Les Bêta-lactamines DUCIV Lyon Le 1 er décembre 2016 Dr. Thibaut Challan Belval Service d’infectiologie CH Alpes-Léman
Les Bêta-lactamines
DUCIV LyonLe 1er décembre 2016
Dr. Thibaut Challan Belval
Service d’infectiologie
CH Alpes-Léman
Plan
La plus grande famille d’antibiotiques, comprend:
1. Pénicillines
2. Céphalosporines
3. Carbapénèmes
4. Monobactames: aztréonam
5. Inhibiteurs de bêtalactamases
La découverte de la pénicilline
En 1928, découverte qu’un champignon (le Penicillium notatum), qui a contaminé
une boîte où sont cultivés des staphylocoques, inhibe la croissance de ces derniers.
Le 12 février 1941, Albert Alexander reçoit la première injection de pénicilline suite
à une éraflure par une rose. Il décédera de cette infection du fait de l’injection
d’une quantité insuffisante de pénicilline.
Sir Alexander Fleming(1881-1955)
Prix Nobel de médecine en 1945
Généralités: mécanisme d’action
• Bactéricide, lyse bactérienne
Réplication
Transcription
ADN
ARN
30S30S
50S50S
30S30S
Synthèse protéique
50S50S
Porines
GRAM +
GRAM –
PLP
Ribosome
ADN gyraseTopoisomérase IV
Cible = PLP
PLP, protéine de liaison des pénicillines
Rôle dans la synthèse de la paroi bactérienne
Fixation de la Bêta-lactamine à la PLP
⇒ Arrêt de la synthèse du peptidoglycane
⇒ Arrêt de la synthèse de la paroi bactérienne
⇒ Arrêt de la croissance bactérienne et mort bactérienne
Paroi bactérienne et peptidoglycane
GRAM + GRAM -
D’après V. Jarlier
Peptidoglycane = élément principal de la paroi
Membrane externe
Les bêta-lactamines ont un mécanisme d’action identique mais un spectre ≠
• PLP ≠ selon les bactéries
• L’affinité antibiotique-PLP varie selon l’antibiotique et la PLP
• Mécanismes de résistance ≠ selon les bactéries et la sensibilitédes antibiotiques à ces mécanismes diffère.
• La structure moléculaire de l’antibiotique lui permet ou non de traverser la membrane externe des bactéries Gram négatif
Généralités: mécanismes de résistance
1. Modification de la cible: PLP2a des staphylocoques méthicillinerésistants, pneumocoque de sensibilité diminuée à la pénicilline
2. Hydrolyse enzymatique: pénicillinase, céphalosporinase, BLSE,
carbapénémase
3. Diminution de la perméabilité de la membrane externe chez les bactéries Gram négatif
4. Mécanisme d’efflux
Généralités: pharmacocinétique
• Temps dépendant
• Elimination rénale sauf pour ceftriaxone (biliaire)
=> adapter la posologie à la fonction rénale
Temps dépendant
JD. Cavallo
But: optimiser le temps où la concentration de l’antibiotique est > CMI
R.Garaffo
«Dose 1» < CMI pendant 12h, donc moins efficace que «dose 2»=> intérêt d’augmenter la fréquence d’administration.
