Betabloqueadores en falla cardiaca

Betabloqueadores en falla

cardiaca

Conflictos de Interés

Conferencias para:

Astrazeneca, Lafrancol, Merck frosst, Novartis, Biopas, Roche,

Biotoscana, Abbott, Boheringer, Janssen, Sanofi aventis,

Merck Alemana, Farma, Bristol mayer Squibb, Glaxo, .

Advisor Board:

Astrazeneca, Merck Frosst, Novartis, Biopas, Boheringer.

Consultor:

Astrazeneca, Merck frosst, Novartis, Biopas, Abbott.

Soporte para investigación:

Merck frosst, Novartis, Abbott, Sanofi aventis, Farma, Bristol mayer

Squibb, Boheringer, Pfizer.

Acciones en la Industria farmacéutica: Ninguna

1. MDC = Metoprolol in Dilated Cardiomyopathy 2. US Carvedilol = Carvedilol en Falla Cardíaca 3. ANZ = Australian/ New Zealand Heart Failure Research 4. CIBIS = Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study 5. MERIT-HF = Metoprolol CR/XL Randomised

Intervention Trial in Congestive Heart Failure. 6. CIBIS II = Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II. 7. COPERNICUS = Carvedilol Prospective Randomized

Cumulative Survival 8. CAPRICORN = Carvedilol Post-Infarct Survival Control

in Left Ventricular Dysfunction. 9. COMET: Carvedilol or Metoprolol European trial 10.CIBIS III. 11.SENIORS.

Estudios Clínicos con B-bloqueadores

1. 383 pacientes clase Fx II – III 2. Dosis blanco 100- 150 mg/día X = 108 mg / día 3. 34% reducción riesgo relativo (mortalidad y

trasplante (p=0.058)

4. Mayor beneficio – necesidad de trasplante (p=0.0001)

5. Mejoría fracción de eyección – calidad de vida - ejercicio

MDC Trial

NO SIGNIFICATIVA

641 pacientes Clase III – IV Etiología mixta – dosis blanco 5 mg/día (51% ptes) No beneficio en sobrevida (todas causas mortalidad ) p= 0.22 Prevención en deterioro y mejoría de sintomas Mejoría función cardiaca - hospitalización ICC (p< 0.01) CIBIS – Mostró tendencia a reducción mortalidad

( todas las causas ) ( 16.6 vs 20.9 % ) pero no fue estadísticamente significativa.

Circulation 1994; 90 : 1765

CIBIS

CIBIS II

CHF

NYHA III-IV

MERIT

CHF

NYHA III-IV

COPERNICUS

CHF

NYHA III-IV

CAPRICORN

Acute CHF

LVD after AMI

0 200 400 600

800

10

08

06

Bisoprolol

Placebo

Days

p<0.0001

Survival

Risk Reduction

34 %

CIBIS-II

Months

% Mortality

0 3 6 9 12 15 18 21

15

10

5

0

Placebo

Metoprolol

p=0.0062

Risk

Reduction=34%

MERIT-HF 100

90

80

60

70

50 24 0 20 16 12 8 4 28

Placebo

Carvedilol

Months

% Survival

p=0.00014

35% Risk

Reduction

COPERNICUS

1

0.9

0.85

0.7

0.75

0.8

0.95

0 0.5 1 1.5 2 2.5

Carvedilol

Placebo

Capricorn Survival

P<0.03 23% Risk

Reduction

years

Insuficiencia Cardiaca

CIBIS II Investigators, Lancet 1999

• 2647 pacientes con clase III-IVde la NYHA

• Placebo o Bisoprolol 1.25-10 mg/d

CIBIS II

0

0.6

0.8

1.0

0 200 400 600 800

Tiempo luego de inclusion (dias)

Sobrevida

Bisoprolol

Placebo

p<0.0001 Reduccion de Riesgo = 34%

Dosis: >7.5 a 10 mgr /día

N = 3991 Clase funcional II – III 64 años promedio. FE : 28 % 2 / 3 isquémico Dosis blanco Metoprolol CR/XL 200 mg/ día – Dosis promedio alcanzada 159 mg/ % 64% - Dosis blanco Terminación prematura por resultados 34% reducción mortalidad todas causas (p=0.00062)

Lancet 1999 ; 353 : 2001

MERIT - HF

Meses de seguimiento

%

0 3 6 12 15 18 21

20

15

10

5

0

Placebo

Metoprolol CR/XL

p=0.0062 (ajustado) p=0.00009 (nominal)

Reduccion de Riesgo = 34%

The MERIT-HF Study Group, Lancet 1999;353:2001-7

9

MERIT-HF Mortalidad Total

Dosis > 150 a 200 mgr /Día

Mo

rta

lid

ad

(%

)

0.0 0.5 1.0 1.5

Riesgo Relativo y 95% de I.C.

