Bilaterale Hirnstammaktivierung durch noxische Hitzereize im Gesicht gesunder Probanden Von der Medizinischen Fakultät der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen zur Erlangung des akademischen Grades einer Doktorin der Medizin genehmigte Dissertation vorgelegt von Bärbel Sonja Kubina aus Olpe Berichter: Herr Universitätsprofessor Dr. med. J. Ellrich Herr Universitätsprofessor Dr. rer. nat. K. Willmes-von Hinckeldey Tag der mündlichen Prüfung: 01.12.2009 Diese Dissertation ist auf den Internetseiten der Hochschulbibliothek online verfügbar.
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Bilaterale Hirnstammaktivierung durch noxische Hitzereize im Gesicht
gesunder Probanden
Von der Medizinischen Fakultät der Rheinisch-Westfälischen Technischen Hochschule Aachen
zur Erlangung des akademischen Grades einer Doktorin der Medizin genehmigte Dissertation
vorgelegt
von
Bärbel Sonja Kubina
aus Olpe
Berichter: Herr Universitätsprofessor
Dr. med. J. Ellrich
Herr Universitätsprofessor
Dr. rer. nat. K. Willmes-von Hinckeldey
Tag der mündlichen Prüfung: 01.12.2009
Diese Dissertation ist auf den Internetseiten der Hochschulbibliothek online verfügbar.
Standardfehler) in V1- und V3-Areal. Über alle Probanden gemittelt lagen die HPT
bei 42,3 ± 0,82°C (V1) und 41,8 ± 0,7°C (V3).
3.2 fMRT-Daten 3.2.1 Vorverarbeitung Wegen Bewegungen von mehr als 3 mm und mehr als 3° wurde ein Proband von der
gesamten weiteren Datenanalyse ausgeschlossen, d.h. die Gesamtanzahl der unter-
suchten Probanden betrug 18 Versuchspersonen.
3.2.2 Einzelauswertung Für die beschriebenen Ergebnisse der 18 Probanden wurde eine minimale Cluster-
größe von drei Voxel und ein p-Wert von 0,02 (T>2,06) bzw. 0,05 (T>1,65) für
Aktivierungen in Pons bzw. Medulla oblongata und SDH vorausgesetzt. Entspre-
chend der STN Lokalisation wurden nur Cluster, die in SDH, Medulla oblongata oder
Pons und im dorsolateralen Quadranten des axialen Schnittes lokalisiert waren, in
die Datenanalyse miteinbezogen. Dabei wurden die Bilder auch erneut betrachtet um
eine Verzerrung der Gruppenauswertung durch Aktivierungen einzelner Probanden
auszuschließen.
Bei V1-Stimulation und Applikation von 46°C wurden bilaterale BOLD-Signal bei 13
der 18 Probanden festgestellt. Bei 43°C waren es 10 Probanden und bei 39°C 12
Probanden. Auch bei Untersuchung von V3 fanden sich beidseitige Signalantworten:
bei 39°C, 43°C und 46°C zeigten 10, 11 und 12 Probanden bilateralen Aktivierungen
(für Beispiele von Aktivierungen in der Einzelauswertung cf. Abb. 10). Die statisti-
schen Analysen des Temperaturverlaufes (Cluster- und Voxelanzahlen), sowie des
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Vergleiches zwischen V1- und V3-Stimulation konnten jedoch keine signifikanten
Unterschiede aufweisen (ANOVA).
Abb. 10 BOLD-Signale nach Temperaturstimulation in der Einzelauswertung. Gezeigt sind axiale
fMRT-Schnittbilder auf Höhe von SDH, Medulla und Pons auf der linken Seite, im Vergleich zu
der anatomischen STN Lokalisation, wie sie von zwei Atlanten angegeben wird auf der rechten
Seite (modifiziert aus [24, 28]). Der STN ist rot markiert. Die blauen Querlinien in den fMRT-
Bildern zeigen die Fokussierung auf Cluster von größerer Bedeutung an. Die dargestellten Er-
gebnisse umfassen alle Temperaturen (39°C, 43°C, 46°C), V1 und V3, sowie ein unkorrigiertes
p < 0,02/0,05 (Pons/Medulla oblongata und SDH) bei jeweils einem Probanden.
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3.2.3 Gruppenauswertung Durch die oben beschriebene Vorgehensweise der fMRT-Datenbearbeitung (Abb. 7,
8) mit Kombination verschiedener Softwareprogramme, sowie Konstruktion eines 3D
Hirnstamm-Templates, war es möglich eine Gruppenauswertung der funktionellen
Daten durchzuführen.
