed content publisher Elsevier

Licensed content publication Molecular and Cellular Neuroscience

Licensed content title The optic nerve: A “mito-window” on mitochondrial neurodegeneration

Licensed content author Alessandra Maresca,Chiara la Morgia,Leonardo Caporali,Maria Lucia Valentino,Valerio Carelli

Licensed content date July 2013

Licensed content volume 55

Bilaterale progressieve pijnloze opticus neuropathie iii

number

Licensed content issue number

n/a

Number of pages 15

Start Page 62

End Page 76

Type of Use reuse in a thesis/dissertation

Portion figures/tables/illustrations

Number of figures/tables/illustrations

1

Format both print and electronic

Are you the author of this Elsevier article?

No

Will you be translating? Yes

Number of languages 1

Languages Dutch

Original figure numbers figure 1

Title of your thesis/dissertation

Bilaterale progressieve pijnloze opticus neuropathie

Expected completion date May 2016

Estimated size (number of pages)

25

Elsevier VAT number GB 494 6272 12

Price 0.00 EUR

VAT/Local Sales Tax 0.00 EUR / 0.00 GBP

Total 0.00 EUR

III. Copyrighttoelating voor figuur 5 en figuur 7

Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Chinnery PF. Mitochondrial optic neuropathies - Disease mechanisms and therapeutic strategies. Progress in Retinal and Eye Research. 2011;30(2):81-114.

Open Access funded by Wellcome Trust

Under a Creative Commons license

Bilaterale progressieve pijnloze opticus neuropathie iv

Creative Commons Attribution License (CC BY)

This article is available under the terms of the Creative Commons Attribution License (CC BY). You may distribute and copy the article, create extracts, abstracts, and other revised versions, adaptations or derivative works of or from an article (such as a translation), to include in a collective work (such as an anthology), to text or data mine the article, including for commercial purposes without permission from Elsevier. The original work must always be appropriately credited. Permission is not required for this type of reuse.

IV. Copyrighttoelating voor figuur 6 en tabel 1

Yu-Wai-Man P, Griffiths PG, Hudson G, Chinnery PF. Inherited mitochondrial optic neuropathies. J Med Genet. 2009;46(3):145-58.

This is an open-access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-commercial License, which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original work is properly cited.

BILATERALE PROGRESSIEVE PIJNLOZE OPTICUS ...

Documents