Metoprolol CR/XL Mejor

Reduccion De riesgo

No. de Muertes

Mortalidad Total

Mortalidad CV

Muerte Subita

I.C. Agravada

362

331

211

88

34

38

41

49

%

Riesgo Relativo y 95% de I. C.

The MERIT-HF Study Group, Lancet 1999;353:2001-7

SENIORS: Diseño

• 2128 pacientes con ICC o FEVI ≤35%

• ≥70 años (Promedio, 76 Años)

• Aleatorizados a

− Nebivolol hasta 10 mg una vez dia

por 16 semanas maximo(n = 1067)

− Placebo (n = 1061)

• Punto final primario: Punto compuesto de

mortalidad por todas las causas u

hospitalizacion por causas cardiovasculares

Flather MD et al. Eur Heart J. 2005;26:215-25.

Study of the Effects of Nebivolol Intervention on Outcomes and

Rehospitalization in Seniors with heart failure

SENIORS: Resultados Primarios y secundarios

100

90

80

70

60

50

100

90

80

70

60

50

0 6 12 18 24 30 0 6 12 18 24 30

HR 0.86 (0.74–0.99)

P = 0.039

Tiempo (meses)

Mortalidad total o

admisiones hospitalarias

Por causa CV

(Punto Final Primario)

Nebivolol

Tiempo (meses)

Mortalidad todas las causas

(Punto final secundario)

HR 0.88 (0.71–1.08)

P = 0.214

Nebivolol 332 (31.1%)

Placebo 375 (35.3%)

Placebo

Sobrevida

Libre

De eventos

(%)

169 (15.8%)

192 (18.1%)


No. de eventos:

Nebivolol

Placebo

HR = hazard ratio

SENIORS: Relevancia Clínica

• Confirma datos de beneficio de -bloqueo en

pacientes ancianos con ICC.

• Como en los grandes estudios previos en ICC,

tanto mortalidad y admisiones hospitalarias por

causas cardiovasculares muestran u beneficio

similar y consistente con el efecto de el -bloqueo


Mortalidad por todas las causas

.

COPERNICUS

100

90

80

60

70

50

24 0 20 16 12 8 4 28

Placebo

Carvedilol

Meses

Sobrevida %

Nominal p=0.00014

Reduccion de riesgo = 35%

N Engl J Med 2001;344:1651-

n=2289

Dosis: 50 mgr dia.

35%

Efecto TTO Valor-p

Muerte u hospitalización 24% <0.0001 por cualquier causa

Muerte u hospitalización 27% <0.0001 causas cardiovasculares

Muerte u hospitalización 31% <0.0001 por falla cardíaca

Packer, AHA 2000

COPERNICUS

CIBIS II

MERIT-HF

COPERNICUS

Total P/tes

Placebo/Beta-bloq

Aleatorizado

No. FE

Medi

Riesgo muerte

Anual

Placebo Pac/Año

84/65

72/45

190/130

346/240

0.20

0.19

0.20

16.7

19.1

19.7

752

795

2289

3836

Mortalidad Total Clase

NYHA

III/IV

III/IV

(III/IV)1

Goldstein S et al, J Am Coll Cardiol 2001;38:932-8

1 Indica Mortalidad para placebo III/IV

Riesgo Relativo y 95% IC

0.0 1.0

Total de Pacientes con Insuficiencia cardiaca Severa NYHA III/IV y FE <0.25

(n=3836)

1

Proporcion libre de eventos

Años

0.9

0.85

0.7

0.75

0.8

0.95

0 0.5 1 1.5 2 2.5

Carvedilol

Placebo

23% vs. placebo

p=0.031

CAPRICORN 3-21 dias del IAM

Mortalidad por todas las causas

n=1959

CAPRICORN, The Lancet 2001;357:1385-90

Janosi A et al, MERIT-HF Study Group, Submitted for publication

Reduccion de Riesgo = 40%

Meses de seguimiento

20

15

10

5

0

Placebo

Metoprolol CR/XL

p = 0.0004

0 3 6 9 12 15 18

%

MortalidadTotal MERIT-HF Analisis de Subgrupo pacientes Post- IM

Insuficiencia Cardíaca

BEST (Bucindolol)

NEJM 2001;344:1659

Insuficiencia Cardíaca

BEST ( Bucindolol) NEJM 2001;344:1659

Cual Betabloqueador ?