Généralités: diffusion tissulaire
• Bonne:
– Peau et parties molles
– Appareil uro-génitale sauf prostate
– Tube digestif
– Voies aériennes
• Moyenne voire mauvaise, fortes doses nécessaires:
– Prostate
– Os
– SNC dont oeil
Généralités: tolérance
• Bonne globalement
• Manifestations immuno-allergiques pour les pénicillines surtout: rash, œdème de Quincke, choc, …
• Toxicité neurologique (comitialité):
surtout pénicillines et imipénème, à fortes doses
Pour mémoire: 2 grands groupes de bactéries en clinique
• Cocci Gram +– En chaînettes:
• Streptocoques
• Entérocoques
– En amas: Staphylocoques:• Aureus
• Coagulase négative
• Bacilles Gram –
– Entérobactéries:
E.coli, Proteus, Enterobacter,
Klebsiella, Citrobacter, Morganella,
Salmonella, …
– Bactéries de l’environnement:
• Pseudomonas aeruginosa
• Acinetobacter
Anaérobies
Plan
La plus grande famille d’antibiotiques, comprend:
1. Pénicillines
2. Céphalosporines
3. Carbapénèmes
4. Monobactames: aztréonam
5. Inhibiteurs de bêtalactamases
Pénicillines
• Pénicilline G
• Pénicilline A: amoxicilline
• Pénicilline M: cloxacilline, oxacilline
• Uréidopénicilline: pipéracilline
• Carboxypénicillines: ticarcilline
La pénicilline G en pratique
• Spectre principal: streptocoques, Treponema, …
• Voie intraveineuse, 4-6 fois/j
• Forme retard IM: Benzathine-péniG(Extencilline®)
• En pratique, usage peu fréquent sauf pour la syphilis
La pénicilline A (amoxicilline)
• Spectre principal: streptocoques, entérocoques (E.faecalis surtout), Listeria, Leptospira, actinomycoses, …
• PO ou injectable
• Indications: PNP à pneumocoque, exacerbations de BPCO, infections ORL, érysipèle, listériose, endocardites à streptocoque ou entérocoque, leptospirose, Lyme, …
• Attention aux cristalluries en cas de forte posologie (dose unitaire > 2g)
Pénicilline M: oxacilline, cloxacilline
• Spectre: staphylocoques méthicilline sensibles, Streptococcuspyogenes
• IV, IM, jamais PO car biodisponibilité très faible
• 4 injections/j, 100-150 mg/kg/j
• Indications principales: infections, bactériémies, endocardites àstaphylocoques méti-S
• Pas d’adaptation des doses en cas d’insuffisance rénale, «des mécanismes d'élimination extra-rénaux compensant la diminution de l'élimination urinaire chez ces patients » (GPR).
Uréidopénicilline (piperacilline)
• Spectre: large!1.Bactéries Gram + non productrices de bêtalactamases
2.Bactéries Gram négatif aérobies non productrices de bêtalactamases
• IV, 3-4 injections/j, 12-16g/24h
• Le plus souvent utilisée couplée au tazobactam(Tazocilline®)
Carboxypénicillines: ticarcilline
• Usage actuel anecdotique
• Spectre: BGN aérobies non producteurs de bêtalactamases.
• IV, 250 mg/kg/j en 3 injections
• Utilisation principale: couplée à l’acide-clavulanique
ticarcilline-acide clav. (Claventin®):
infections à Stenotrophomonas maltophilia
Plan
La plus grande famille d’antibiotiques, comprend:
1. Pénicillines
2. Céphalosporines
3. Carbapénèmes
4. Monobactames: aztréonam
5. Inhibiteurs de bêtalactamases
Les céphalosporines
5 générations:
– C1G: céfazoline
– C2G: céfamandole, céfuroxime, céfuroxime axetil, céfoxitine
– C3G: • IV: céfotaxime, ceftriaxone, ceftazidime• PO: cefixime
– C4G: céfépime
– C5G: ceftaroline, ceftobiprole
Céphalosporines de 1ère génération
• La Céfazoline (Céfacidal®) est la plus utilisée
• Spectre utile:
– Staphylocoques méti-S, streptocoques
– Bacilles à Gram – non producteurs de bêtalactamases:
B. catarrhalis, H. influenzae, E. coli, K. pneumoniae
• IV, 3 fois/j, 2-6g/j
• Indications principales:
– Infections à staphylocoque méti-S, bactériémies, EI
– Antibioprophylaxie chirurgicale
Céphalosporines de 2ème génération
• Spectre utile: celui des C1G + davantage d’entérobactéries
• Indications principales:
– Antibioprophylaxie chirurgicale (céfuroxime et céfamandole), IV
– Infections ORL en cas d’allergie à la pénicilline
(céfuroxime-axétil), PO
– Exacerbations de BPCO (dyspnée d’effort) (céfuroxime-axétil), PO
Céphalosporines de 3ème génération
Molécules utiles mais dont la prescription doit-être limitée au
maximum car à l’origine de l’émergence de BMR dont les BLSE!
• Spectre utile:
– BGN aérobies (pas d’activité sur Bacteroides fragilis)
– Pseudomonas aeruginosa uniquement pour la ceftazidime
– Streptocoques, faible activité sur les staph.méti-S.
– Pas les entérocoques!
• Peu d’indications des C3G orales (mauvaise biodisponibilité) hormis les PNA simples documentées en l’absence d’alternative pour un relais oral.
