Beskatalitičko izravno fluoriranje aromatskih supstrata u ... · SVEUČILIŠTE U ZAGREBU PRIRODOSLOVNO-MATEMATIČKI FAKULTETKEMIJSKI ODSJEK SVEUČILIŠNI POSLIJEDIPLOMSKI (DOKTORSKI)

SVEUČILIŠTE U ZAGREBU

PRIRODOSLOVNO-MATEMATIČKI FAKULTET

KEMIJSKI ODSJEK

SVEUČILIŠNI POSLIJEDIPLOMSKI (DOKTORSKI) STUDIJ KEMIJA

Beskatalitičko izravno fluoriranje

aromatskih supstrata

u dvofaznim mikrofluidnim uvjetima

KEMIJSKI SEMINAR I

Marko Viskić

Zagreb, veljača 2017.

2 | K e m i j s k i s e m i n a r I

Sadržaj

1. Uvod............................................................................................................................3

2. Fluor i organofluorovi spojevi............................................................................3

2.1. Svojstva fluora i organofluorovih spojeva.....................................................3

2.2. Učinci uvođenja fluora u organske supstrate................................................4

2.3. Spektroskopska svojstva..............................................................................10

2.4. Izabrane klasične metode fluoriranja aromatskih spojeva........................12

2.4.1. Balz–Schiemannova reakcija.........................................................12

2.4.2. Fluoroformijatni postupak.............................................................12

2.4.3. Prijelaznim metalima potpomognuto oksidativno fluoriranje.....13

2.4.4. Halex proces...................................................................................13

2.4.5. Izravno fluoriranje.........................................................................14

3. Mikroreaktori........................................................................................................18

3.1.Definicija i karakteristike..............................................................................18

3.2. Perspektive provođenja reakcija u mikroreaktorima.................................20

3.3. Geometrijski parametri i procesne veličine mikroreaktora........................22

3.4. Strujanje fluida u mikroreaktoru u sustavima plin-kapljevina..................23

4. Fluoriranje aromatskih supstrata u mikroreaktorima.............................26

4.1. Fluoriranje aromatskih spojeva u kanalnom mikroreaktoru......................26

4.1.1. Karakteristike i izrada mikroreaktora............................................26

4.1.2 Eksperimentalni uvjeti i rezultati...................................................27

4.2. Fluoriranje aromatskih spojeva u modif. kanalnom mikroreaktoru.........28

4.2.1. Karakteristike i izrada mikroreaktora...........................................28

4.2.2 Eksperimentalni uvjeti i rezultati..................................................29

4.3. Fluoriranje aromatskih spojeva u mikroreaktoru s padajućim filmom.....30

4.3.1. Dizajn mikroreaktora.....................................................................30

4.3.2 Eksperimentalni uvjeti i rezultati...................................................32

4.4. Fluoriranje aromatskih spojeva u mikroreaktoru s mikromjehurićima.....33

4.4.1. Dizajn mikroreaktora.....................................................................33

4.4.2. Eksperimentalni uvjeti i rezultati..................................................34

5. Literaturni izvori..................................................................................................35


1. Uvod

Poticaj za istraživanje organofluorovih spojeva leži u činjenici da se svojstva organskih

spojeva drastično mijenjaju uvođenjem fluora u molekulu zbog njegovih stereoelektronskih

učinaka. Zahvaljujući jedinstvenim svojstvima, organofluorovi spojevi imaju raznovrsnu

primjenu, počevši od potisnih i rashladnih plinova, zaštitnih sredstava u elektronici,

sredstava za fotolitografsko jetkanje, „fluoroznih“ faza u ekstrakciji, specijaliziranih (Nafion,

PTFE) polimernih masa, tekućih kristala, superhidrofobnih premaza itd. Živi organizmi

nemaju težnju metabolički iskorištavati fluor pa fluorirane spojeve u prirodi vrlo rijetko

susrećemo*, dok nasuprot tome brojne farmakološki aktivne (antibakterijski i antivirusni

lijekovi, 18F-PET sredstva, inhalacijski anestetici, agrokemikalije) i neaktivne tvari

(perfluorugljici kao medij za prijenos kisika) svoju funkciju zahvaljuju prisutnosti fluora u

strukturi.[1] Pritom u farmakološki aktivnim spojevima fluor najčešće dolazi u obliku

monofluorirane (37%) ili trifluormetilirane aromatske jezgre (32%).[2]