1. METOPROLOL Succinato (MERIT-HF)

2. CARVEDILOL (COPERNICUS)

3. BISOPROLOL (CIBIS II y CIBIS III)

4. NEBIVOLOL (SENIORS)

Beta-Bloqueadores y dosis aprobados en falla cardiaca

Carvedilol 25 a 50 mg x 2

Bisoprolol 10 mg x 1

Metoprolol succinate CR/XL 200 mg x 1

Nebivolol 10 mg x 1

(Metoprolol tartrate 50 mg x 2 como se evidencio en el estudio COMET no esta aprobado para uso en falla cardiaca)

Porque Los Beta-bloqueadores

siendo depresores Miocárdicos

Mejoran la función ventricular y

la clase funcional ?

Relación Fuerza - Frecuencia

30 60 120 180 240

100

90

80

70

60

0

Bowditch

INVERSO

FENOMENO

Bowditch

Frecuencia de Estimulación (min)

% M

áxim

o

TENSION DESARROLLADA CORAZON NORMAL Vs. FALLA CARDIACA

RELACION FUERZA FRECUENCIA INVERTIDA.

Adaptado de Eur Heart J. 1996 17 (Supp B): 5

Bloqueadores en Insuficiencia Cardiaca

1. Cómo iniciar el tratamiento?

a. Iniciar con el mejor peso seco posible

b. Iniciar con dosis bajas

c. Subir dosis paulatinamente

d. Vigilar respuesta clínica

0 1-2 2-4 6-8 10-12

MESES

Beneficio

Clínico

Deterioro

Clínico

Bloqueadores en Falla Cardiaca

Respuesta clínica del beta bloqueo

0 1-2 2-4 6-8 10-12

MESES

Beneficio

Clínico

Deterioro

Clínico

Bloqueadores en Insuficiencia Cardiaca

Respuesta clínica del beta bloqueo

Como titular los Betabloqueadores ?

1. Inicie dosis bajas y titule a dosis máximas de

estudio clinicos o de tolerabilidad.

2. Paciente peso seco y clase funcional II - IV.

3. Siempre con IECA o BRA-II al menos.

4. Advertir empeoramientos síntomas o no respuesta

en primeras 4 a 6 semanas (efecto hemodinámica).

5. Aparición de mejoría clínica progresiva 4 a 6 sema-

nas (efecto biológico o celular).

6. Frecuencia cardíaca blanco < 70 x minuto.

7. Presión arterial sistólica no < de 80 a 85 mmHg.

Descompensación y Betabloqueadores

1. Diuréticos ( IV ) y no suspender -bloqueador

excepto en choque cardiogenico donde se hace

suspensión temporal.

2. Si paciente requiere inotrópicos use los que no

actúen a través de receptores beta.

Levosimendan o Milrinone)

Am J Cardiol 2008;101:865– 869

Am J Cardiol 2008;101:865– 869

Cambios en frecuencia cardiaca Frecuencia Cardiaca

Mo

rtali

dad

RR

R

Mo

rtalid

ad

An

ualizad

a

Cambios de la frecuencia cardiaca y reducción del riesgo relativo (RRR) en todas

las causas de mortalidad (A)

Frecuencia cardiaca al final y mortalidad anualizada en 9 estudios con

B-bloqueadores con 19,537 pacientes (B)

Cambios en frecuencia cardiaca

Cam

bio

s e

n F

EV

I

Cambios en la frecuencia cardiaca con cambios en la FEVI en 26 estudios de B-

Bloqueadores de 3,389 pacientes (A) y de 8 estudios de B-bloqueadores de >100

pacientes (n 2,599) (B)

Am J Cardiol 2008;101:865– 869

Conclusiones .

La reducción de la frecuencia cardiaca es un contribuyente

mayor de beneficio clínico de los beta bloqueadores.

La magnitud de reducción de la frecuencia cardiaca,

Podría ser mas importante que la obtención de la dosis

objetivo en el tratamiento de la falla cardiaca sistólica con

Beta bloqueadores.

Am J Cardiol 2008;101:865– 869

European Journal of Heart Failure (2012) 14, 737–747


Efecto de la medida de la frecuencia cardiaca ajustado

en la sobrevida en la visita 2


Efecto de la dosis de beta bloqueadores en

la sobrevida ajustados en la visita 2


1. El uso de beta-bloqueadores y frecuencia cardiaca en reposo en visita 2

indicaron pronostico en forma independiente, pero la dosis de

beta-bloqueador no.

2. La obtención de frecuencia cardiaca objetivo podría ser meta apropiada

en falla cardiaca.

3. Los autores hallaron una curva “J” entre la frecuencia cardiaca y la

mortalidad, con un nadir en mortalidad en frecuencia cardiaca en

reposo entre 55–65 l.p.m.