Die funktionellen Daten wurden mit einem minimalen Signifikanzniveau von p < 0,01,
entsprechend einem t > 2,8 ausgewertet (BrainVoyager GLM, RE, ANOVA). Positive
und negative BOLD-Antworten, sowie Einzeltemperaturen und Temperaturkontraste
wurden berücksichtigt. Nach Festlegung einer minimalen Clustergröße von zwei
Voxel konnten positive (17) und negative (17) BOLD-Signale in der RE Analyse dar-
gestellt werden. Dreiundzwanzig (12 positive) der 34 Signalantworten wiesen einen p
< 0,001, entsprechend einem t > 4,0 auf (BrainVoyager GLM, RE, ANOVA). Signifi-
kante Aktivierung (p < 0,01, t > 2,8) konnte innerhalb des dorsolateralen Quadraten
des Hirnstamms in zehn distinkten Regionen in SDH, Medulla oblongata und Pons
festgestellt werden (Abb. 11). Die meisten Cluster der Einzeltemperaturen und der
Temperaturkontraste waren an diesen zehn Orten lokalisiert. Aktivierungen, die nicht
entsprechend gelegen waren, wurden von der Datenanalyse ausgeschlossen. Ipsi-
und kontralaterale Cluster wiesen ähnliche Größen auf und umfassten ca. zwei bis
zehn Voxel (geringere Clustergrößen in SDH, größere Cluster in dem Pons).
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Abb. 11 Beispiele für Hirnstamm-Aktivierung durch thermische Stimulation in der Gruppenanalyse. Die
dargestellten Ergebnisse umfassen alle Temperaturen (39°C, 43°C, 46°C), V1 und V3, sowie ein
unkorrigiertes p < 0,01, t > 2,8 bei allen 18 Probanden.
A. Anatomisches Template mit Aktivierungscluster. Der Median-Sagittal-Schnitt des Templates zeigt
die Lokalisation der zehn Aktivierungscluster im Hirnstamm, die nach dem Lokalisationsvergleich
festgestellt wurden und sich im dorsolateralen Quadranten des Hirnstamms befanden. Die verschie-
denen Farben kennzeichnen die verschiedenen anatomischen Höhen: SDH (lila), Medulla (blau),
Pons (rot).
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B. Ausgewählte Axialschnitte mit Aktivierungen in SDH, Medulla und Pons. Gezeigt sind Gruppenakti-
vierungen im Vergleich zu der STN Lokalisation, wie sie von zwei Atlanten angegeben wird (STN rot
markiert). Die Schnitte sind von kaudal (linke obere Zeile) nach rostral (rechte untere Zeile) geordnet.
In den Schnitten auf Höhe der Medulla sind bilaterale Aktivierungen dargestellt. Anatomische Zeich-
nungen modifiziert aus [24, 28]
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Bilaterale Aktivierungen stellten sich während V1- und in V3-Reizung dar, jedoch
konnten Unterschiede in der Verarbeitung der Stimuli festgestellt werden. Kontralate-
rale Aktivierungen traten häufiger bei Stimulation von V1 als von V3 auf. Ipsi- und
kontralaterale positive BOLD-Antworten kamen während V1-Stimulation in einem
Verhältnis von 5/5 (Clusteranzahl ipsilateral/kontralateral) vor, wohingegen V3-
Reizung ein Verhältnis von 7/2 evozierte (alle Temperaturen eingeschlossen, nur
positive BOLD-Signale, n=18, GLM, RE, ANOVA, unkorrigiertes p < 0,01, t > 2,8).
Mentale und supraorbitale Stimulation führte weiterhin zu Aktivierungen in verschie-
denen Regionen innerhalb des Hirnstamms. Bei Applikation der Reize auf die V1-
Region zeigten sich vermehrt Signalantworten in kaudalen Regionen des Hirn-
stamms (SDH und Übergang SDH zu Medulla), während Stimulation des V3-Areals
eher in rostralen Regionen (Pons und pontomedullärer Übergang) Aktivität hervorrief.
Während V1-Reizung konnten fünf Cluster (26%) in kaudalen und fünf Cluster (26%)
in rostralen Anteilen innerhalb des Hirnstamms ausgemacht werden. Bei Applikation
der Reize auf V3-Areal befand sich die Mehrheit der Aktivierungen (6 Cluster, 32%)
in rostralem STN Gebiet, aber nur drei Cluster (16%) in kaudalen Regionen (alle
Temperaturen eingeschlossen, nur positive BOLD-Signale, n=18, GLM, RE, ANOVA,
unkorrigiertes p < 0,01, t > 2,8).