2. Fluor i organofluorovi spojevi

2.1. Svojstva fluora i organofluorovih spojeva

Unatoč širokoj rasprostranjenosti fluora u prirodi, zbog iznimno pozitivnog

redukcijskog potencijala (E°=+3.06 V u kiselom i E°=+2.87 V bazičnom mediju) sinteza

elemenetarnog fluora iz anorganskih fluorida bila je teško provediva zbog nedostatka

prikladnog oksidansa do otkrića elektrokemijske metode. Fluor je blijedožuti plin, tališta pri -

219.6 °C i vrelišta pri -188.1 °C (pri 105 bar). Izuzetno je otrovan i korozivan, osobito prema

organskim materijalima koji često spontano izgaraju ili eksplodiraju pri izlaganju fluoru.

Zbog visoke reaktivnosti napada platinide i zlato iznad 300°C, kao i većinu plemenitih

plinova. Za razliku od fluoridne kiseline, fluor ne napada stakla, dok inertnost pokazuju i

nikal i nikleni čelici zbog autopasivacije kao i srodni fluoropolimeri (PTFE, PFA).

Reaktivnost fluora velika je zbog male energije homolize veze F-F (37.8 kcal mol-1, u

usporedbi s s 58.2 kcal mol-1 za klor) i redukcijskog potencijala. Fluor je najelektronegativniji

element (=3.98 po Paulingu) te se u spojevima pojavljuje isključivo u oksidacijskom stanju

-1. Visok elektronski afinitet (3.448 eV) i prva energija ionizacije (17.418 eV) objašnjeni su

mjestom fluora u periodnom sustavu kao prvog elementa s p-orbitalama koji popunjava

valentnu ljusku primanjem samo jednog elektrona. Zbog istog razloga fluoridni ion je

najmanji (r=133 pm) i najmanje polarizabilan monoatomski anion.

Fizikalna svojstva organofluorovih spojeva određena su kombinacijom visoke

elektronegativnosti i malog atoma uz podudarnost 2s- i 2p- orbitala fluora s orbitalama

ugljika i izuzetno niskom polarizabilnošću fluora koja slijedi iz navedenoga. Visoka

elektronegativnost fluora čini vezu ugljik-fluor vrlo polarnom (D=1.4, ovisno o okolnom

okruženju unutar molekule). Činjenica da su perfluorugljici među najmanje polarnim

otapalima (npr. r = 1.69 za perfluorheksan u usporedbi s 1.89 za heksan) moguća je zbog

međusobnih poništavanja svih lokalnih dipolnih momenata unutar molekule, što daje

* nekolicina bakterijskih i sekundarnih biljnih metabolita čiji korak fluoriranja u biosintezi katalizira za sada samo

jedan poznati enzim – fluorinaza (EC 2.5.1.63)


nepolarni spoj, koji, između ostalog, zbog male polarizabilnosti i većih atoma fluora u odnosu

na vodik, imaju zavijenu strukturu zbog steričkih odbijanja „tvrdih“ atoma fluora vezanih za

ugljik u relativnom 1,3-položaju. Dok alkani imaju prepoznatljivu lančastu „cik-cak“

strukturu i određenu konformacijsku fleksibilnost, perfluorugljici (Slika 1.) su rigidne

molekule zbog nepodijeljenih elektronskih parova fluora i većeg radijusa fluora u odnosu na

vodik, što dovodi do odbijanja 1,3-difluorometilenskih jedinica.

Slika 1. Cik-cak konformacija n-oktadekana (iznad) i zavijena konformacija

perfluoroktadekana. Sterička odbijanja 1,3-difluormetilenskih jedinica

Druga posljedica male polarizabilnosti su vrlo slabe disperzijske interakcije, pa

perfluorugljici imaju izuzetno niska vrelišta u usporedbi s analognim ugljikovodicima (tako

n-heksan i tetrafluormetan imaju molarne mase 86 g mol-1 odnosno 88 g mol-1, dok je vrelište

tetrafluormetana oko 200 K niže od vrelišta n-heksana. Perfluorugljici imaju četvrtostruko

veću molarnu masu od analognih ugljikovodika dok je vrelište pri mnogo nižim

temperaturama. Vrelište perfluorugljika je tek oko 30 K više od vrelišta plemenitih plinova

sličnih molarnih masa.