Céphalosporines de 3ème génération
• Indications:
– Infections à BGN aérobies
– Infections sévères à PSDP
– Méningites à pneumocoque, méningocoque, BGN
– PNP graves en traitement probabiliste
– Neutropénies fébriles de courte durée
– Antibioprophylaxie chirurgicale
Céphalosporines de 4ème génération
• Céfépime (Axépim®)
• IV
• Spectre:
C3G+Pseudomonas+entérobactéries sécrétrices de céphalosporinases
• 2 à 6g/j en 2 ou 3 injections
Céphalosporines de 5ème génération
• Ceftaroline (Zinforo®) et ceftobiprole (Mabelio®)
• Spectre:
– Nombreux BGN dont Pseudomonas aeruginosa
– SARM
• IV
• Indications: en 2ème intention si absence d’alternativethérapeutique
– Ceftobiprole: PNP nosocomiales non acquises sous ventilation
– Ceftaroline: infections des tissus mous non sévères
Plan
La plus grande famille d’antibiotiques, comprend:
1. Pénicillines
2. Céphalosporines
3. Carbapénèmes
4. Monobactames: aztréonam
5. Inhibiteurs de bêtalactamases
Carbapénèmes
Notre dernier rempart contre les BGN multi-résistants
mais émergence de carbapénémases => à préserver!
Carbapénèmes
Ertapénème Imipénème-cilastatine
Méropénème
IV, SC IV, IM IV
Même spectre que les 2 autres moins
- Pseudomonas aeruginosa
- tous les entérocoques
Spectre très large: toutes les bactéries, dont les bactéries sécrétrices de BLSE et céphalosporinases, sauf
staph. metiR, Enterococcus faecium
1-2g/j 2-6g/j
en 3 ou 4 injections
3-6g/j
en 3 injections
• Indications: infections sévères à BMR
• Toxicité: neurologique (comitialité) pour l’imipénème en cas de surdosage du fait de l’accumulation de cilastatine (adapter à la fonction rénale+++)
Plan
La plus grande famille d’antibiotiques, comprend:
1. Pénicillines
2. Céphalosporines
3. Carbapénèmes
4. Monobactames: aztréonam
5. Inhibiteurs de bêtalactamases
Aztreonam
• Spectre: BGN aérobies dont Pseudomonas aeruginosa
• IV
• 3-6 g/j en 3 injections
• Indication: infections sévères (sauf méningites) à BGN chez les
patients allergiques aux autres bêta-lactamines.
Plan
La plus grande famille d’antibiotiques, comprend:
1. Pénicillines
2. Céphalosporines
3. Carbapénèmes
4. Monobactames: aztréonam
5. Inhibiteurs de bêtalactamases
Inhibiteurs de bêtalactamases
• Acide clavulanique, tazobactam, sulbactam
• Toujours associées à une autre bêta-lactamine, pas d’activité antibactérienne propre
• Rôle: servent de cible aux bêtalactamases
=> protègent la bêta-lactamine à laquelle ils sont couplés
Inhibiteurs de bêtalactamases
• Spectre:
– Pénicillinases des bact. Gram+ et Gram-
– Les bêtalactamases des anaérobies stricts
– Certaines BLSE
• Indications:
– Amox-acide clav.: PNP, EBPCO, infections stomatologiques, infections des parties molles, infections à germes anaérobies,…
– Piper-tazo: infections sévères nosocomiales sauf méningites, plurimicrobiennes, infections intra-abdominales sévères, neutropénies fébriles de longue durée (Pseudomonas+++)
Bêta-lactamines et allergie
• Risque allergique en cas d’allergie à la pénicilline:
C1G et C2G > C3G > carbapénèmes, aztreonam
• Allergie croisée liée à la chaîne latérale de la molécule
• Allergies croisées entre bêta-lactamines:– Si allergie à la pénicilline: entre 5 et 10% d’allergies aux
céphalosporines, peut-être moins pour les C3G
– Si allergie aux céphalosporines:• ~ 25% d’allergies aux pénicillines
• ~ 3% aztreonam
• 1-2% méropénème et imipénème
• Allergies croisées ceftazidime-aztreonamGaeta, Asthma & Immunology 2014 ME Pichichero, Diagn. Microbiol. and Inf Dis 2007 Romano, Asthma & Immunology 2010
Campagna, The Journal of Emerg Med 2012
En conclusion
Les bêta-lactamines
• Sont bactéricides, se lient à la PLP
• Sont temps dépendantes sauf la ceftriaxone
• À élimination rénale, adapter à la fonction rénale sauf ceftriaxone et péni M
• Les allergies croisées sont peu fréquentes
• Sont précieuses, impact écologique important des C3G avec émergence de
résistances, leur prescription doit être limitée.