Bezüglich des Temperaturverlaufes konnten bei 39°C, 42°C und 46°C kein, einer und
acht Cluster bei V3-Reizung bzw. drei, zwei und fünf Cluster bei V1-Stimulation
nachgewiesen werden (alle Temperaturen eingeschlossen, nur positive BOLD-
Signale, n=18, GLM, RE, ANOVA, unkorrigiertes p < 0,01, t > 2,8).
Daneben konnte signifikante Aktivität im periaquäduktalen Grau (PAG) nachgewie-
sen und einer, zwei und drei Cluster bei 39, 43 und 46°C dargestellt werden (alle
Temperaturen eingeschlossen, nur positive BOLD-Signale, n=18, GLM, FE, ANOVA,
unkorrigiertes p < 0,01, t > 2,8).
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4 Diskussion Diese experimentelle Studie am Menschen konnte bilaterale Aktivität im STN nach
noxischer Hitzestimulation im Gesicht gesunder Probanden nachweisen. Dabei führ-
te die noxische V1-Reizung im Vergleich zu Reizung der V3-Region zu vermehrter
kontralateraler Hirnstamm-Aktivierung. Stimulation des V1- bzw. V3-Gebiets erzeugte
Aktivität in kaudalen bzw. rostralen Anteilen des STN.
4.1 Funktionelle Bildgebung auf humaner Hirnstamm-Ebene Funktionelle MRT als nicht invasive Untersuchungsmethode neuronaler Aktivität im
menschlichen Gehirn [42], kam innerhalb der letzten Dekade in vielen Studien zur
Anwendung. Allerdings wurde dort der Fokus v.a. auf die Signalverarbeitung im Kor-
tex gelegt, während die Anzahl der entsprechenden Studien im Hirnstamm gering ist.
Studien zur neuronalen Verarbeitung in kortikalen Gebieten, bedienen sich meist der
Standardhirn-Modelle des MNI und des Talairach Atlas [89].
Bis jetzt existiert allerdings noch kein allgemein gültiges Standardmodell für den
menschlichen Hirnstamm und obwohl sich bereits einige Projekte diesem Problem
gewidmet haben [14, 26, 56, 62, 66], fehlt bislang noch ein Goldstandard, weswegen
frühere Veröffentlichungen meist individuelle Hirnstamm-Daten präsentierten [9]. So
war es allerdings nicht möglich Gruppenanalysen durchzuführen, die sicherlich not-
wendig sind, um weitere Einblicke in die Verarbeitung des Hirnstamms zu gewinnen.
Die vorliegende Studie verwendet deshalb einen Algorithmus zur Datenbearbeitung,
der die Projektion von Hirnstamm-Aktivität auf einen standardisierten 3D Raum er-
möglicht. Durch diesen Algorithmus können präzise Aktivierungslokalisationen auf-
gezeigt werden ohne die Zuverlässigkeit oder Präzision der Daten zu gefährden.
4.2 Bilaterale Aktivierungen im STN Die Verarbeitung von Schmerzen im Hirnstamm wurde in Hinblick auf verschiedenste
Fragestellungen untersucht [62, 68, 77], jedoch gehörte eine bilaterale Verarbeitung
bislang nicht dazu, obwohl diese bereits auf thalamischer und kortikaler Ebene nach-
gewiesen werden konnte [6, 31, 46, 51, 68]. In dieser Studie konnte somit zum
ersten Mal eine bilaterale Verarbeitung von nozizeptiven Reizen im Gebiet des hu-
manen STN nachgewiesen werden.
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Der Ursprung dieser beidseitigen Aktivierungen lässt sich durch diese Studie nicht
feststellen. Sie könnten durch bilaterale primäre Afferenzen hervorgerufen sein, aber
auch durch Faserprojektionen des STN zur kontralateralen Seite. Auch eine Kombi-
nation dieser beiden Wege ist vorstellbar. In histologische Untersuchungen konnten
primäre Afferenzen zum kontralateralen STN für V1 und V3 [48-50, 65, 101, 102],
sowie Verbindungen zwischen den beiden STN nachgewiesen werden [2, 30, 43, 48,
73].
Aus den dargestellten Ergebnissen dieser Studie wird deutlich, dass eine erhöhte
Inzidenz von kontra-/bilateralen Aktivierungen bei Stimulation des V1-Gebiets im
Vergleich zu V3-Stimulation vorliegt. Dies korreliert mit den Resultaten früherer expe-
rimenteller Studien an Nagern. Während mehrere histologische Studien für V3
kontralaterale Projektionen beschreiben [50, 64, 88, 100], ist dies für die V1-Region
weniger häufig untersucht worden. Histologisch zeigte sich allerdings, dass Projek-
tionen zum kontralateralen MDH in V1 stärker ausgeprägt sind als in V3 [48, 65, 74].