Dok su intermolekulske interakcije između perfluoroalkana vrlo slabe, to često nije

slučaj kod djelomično fluoriranih ugljikovodika zbog lokalnih, nekompenziranih dipolnih

momenata između ugljika i fluora. Utjecaj je najuočljiviji kada su fluor i vodik vezani na isti

atom ugljika pa u takvom slučaju C-H veze mogu biti donori vodikovih veza, dok je fluor

akceptor. Tako CH4 and CF4 koji su nepolarni imaju najniža vrelišta, nešto polarniji spojevi

CH3F i CHF3 viša, dok je maksimum kod CH2F2, koji ima najveći dipolni moment i može

tvoriti trodimenzijsku mrežu vodikovih veza.

Ostale posljedice niske polarizabilnosti su pojava nemješljivosti kod smjesa

ugljikovodika i perfluoriranih spojeva, koja se iskorištava u ekstrakcijskim tehnikama

uvođenjem „fluoroznih“ faza uz dobro poznate organske i vodene faze.[3]

2.2. Učinci uvođenja fluora u organske supstrate

Stabilnost veze ugljik-fluor neuobičajeno je velika i proporcionalna je broju atoma

fluora vezanih na atom ugljika, što vidimo iz padajućih duljina veze u nizu: CH3F (140 pm) i

CH2F2 (137 pm) i CHF3 (135 pm) i CF4 (133 pm). Glavni razlog stabilnosti je gotovo optimalno


preklapanje fluorovih 2s i 2p orbitala i pripadnih orbitala ugljika, što omogućava dipolarne

rezonantne strukture (Slika 2., Slika 3.) kod fluorom višestruko supstituiranog ugljika.

Slika 2. Stabilizacija veze ugljik-fluor rezonancijom u molekuli tetrafluorometana.

Elektrostatsko i steričko zasjenjenje ugljika od mogućeg napada nukleofila.

Slika 3. Stabilizacija veze ugljik-fluor kod difluormetilena

Energijska razina valentnih orbitala fluora (2s 2p) stabilizirana je pozitivnim nabojem

jezgre i nedostatkom zasjenjenja elektronima unutarnje ljuske (kod fluora - samo 1s2) pa je u

vezi C-F ugljik polariziran (+), za razliku od ugljika u vezi ugljik-vodik.

Molekulske orbitale proizvoljnog fluoriranog spoja možemo prikazati Slikom 4.

Energijske razine HOMO i LUMO orbitala fluoriranih spojeva su niže od pripadnih orbitala

analognog nefluoriranog spoja u kojem promatramo vezu C-H. Niže razine energija

fluoriranih spojeva ukazuju na visoku reaktivnost prema reducensima (e--donor u LUMO) te

nisku reaktivnost prema oksidansima (e--akceptor iz HOMO). Osim toga, niže razine HOMO

orbitale znači slabu mobilnost, odnosno jaku lokalizaciju valentnih elektrona pod utjecajem

jezgre u fluoriranim spojevima - molekula postaje manja ili dobiva „tvrđi“ karakter što znači

manju polarizabilnost.[4]

Slika 4. Energetski dijagram orbitala nefluoriranog i fluoriranog spoja.

Zbog velike elektronegativnosti fluora, supstituenti kao -F, -CF3 , -OCF3 i CF3SO2- su

izrazito elektron-odvlačećeg karaktera. Iako fluor ima m vrijednost usporedivu s drugim

halogenima, njegov p je daleko niži zbog velike mogućnosti odbijanja p-p orbitala (+I efekt)


ili doprinosa rezonanciji (+R efekt). Usporedbom konstanti (Tablica 1.) vidimo da -CF3

skupina ima m vrijednosti malo niže od vrijednosti nitro i cijano skupine, čime je skupina

elektron-odvlačeća, u suprotnosti sa -CH3 skupinom. Efekt -C2F5 skupine po jakosti je sličan

efektu -CF3 skupine. CF3S- skupina je elektron-odvlačeća, dok je CH3S- skupina elektron-

donirajuća. CF3CO- i CF3SO2- odvlače elektrone znatno jače od -NO2 skupine.