4. La sobrevida fue similar en pacientes tomando bajas, Moderadas o

altas dosis de beta-bloqueador.

5. Titulación de Beta bloqueadores y otros reductores de frecuencia

cardiaca para obtener una optima frecuencia cardiaca podrían ser

apropiados.

Conclusiones

J Am Coll Cardiol 2008; 52:190–9

Retiro de Beta Bloqueadores post alta

hospitalaria y mortalidad (n=5791)

Log-rank test: p 0.001.

OPTIMIZE-HF Investigators and Coordinators

J Am Coll Cardiol 2008; 52:190–9

Heart 2007;93:968–973.

Desarrollo de nuevo inicio de diabetes

COMET Trial

Prescripción de Beta bloqueadores al Alta hospitalaria en Diabéticos y No

Diabeticos EuroHeart Failure Survey

100

75

50

25

00 Union Rusia/ Israel

Europea Georgia

46% 47%

72%

61%

43%

53%

% d

e B

eta

blo

qu

ea

do

res

a

l a

lta H

os

pit

ala

ria

European Journal of Heart Failure 2007; 292-299

No diabéticos

Diabéticos

Mortalidad por todas las causas en Diabético y no diabéticos

Falla cardiaca y uso de Betabloqueadores

Am Heart J. 2005;149(1):159-167

MERIT-HF: Beneficios de mortalidad

del -bloqueo en ancianos Mortalidad total

0

5

10

20

15

3 6 9 12 15 18

Placebo

P = 0.0008

Months

Reduccion

del riesgo

37%

0

Deedwania PC et al. Eur Heart J.

2004;25:1300-9.

Metoprolol

succinate

CR/XL

%

Pacientes

2

4

6

3 6 9 12 15 18

Placebo

Metoprolol succinate CR/XL

P = 0.0005

Meses

0

0

%

Pacientes

0

3

6

12

9

3 6 9 12 15 18

Placebo

P = 0.0032

Months

Reduccion de

riesgo

43%

0

Muerte subita

Mortalidad IC

Metoprolol succinate CR/XL

N = 1982 edad ≥65 Años

%

Pacientes

Reduccion

de Riesgo

61%

Meta-analisis: -Bloqueo mejora la sobrevida en

pacientes ancianos con falla cardiaca

Dulin BR et al. Am J Cardiol.2005;95:896-8.

COPERNICUS

Carvedilol (U.S.)

CIBIS-II

MERIT-HF

Overall

BEST

Placebo mejor

–1 1 10

-bloqueadores

mejor

Risk ratio (95% CI)

0.75 (0.58–0.98)

0.45 (0.24–0.86)

0.70 (0.49–0.99)

0.70 (0.52–0.95)

0.76 (0.64–0.90)

0.91 (0.78–1.05)

P = 0.002

Hazard ratio

J Am Coll Cardiol 2012;60:208–15


Porcentaje de pacientes en cada grupo de dosis de betabloqueador


Relación de dosis de beta bloqueador y reducción de eventos


% de pacientes en dosis optimas de beta bloqueadores


Presencia de bradicardia y dosis de betabloqueadores

Conclusiones

Se encontró una relación inversa entre la dosis de beta bloqueadores y el

punto final primario de muerte por todas las causas, u hospitalización por

todas las causas en esta cohorte de pacientes con falla cardiaca sistólica

bien tratados .

Y soporta la recomendación que titular la dosis de carvedilol hasta al

menos 50 mgr día confiere beneficio en estos pacientes.

HF-ACTION Heart Failure:

A Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training) Trial:


Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3:204-211

.

Conclusiones:

Los Beta bloqueadores fueron subutilizados antes y después de

implantación de CDI con o sin TRC, hubo un pequeño incremento en el uso

de Beta bloqueadores después del implante del aparato.

Los beneficiarios de aparatos quienes no tuvieron Beta bloqueadores

durante el tiempo del pre implante fueron mas frecuentemente pacientes

ancianos y con menos visitas ambulatorias al cardiólogo.

Se requieren estrategias para asegurar que los pacientes estén

óptimamente tratados antes de seleccionar la estrategia con aparatos.

Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2010;3:204-211.

IECA/BRA-II + DIURETICO + BB + Bloq Aldosterona

Titular a dosis de estudios clínicos o máxima tolerable

considere titulación basada en BNP

Adicionar Ivabradina si FC > 70 por min

A dosis tope de BB.

PERSISTEN SINTOMAS Y SIGNOS?

Criterios para TRC

SI NO

TRC o TRC/CDI HDZ/DNT

Digital?

ALGORITMO DE TRATAMIENTO

Gómez 2012 Trasplante Cardiaco

Betabloqueadores en falla cardiaca

Documents