Ein erhöhter Eingang von kontralateralen Reizen im STN bei V1-Stimulation im Ge-
gensatz zu V3-Reizung konnte auch elektrophysiologisch bestätigt werden [29]. 60%
der untersuchten STN Neurone empfingen Afferenzen der ipsi-, sowie der kontralate-
ralen V1-Region.
Laterale medulläre Infarkte führen meist zu Sensibilitätsverlust der ipsilateralen Ge-
sichts- und der kontralateralen Körperhälfte. Bei dem atypischen Wallenberg-
Syndrom treten dagegen in bis zu 46% der Fälle Sensibilitätsverluste des kontralate-
ralen oder sogar des gesamten Gesichtes auf [16, 53-55, 61, 87, 96]. Oft ist die
ipsilaterale Gesichtsseite aber stärker betroffen, weswegen der Untersuchung der
kontralateralen Gesichtsseite nicht genügend Aufmerksamkeit gewidmet worden sein
könnte. In der Folge könnte so eine mögliche leichte Sensibilitätsstörung auf der
kontralateralen Seite übersehen worden sein.
Als Ursache für die kontralaterale Hypalgesie wird in einigen Untersuchungen eine
Affektion des ventralen Traktus trigeminothalamicus gesehen [19, 97]. Allerdings
zeigten andere Arbeiten, in denen der Traktus trigeminothalamicus nicht betroffen
war ähnliche Resultate, weswegen auch eine kontralaterale Innervation diese Sensi-
bilitätsstörungen erklären könnte [16, 53].
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Weitere Hinweise für eine bilaterale Projektionen von nozizeptiven Afferenzen auf
STN Neurone lieferte die Arbeit von Said Yekta, Lamp und Ellrich, die nach unilatera-
ler, noxisch niederfrequenter Stimulation eine bilaterale Langzeitdepression des
trigemino-fazialen Blinkreflexes bei menschlichen Probanden zeigen konnte [104].
4.3 Nachweis somatotopischer Ordnung im STN Die hier gewonnenen Daten weisen ebenfalls auf eine räumliche Organisation des
STN hin. Reize, die auf V1-Gebiet appliziert wurden riefen in kaudalen Regionen des
Hirnstamms Aktivität hervor, wohingegen Stimulation der V3-Region, vermehrt in
rostralen Bereichen des Hirnstamms Aktivierungen auslöste. Dies könnte mit einer
somatotopischen Organisation innerhalb des STN, wie sie in der Literatur beschrie-
ben wird korrelieren [23, 25, 33, 81, 85]. Ein ventrodorsaler Aufbau des STN konnte
hingegen durch diese Studie nicht festgestellt werden, ursächlich hierfür könnte aber
auch die nicht ausreichende räumliche Auflösung der fMRT gewesen sein.
4.4 Temperaturabhängigkeit Durch Applikation von 39°C, 43°C und 46°C konnte sichergestellt werden, dass C
und Aδ Faser Nozizeptoren stimuliert wurden.
Primär nozizeptive Neurone aktivieren v.a. ab 44°C, deswegen wurde eine Tempera-
tur von 46°C gewählt, da so ein eindeutig noxischer Reiz gesetzt werden konnte und
die Rezeptoren adäquat stimuliert worden sind [8, 20, 22]. Die Temperatur lag somit
auch über der ermittelten HPT der Probanden, so dass bei allen ein als schmerzhaft
empfundener Reiz ausgelöst werden konnte. Auch die applizierten 43°C lagen über
der HPT und wurden folglich bei den meisten Probanden als schmerzhaft empfun-
den, was durch die Beschreibung von Nozizeptor-Aktivierungen bei 40°C bis 42°C
unterstützt wird [38, 90, 94]. 39°C hingegen wird als warm empfunden und es werden
v.a. thermorezeptive Neurone mit C Fasern angesprochen [13, 58].
In dieser Studie konnte weiterhin nachvollzogen werden, dass mögliche Unter-
schiede in der Verarbeitung von Wärme- im Gegensatz zu Schmerzreizen bestehen.
So wurden bei steigender Temperatur vermehrt Cluster im Hirnstamm gefunden.
Eine gesteigerte Anzahl an Aktivierungen im Hirnstamm bei erhöhten Temperaturen
konnte auch in vorherigen Studien nachgewiesen werden [7, 11].