Tablica 1. Hammettove konstante različitih supstituenata

Supstituent m

p

Supstituent

m

p

H 0.00 0.00

OCH3 0.12 -0.27

F 0.34 0.06 OCF3 0.38 0.35

Cl 0.37 0.23 SCH3 0.15 0.00

Br 0.39 0.23 SCF3 0.40 0.50

OH 0.12 -0.37 C(O)CH3 0.38 0.50

NO2 0.72 0.78 C(O)CF

3 0.63 0.80

CN 0.56 0.66 SO2F 0.80 0.91

CH3 -0.07 -0.17 SO

2CH

3 0.60 0.72

CF3 0.43 0.54 SO

2CF

3 0.83 0.96

CH3CH

2 -0.07 -0.15 C

6H

5 0.06 -0.01

CF3CF

2 0.47 0.52 C

6F

5 0.26 0.27

Elektronski utjecaj C-F veze može se prikazati induktivnim i rezonantnim efektima.

(Slika 5.) Zahvaljujući visokoj elektronegativnosti, fluor inducira -I efekt čime se smanjuje

elektronska gustoća C-F veze, što je osobito izraženo kod sp3-ugljika. Nepodijeljeni

elektronski parovi fluora vezani na sp2-ugljik su u odbojnoj interakciji s -elektronima koje

odbijaju prema -ugljiku (+I efekt). Kao ostali halogeni, fluor može tvoriti rezonantne

strukture s -elektronskim sustavom (+R efekt). Tako elektronska gustoća na -ugljiku ili

orto- odnosno para- atomima ugljika aromatskih sustava raste.


Slika 5. Efekti metilnog i trifluormetilnog supstituenta na susjedne atome ugljika

F3C- skupina uvijek odvlači elektrone od sp3- i sp2-ugljika (-I efekt). U slučaju sp2-

ugljika elektron-odvlačeći efekt temelji se na negativnoj hiperkonjugaciji (Sl. 5.). Kako je -I

efekt u kompeticiji s +I i +R efektima, tako npr. fluorbenzen teže podliježe elektrofilnim

supstitucijama od benzena, ali lakše od klor- ili brombenzena. Nadalje, fluorbenzen

preferencijalno daje para-supstituirane produkte, što se objašnjava +R efektom i osobito +I

efektom (Slika 6.). Konstante supstituenata u Tablici 1. jasno pokazuju da fluor jače izaziva

rezonantni efekt u usporedbi s ostalim halogenima.[1, 5]

Slika 6. Elektronski efekti fluora u fluorbenzenu

Zbog induktivnog efekta, uvođenjem fluora u molekulu Brønsted-Lowryjeve kiseline

dolazi do velikog porasta kiselosti (Tablica 2.). Tako je trifluoroctena kiselina (pKa = 0.52) za

gotovo četiri reda veličine jača od octene kiseline (pKa = 4.76). I vrlo slabe kiseline, npr. tert-

butanol (pKa = 19.0) fluoriranjem postaju umjereno jake (pKa = 5.4).[3]


Tablica 2. Kiselost skupine organskih kiselina i fluoriranih analoga

Kiselina pKa Kiselina pKa

CH3COOH 4.76 (CH3)2CHOH 16.1

CF3COOH 0.52 (CF3)2CHOH 9.3

C6H5COOH 4.21 (CH3)3COH 19.0

C6F5COOH 1.75 (CF3)3COH 5.4

CH3CH2OH 15.9 C6H5OH 10.0

CF3CH2OH 12.4 C6F5OH 5.5

Fluor ima značajan učinak na stabilnost reaktivnih specija i intermedijara. Tako

učinak stabilizacije -karbokationa +R efektom nadvladava destabilizaciju – I efektom. U

odnosu na ostale halogene, stabilizacija karbokationa je najizraženija kod fluora zbog veće

izraženosti +R efekta. Suprotno tome, fluor destabilizira -karbokation zahvaljujuci -I efektu

i nemogućnosti tvorbe „premoštenih“ prijelaznih specija (Slika 7.). Zbog destabilizacijskog

učinka, SN1 reakcija na trifluormetil-supstituiranom ugljiku nije uočena. SN2 reackija je

rijetka, zbog iste destabilizacije i odbijanja između nukleofila i nepodijeljenih elektronskih

parova fluora.