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4.5 Weitere Feststellungen 4.5.1 Negative und positive BOLD-Signale Im Rahmen dieses Experimentes sind positive und negative BOLD-Signale im Hirn-
stamm aufgetreten. Konform zu anderen Studien wurde in diesem Experiment v.a.
auf positive BOLD-Veränderungen eingegangen [7, 10]. Negative Aktivierungen
hingegen sind bereits bei Untersuchungen von Datensätzen auf kortikaler [18, 77]
und auf Hirnstamm-Ebene [5, 10, 62] nachgewiesen worden. Ihr Ursprung und ihre
Aufgabe konnte aber bisher noch nicht eindeutig geklärt werden [39, 63].
Sie könnten durch eine Abnahme des Blutflusses oder durch nervöse Inhibition her-
vorgerufen sein [98], jedoch konnte eine verringerte neuronale Aktivität nicht
bewiesen werden [39]. Negative, subkortikale Signale könnten auch in den veränder-
ten hämodynamischen Reaktionszeiten und der, im Vergleich zum Kortex anderen
Vaskularisierung des Hirnstamms begründet liegen [31].
4.5.2 PAG Bei Schmerzempfindung ist mehrfach Aktivität im PAG dargestellt worden [5, 27, 62,
77, 106]. Es ist zuständig für die Schmerzmodulation und Teil des absteigenden
analgetischen Systems. Zudem generiert es (autonome) Antworten auf aversive
Stimuli [4, 67, 109] und beteiligt sich an der Kreislaufregulation [69, 108].
Wie erwartet zeigten die Signalantworten im PAG eine Temperaturabhängigkeit mit
vermehrt Aktivierungsclustern bei erhöhten Temperaturen. Bei V3-Reizung waren,
weniger PAG-Aktivierungen zu verzeichnen, obwohl die HPT hier im Vergleich zu V1-
Reizung durchschnittlich 0,5 °C niedriger lag. Bei den Aktivierungsanzahlen in ande-
ren Regionen war während V3- und V1-Reizung aber kein signifikanter Unterschied
festzustellen, so dass hier keine näher gehende Erklärung für die vermehrte Aktivie-
rung gegeben werden kann.
4.6 Fehlerdiskussion Als mögliche Fehlerquellen sind apparative, im experimentellen Design begründete
und Probanden gebundene Fehler anzunehmen.
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4.6.1 Datenpräzision Die Ergebnisse dieser Studie zeigten eine bilaterale Verarbeitung von Schmerzreizen
im Gebiet des humanen STN. Dass es sich hierbei nicht um Artefakte handelt, wird
unterstützt durch das Auftreten von kontralateralen Aktivierungen sowohl in der Ein-
zel- als auch in der Gruppenauswertung.
Die Genauigkeit der Ergebnisse wird durch die folgenden Punkte gestützt: Der STN
liegt säulenförmig im dorsolateralen Quadranten des Hirnstamms [15, 70, 105] und
nur Aktivierungen, die dementsprechend lokalisiert waren, wurden auch in die Aus-
wertung eingeschlossen. Die korrekte Clusterposition wurde dabei wie bereits
erläutert durch zwei Analyseschritte sichergestellt. In der Einzelauswertung wurde
ein direkter Vergleich der Aktivierungen mit der anatomischen Lage der trigeminalen
Kerne gezogen und transparente Querschnitte aus neuroanatomischen Atlanten [24,
28] auf in Frage kommende Aktivierungen aufgelagert. Auch bei der Gruppenauswer-
tung wurde ein genauer Vergleich der Signallokalisationen mit anatomischen
Zeichnungen durchgeführt und so eine strikte Eingrenzung auf das Gebiet des STN
gesichert.
Der Lokalisationsvergleich, bei dem sich konstant über die verschiedenen Tempera-
turen und Probanden wiederkehrende Aktivierungsorte gezeigt haben, scheint die
Zuverlässigkeit der Daten zu bestätigen. Durch die angewendete Statistik konnte den
hier gezeigten Ergebnissen eine hohe Signifikanz nachgewiesen werden (p < 0,01, t
> 2,8, BrainVoyager GLM, RE, ANOVA).
4.6.2 Datenerhebung Funktionelle MRT-Aufnahmen des Hirnstamms sind mit anderen Einstellungen des
fMRT als kortikale Datensätze verbunden. Gründe hierfür liegen in den, im Vergleich
zum Kortex kleineren Strukturen und der somit eingeschränkten örtlichen Auflösung.
Artefakte durch Bewegung, kardiovaskuläre und respiratorische Auslenkungen ha-
ben größere Auswirkungen. Zusätzlich erschweren veränderte hämodynamische
Reaktionszeiten die Untersuchung [31].
Um die Datenqualität zu optimieren und falsch positive Aktivierungen zu minimieren,
wurden deshalb single-shot multi-echo Sequenzen [80], eine sagittale Schnittführung
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[93, 103], ein kleines FOV ohne den Kortex und regionales Shimming [93] angewen-
det. Die hier verwendete sagittale Schnittführung könnte die through-plane Auflösung
(senkrecht zur abgebildeten Schicht, d.h. rechts zu links Auflösung) zwar vermindern,
jedoch wird so ein guter Überblick über das FOV, bei nur geringen Artefakten und
Verzerrungen ermöglicht.
Es konnte kein kardial- oder atmungsgesteuertes fMRT (cardiac-gated fMRT) ange-
wendet werden [79, 93, 107], was möglicherweise zu einer Verringerung der
Datenqualität beitragen haben könnte. Grund dafür ist, dass sich der Hirnstamm mit
arterieller Pulsation bewegt [79], wodurch sich die Wahrscheinlichkeit für Artefakte
erhöht und die Chance bedeutsame, signifikante Aktivierungen festzustellen, gerin-
ger wird [35]. Deswegen wurde während der Nachbearbeitung ein High-Pass-Filter
für die Daten angewendet, um so kardiovaskulären Artefakte zu minimieren [107].
Weiterhin konnten auch keine uniformen, repetitiven Signale nachgewiesen werden,
die mit kardialen oder respiratorischen Artefakten korrelieren könnten und so ein
Hinweis auf Verfälschung der Daten geben würden.
4.6.3 Datenauswertung Die erfolgte Bewegungskorrektur und das Realignment wurden eingesetzt, um falsch
positive Aktivierungen zu minimieren. Die funktionellen Bilder der Einzelauswertung
wurden mit einem 2 mm FWHM Gauß-Filter bearbeitet, um das Signal-Rausch-
Verhältnis zu verbessern. Aufgrund aktueller Literaturempfehlung wurde jedoch für
die Daten der Gruppenauswertung kein Smoothing angewendet, um die hohe Auflö-
sung durch die sehr kleine Voxelgröße nicht zu gefährden [93].
Durch die Pause zum Neuplatzieren der Thermode, sowie wegen verschiedener
Messreihen wurde eine z-Transformation notwendig, die in der GLM Gruppenanalyse
auf den gesamten Zeitverlauf angewendet wurde. Sie dient dem Vergleich von
Messwerten aus unterschiedlichen Messreihen und ermöglicht direkte Vergleiche
zwischen Experimenten mit voneinander abweichenden Mittelwerten und Standard-
abweichungen. Mit dieser Anpassung des Signallevels sollte ein Ausschluss von
möglichen Fehlern erfolgt sein.
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In Einzel- und Gruppenauswertung sind verschiedene Gütekriterien angewendet
worden. Um in der Einzelauswertung mögliche vorhandene Aktivierungen zu detek-
tieren, wurden p-Werte < 0,02 (t > 2,06) bzw. p < 0,05 (t > 1,65) für Aktivierungen in
Pons bzw. in Medulla und SDH, sowie eine minimale Clustergröße von drei Voxel
(3·(1,09·1,09·3 mm3) = 10,7 mm3) angesetzt [23, 62]. In der Gruppenauswertung
sollte durch Anwendung eines höheren Signifikanzniveaus (p < 0,01, t > 2,8) und
einer minimalen Clustergröße von zwei Voxel (2 mm³) eine möglichst gute Datenqua-
lität gesichert werden.
4.6.4 Habituation, Adaptation und deszendierende Hemmung Bei den Probanden könnte ein Habituationseffekt bei der Applikation der verschiede-
nen Temperaturen z.B. durch vorhergehende Temperatureinflüsse, gleichbleibende
Stimuluslokalisation oder häufige Stimuli aufgetreten sein [1, 7, 58, 75].
Periphere Thermorezeptoren und Nozizeptoren könnten sich auch durch den 39°C
Stimulus an die erhöhte Temperatur adaptiert und so weniger Aktivität im Hirnstamm
ausgelöst haben [1].
Ferner wäre auch möglich, dass bei einem 43°C Reiz Aktivierungen durch deszen-
dierende Hemmung unterbunden wurden. Diese These würde unterstützt durch die
detektierten Aktivitäten im PAG. Diese könnte zusätzlich auch durch Vorgänge zur
Kreislaufregulation nach den noxischen Reizen verursacht sein [69, 108].
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5 Schlussfolgerungen In dieser Arbeit wurde die Verarbeitung noxischer, trigeminaler Reize auf Hirnstamm-
Ebene mittels fMRT untersucht. Die dabei verwendete neue Methode zur Datenaus-
wertung könnte in der Zukunft zu einer verbesserten Datenanalyse führen und die
Forschung im Bereich des Hirnstamms erleichtern.