Slika 7. Učinak fluora na karbokatione


Slika 8. Učinak fluora na karbanione

Fluor stabilizira ili destabilizira -karbanion (Slika 8.) ovisno o drugim

supstituentima. Kada anionski ugljik može poprimiti piramidalnu strukturu, halogeni

stabiliziraju karbanion -I efektom slijedećim redom: Br>Cl>F. Kod fluora, - I efekt je

djelomice poništen +I efektom koji doprinosi destabilizaciji karbaniona. Suprotno tome,

fluor stabilizira centar -karbaniona -I efektom i negativnom hiperkonjugacijom kroz

preklapanje anionske orbitale sa * orbitalom C-F veze (Slika 9.). Negativna hiperkonjugacija

doprinosi stabilizaciji npr. trifluormetoksi-aniona.

Slika 9. Negativna hiperkonjugacija -karbaniona

U suprotnosti s planarnom konfiguracijom metilnog radikala, trifluormetil-radikal

ima piramidalnu konfiguraciju zahvaljujući odbijanju između djelomično popunjene

radikalske orbitale i nepodijeljenog elektronskog para fluora. Jedan do dva atoma fluora na

radikalskom ugljiku doprinose stabilizaciji, dok tri fluora destabiliziraju radikal induktivnim

efektom (Slika 10., Slika 11.). [1, 5]


Slika 10. Efekti fluora na radikale

Slika 11. Struktura metilnog (planarnog) i trifluormetilnog (piramidalnog) radikala

2.3. Spektroskopska svojstva

Jedini stabilni izotop fluora kojeg nalazimo u prirodi je 19F, spinskog kvantnog broja

½, velikog giromagnetskog omjera - oko 0.94 prema jezgri 1H; osjetljivosti jezgre koja iznosi

oko 83% prema jezgri 1H. Zbog navedenih razloga spetroskopija nuklearne magnetske

rezonancije (NMR) je metoda izbora za proučavanje organofluorovih spojeva. Kemijski

pomaci organofluorovih spojeva najčešće se nalaze u intervalu od 250 do -50 ppm, ali mogu

biti prisutni u širokom području od oko 900 ppm (Slika 12.), mnogo širem nego kod 1H

NMR-a.

Slika 12. Uobičajeni 19F-NMR pomaci fluorovih supstituenata[7]


Kako je spinski kvantni broj ½, fluor se spreže sa susjednim protonima i jezgrama

ugljika na nacin sličan vodiku. Vremena relaksacije su dovoljno duga za dobivanje pouzdanih

vrijednosti integracije, a sprezanja dugog dometa mogu imati visok intenzitet, što je korisno

za dobivanje informacija o strukturi spoja, osobito kod 19F-13C korelacijskih spektara.

Kao i proton, fluor daje karakteristične konstante sprege ovisne o prostornoj razmještenosti i

broju veza između jezgre s kojom su u sprezi. Kako nije uobičajeno primjenjivati

„razvezivanje“ (eng. decoupling) drugog kanala tj. jezgre prilikom snimanja fluorovih

spektara, u spektrima možemo uočiti ne samo sprege između bliskih fluorovih supstituenata,

već i između jezgara fluora i protona, s obično većim magnitudama npr. geminalnih i

vicinalnih F–F i F–H konstanti sprege u usporedbi s analognim H–H sustavima.

Efektivna snaga magnetskog polja Beff koju „osjeti“ promatrana jezgra razlikuje se od

vanjskog polja Bo:

Beff = B0 – B0 (1)

dia + para + i (2)

gdje je σ bezdimenzijska konstanta zasjenjenja koja se sastoji (2) od tri veličine:

Dijamagnetska veličina, σdia, opisuje obrnuto polje nastalo zbog izlaganja vanjskom

polju na elektronski oblak koji okružuje jezgru. U tom slučaju elektroni bliže jezgri

daju veće zasjenjenje u odnosu na udaljenije.

Paramagnetska veličina, σpara, potječe iz pobude p–elektrona djelovanjem vanjskog

polja te ima učinak suprotan onom kod dijamgnetskog zasjenjenja.

Veličina σi, dolazi od učinka susjednih skupina koje mogu pojačati ili oslabiti polje oko

jezgre. Na veličinu σ također mogu utjecati intermolekulski efekti, uglavnom

interakcijom s otapalom.

Kod 1H spektara samo s-orbitale su prisutne pa je samo σdia bitan, dok je paramagnetska

veličina σpara dominantna kod određivanja relativnog zasjenjenja jezgre fluora Druga

značajna razlika leži u anizotropiji polja („ring currents“), koja je daleko manje bitna kod

fluora u odnosu na 1H NMR. Zbog toga je uobičajeno da se signali aromatskih i vinilnih

skupina u 19F spektrima mogu potpuno preklapati. [6]


2.4. Izabrane klasične metode fluoriranja aromatskih spojeva

2.4.1. Balz–Schiemannova reakcija

Shema 1. Balz-Schiemannova metoda fluoriranja klasičnim postupkom i modifikacija

upotrebom reagensa HF-piridin

Jedna od najranijih metoda fluoriranja aromatskih spojeva je Balz-Schiemannova

reakcija (Shema 1.), kod koje se aromatski amin u kiselom mediju prevodi u arildiazonijevu

sol, koja se u slijedećem koraku termolitički razgrađuje u fluoroaromat. Zbog moguće

eksplozivnosti izoliranih diazonijevih soli i loših iskorištenja reakcije se ne provode u velikom

mjerilu, a egzotermna priroda reakcije se kontrolira miješanjem diazonijeve soli sa krutim

inertnim materijalima kao sto je pijesak. Usavršene metode obilaze izolaciju diazonijevih soli

već ih generiraju in situ tretiranjem aromatskih amina smjesom 70 % HF–piridin s NaNO2

pri 0–5°C, da bi se zatim razgradile termolizom pri nešto nižim temperaturama.

2.4.2. Fluoroformijatni postupak

Shema 2. Priprava fluoroaromata fluoroformijatnim postupkom

Kod fluoroformijatne metode se prikadni fenol prevodi u fluoroformijat reakcijom s

karbonilkloridomfluoridom i zatim katalitički dekarboksilira u arilfluorid u plinovitoj fazi na

zagrijanoj platini.


2.4.3. Prijelaznim metalima potpomognuto oksidativno fluoriranje

Shema 3. Oksidativno fluoriranje benzena djelovanjem bakrova (II) fluorida uz recikliranje

Među nedostacima Balz–Schiemannove reakcije je stvaranje velikih količina

nusprodukata kao sto su NaBF4, NaCl, ili HCl, što se nastoji izbjeći oksidativnim

fluoriranjem. Pokretačka sila reakcije je stvaranje vode kao stehiometrijskog nusprodukta. U

procesu generirani CuF2 djeluje kao fluorirajuće sredstvo pri otprilike 500°C. Nastali bakar se

naknadno reciklira reakcijom s fluorovodičnom kiselinom i kisikom pri 400°C. Ciklusi

reakcija-regeneracija mogu se ponavljati veći broj puta bez gubitka učinka bakrovog

reagensa, što proces čini jeftinijim.

2.4.4. Halex proces

Shema 4. Primjer halex procesa uz dodatak phase-transfer katalizatora (PTC)

U danas najkorištenijem postupku sinteze fluoroarena, halex (eng. halogen exchange)

procesu, aromatski supstrati s elektron-odvlačećim, uglavnom halo- ili nitro- skupinama, pri

povišenim temperaturama reagiraju s anorganskim izvorom fluora kako bi došlo do

nukleofilne supstitucije. Pritom se obično smjesi dodaje „phase-transfer“ katalizator kako bi

se povećao nukleofilni karakter fluorida te time povećala učinkovitost procesa. [3, 9]


2.4.5. Izravno fluoriranje

Reakcije ugljikovodika s elementarnim fluorom vrlo su egzotermne zbog viskokih

entalpija formiranja veze ugljik-fluor (456 kJmol-1). Entalpija disocijacije fluora je niska (oko

157 kJmol-1) te je uobičajena pretpostavka da se fluoriranje primarno odvija radikalskim

mehanizmom. (Shema 5.) Za razliku od izravnog kloriranja, fluoriranje se odvija u odsustvu

svjetla i povišene temperature te je značajno da, iako fluor nije osobito disociran pri niskim i

srednjim temperaturama, (K = 10-20), niska energija aktivacije uklanjanja vodika znači da je

prisutnost male količine disociranog fluora dovoljna za inicijaciju i propagaciju radikalskog

mehanizma. Tako u inicijaciji molekularni fluor reagira s ugljikovodikom i daje alkilni ili

arilni radikal, fluorovodik i atom fluora.