In dieser Studie zeigten sich vermehrt kontralaterale Aktivierungen des STN bei der
Hitzeapplikation auf die V1-Region im Gegensatz zu V3-Reizung. Auch war es mög-
lich die grobe somatotope Anordnung des STN nachzuvollziehen, so scheint
supraorbitale noxische Stimulation in den kaudalen Anteilen prozessiert zu werden,
mentale Stimulation hingegen eher in den rostral gelegenen Bereichen.
Schlussendlich konnten bilaterale Aktivierungen im Hirnstamm bei schmerzhafter
Stimulation der Gesichtshaut nachgewiesen werden, die auf eine vergleichbare nozi-
zeptive Verarbeitung bei Mensch und Nager hinweisen. Die Befunde könnten einen
Erklärungsansatz für z.B. atypische klinische Befunde bei lateralen medullären In-
farkten liefern.
Unklar bleibt jedoch, inwiefern es sich bei den bilateralen Aktivierungen um primäre
Afferenzen und/oder kontralaterale Projektionen handelt, so dass weitere grundle-
gende Forschungsarbeit zu neuronalen Verschaltungen auf Hirnstamm-Ebene
notwendig erscheint.
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6 Zusammenfassung
Kontralaterale sensible Defizite im Rahmen des Wallenberg-Syndroms bei lateralen
medullären Infarkten deuten auf eine bilaterale Verarbeitung trigeminaler Projektio-
nen im menschlichen Hirnstamm hin. Auf der Basis von Experimenten an Nagern
und klinischen Daten, sollten mögliche bilaterale Projektionen nozizeptiver Afferen-
zen des orofazalien Bereichs in den Nucleus spinalis nervi trigemini (STN) bei
gesunden Menschen nachgewiesen werden.
Die nozizeptive Verarbeitung im Hirnstamm wurde mit funktioneller Magnetreso-
nanztomographie (fMRT) an 19 gesunden Probanden untersucht. Noxische
Hitzereize (39, 43, 46°C) wurden mit einer Peltier-Thermode auf die linke Stirn (V1)
und die linke Unterkieferregion (V3) appliziert. Die Analyse der fMRT-Daten erfolgte
mittels SPM2 und BrainVoyager. Durch eine Region-of-Interest Analyse wurden
Aktivierungen im STN selektiert.
Die Ergebnisse wiesen signifikante, bilaterale Aktivierung aufgrund von noxischer
thermischer Stimulation auf (p < 0.01, t > 2.8), wobei kontralaterale Signale häufiger
nach V1- als nach V3-Stimulation zu finden waren. Während sich bei V1-Reizung die
Signalantworten eher in kaudalen Anteilen des STN befanden, erzeugte V3-
Stimulation Aktivität in rostralen Gebieten des STN.
Diese humanen fMRT-Daten zeigen eine bilaterale Aktivierung des Hirnstamms
durch schmerzhafte, auf das Gesicht applizierte Hitzereize. Dabei scheint eine kont-
ralaterale Aktivierung im Hirnstamm bei V1-Stimulation deutlicher auszufallen, als bei
V3-Reizung. Diese Resultate weisen auf eine ähnliche Reizverarbeitung bei Mensch
und Nager hin und könnten dazu beitragen atypische klinische Befunde bei medullä-
rem Hirninfarkt zu erklären.
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7 Abstract
Contralateral sensory deficits in Wallenberg’s lateral medullary syndrome suggest
bilateral processing of trigeminal afferent input in the human brainstem. On the basis
of experiments in rodents and clinical data, the present study addresses the hypo-
thesis of bilateral projection of facial nociceptive input onto the spinal trigeminal
nucleus (STN) in healthy humans.
Nociceptive processing in the brainstem was investigated by functional magnetic
resonance imaging (fMRI) in 18 healthy volunteers. Heat stimuli (39, 43, 46°C) were
applied by a Peltier type thermode to the left forehead (V1) and the left mental region
(V3). Analyses of fMRI data were performed with SPM2 and BrainVoyager software.
A region-of-interest approach analyzed local
activation in the STN. Heat evoked significant bilateral activation in the STN (P <
0.01, t > 2.8). Contralateral activation was more frequent during stimulation of the V1
than of the V3 region. Whereas activation by V1 stimulation was located in caudal
STN, V3 stimulation induced activity in more rostral parts of the STN.
Functional MRI data in humans suggest bilateral brainstem activation when heat is
applied to the face. Contralateral brainstem activity is more pronounced by stimu-
lation of V1 as compared to V3. The results indicate similar nociceptive processing in
humans and rodents and may explain clinical findings.
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9 Eigene Publikationen Teile dieser Dissertation wurden in folgender Publikation veröffentlicht: 1. Kubina B, Ristić D, Weber J, Stracke CP, Forster C, Ellrich J (2009) Bilateral
brainstem activation by thermal stimulation of the face in healthy volunteers. J Neurol. 2009 Sep 13 [Epub ahead of print]
Tab. 1 Charakteristika von Thermorezeptoren und Nozizeptoren
Tab. 2 Clusteranzahlen nach dem Lokalisationsvergleich
Abb. 1 Schematische Übersicht der Nozizeption mit Verlauf der sensiblen
Bahnen von der Gesichtshaut zum Kortex. Modifiziert aus [83]
Abb. 2 Sensible Innervationsterritorien der drei Trigeminusäste V1, V2 und
V3. Aus [95]
Abb. 3 Lage und zentrale Verbindungen des trigeminalen Kernkomplexes im
Hirnstamm. Modifiziert aus [70]
Abb. 4 Somatotopische Gliederung des STN (Zwiebelschalenaufbau). Aus
[95]
Abb. 5 Experimentelles Stimulationsprotokoll
Abb. 6 Landmarken zur individuellen Normalisierung in der Einzelauswertung
Abb. 7 Erstellung des anatomischen Templates
Abb. 8 Bearbeitung der EPI
Abb. 9 Anatomische Regionen in der Gruppenauswertung
Abb. 10 BOLD-Signale nach Temperaturstimulation in der Einzelauswertung.
Anatomische Zeichnungen modifiziert aus Duvernoy (1995) und
DeArmond (1989) [24, 28]
Abb. 11 Beispiele für Hirnstamm-Aktivierung durch thermische Stimulation in
der Gruppenanalyse. Anatomische Zeichnungen modifiziert aus Du-
vernoy (1995) und DeArmond (1989) [24, 28]
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13 Danksagung
Im Rahmen dieser Dissertation danke ich allen Beteiligten für die freundliche Unter-
stützung, insbesondere:
Herrn Prof. Dr. J. Ellrich, für die Überlassung des interessanten Themas, Planung
und Durchführung des Projektes, sowie die Gestaltung der Arbeit. Er hat mir nicht
nur offiziell die Möglichkeit zur Promotion geboten, sondern stand auch jederzeit bei
Fragen zur Verfügung.
Herrn D. Ristic, der mich in seiner Eigenschaft als Betreuer unterstützt und gefördert
hat.
Herrn Dr. C. P. Stracke, für die Durchführung der MRT-Untersuchungen.
Herren J. Weber und A. Heinecke, die bei vielen Fragen zur Auswertung des Pro-
jektes geholfen haben.
Herrn Prof. Dr. K. Willmes-von Hinckeldey, für die Hilfe und Hinweise zur statisti-
schen Auswertung.
Mein Dank geht auch an alle Probanden, für ihre Offenheit und Bereitschaft zur
Mitarbeit in dieser Studie.
Danke Henrik!
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14 Erklärung zur Datenaufbewahrung
Erklärung § 5 Abs. 1 zur Datenaufbewahrung Hiermit erkläre ich, dass die dieser Dissertation zu Grunde liegenden Originaldaten in dem interdisziplinären Zentrum für klinische Forschung des Universitätskli-nikums Aachen hinterlegt sind.
- 51 -
15 Curriculum vitae
Bärbel Sonja Kubina PERSÖNLICHE DATEN Geburtsdatum 06.01.1983 Geburtsort Olpe Adresse Virchowstr. 7, 57462 Olpe AUSBILDUNG 08/1993 – 08/1999 Städtisches Gymnasium Olpe 08/1999 – 07/2000 Westford Academy High School, Massachusetts, USA 08/2000 – 08/2002 Städtisches Gymnasium Olpe, Abitur in 2002 10/2002 – 06/2009 Studium der Humanmedizin an der Rheinisch Westfälischen
Technischen Hochschule Aachen 09/2006 – 02/2007 Studium an der Université Paul Sabatier, Toulouse, Frankreich 08/2007 – 07/2008 Praktisches Jahr Gynäkologie/Geburts-
hilfe Universitätsspital Zürich, Schweiz
Prof. Dr. Fink, Prof. Dr. Zimmermann
Innere Medizin Universitätsklinik Aachen
Prof. Dr. Trautwein
Chirurgie Paarl General Hospital, Südafrika
Dr. Johnson
05/2009 Staatsexamen
BERUFLICHER WERDEGANG
09/2009 Assistenzärztin, Klinik für Frauenheilkunde, Klinikum Bremen-Mitte. Leitung: Prof. Dr. Schröder