Shema 5. Homoliza fluora pri standardnim uvjetima. Predloženi inicijacijski i

propagacijski koraci reakcija s ugljikovodicima.

Reakcije koje rezultiraju zamjenom vodika fluorom mogu se odvijati bilo kojim od dva

predložena procesa (Shema 6.) i u praksi je teško doći do smislenog objašnjenja koji proces

prevladava. Razni reagensi koji su izvori elektrofilnog fluora uključujući elementarni fluor,

sposobni su prenijeti „F+“ na pogodni nukleofilni centar čime nastaje -kompleks A, ali takvi

reagensi za elektrofilno fluoriranje su često jaki oksidansi. Posljedično, proces bi mogao

započeti jednoelektronskim transferom čime nastaje radikal-kation B kojemu reagens zatim

može prenjeti atom fluora, čime dolazimo do A u dva koraka. U drugom slučaju radikal-

kation B prima fluorid anion i time tvori radikalski -kompleks C. Oba opisana procesa se

vjerojatno odvijaju pri različitim uvjetima. [1]


Shema 6.

Praktično najjednostavnija metoda fluoriranja je zamjena vodika na sp2 ili sp3 ugljiku

fluorom što zahtjeva upotrebu elektrofilnog fluorirajućeg reagensa. Najjeftiniji i najreaktivniji

elektrofilni reagens za fluoriranje je elementarni fluor, iako danas postoji niz korisnih

reagensa kao izvora elektrofilnog fluora. Dok je elektrofilno kloriranje i bromiranje praktičan

i razjašnjen proces, kod fluoriranja to nije slučaj zbog niza istovremenih neželjenih reakcija

kao što su adicija fluora i polimerizacija pa su u praksi iskorištenja i selektivnost željenih

produkata vrlo mali. [5]

Veća selektivnost u reakcijama direknog fluoriranja postiže se primjenom fluora vrlo

razrjeđenog u inertnim plinovima kao što su dušik ili helij te provedbom reakcije pri niskim

temperaturama, obično oko -78°C do najviše -30°C. Osim toga, moguće je koristiti inertna

halogenirana otapala koja otapaju fluor i odvode nastalu toplinu, čime se izbjegava lokalno

prezasićenje. Nešto modificiran sustav otapala CFCl3/CHCl3 uz dodatak 10% etanola, služi

kao učinkovit čistač radikala čime se umanjuje napredak neželjenih reakcija. [1]

Općenito vrijedi da se izravno fluoriranje najbolje provodi u uvjetima pri kojima je

radikalski mehanizam potisnut, a pospješen nukleofilni napad supstrata na fluor transferom

bilo jednog ili dva elektrona. Napad nukleofila potiče se na nekoliko načina, od čega je

najvažnija interakcija izlazne skupine (F-) s Brønsted-Lowryjevom kiselinom kao otapalom.

U seriji istraživanja[8] otapala su bile jake protonske kiseline kao sumporna i mravlja,

zbog polarizacije (Shema 7.) koja čini fluor pogodnim za napad nukleofila-aromatskog

susptrata (Shema 8.) dajući produkte koji su u skladu s modelom elektrofilne aromatske

susptitucije. Korištena otapala djeluju i kao akceptori fluorida u prijelaznom stanju.

Shema 7.


Shema 8.

Testiranja na 4-fluorbenzojevoj kiselini u raznim otapalima pokazala su porast

konverzije u 3,4-difluorbenzojevu kiselinu (Tablica 3.) s porastom kiselosti otapala zbog

pojačane interakcije otapala s fluorom.[5, 10]

Tablica 3. Fluoriranje 4-fluorbenzojeve kiseline u raznim otapalima i iskorištenja

Otapalo X (3,4-difluorbenzojeva kiselina) /% pKa r

F2ClC-CFCl2 0 vrlo visok

CF3CH2OH 10 12.5

CH3COOH 25 4.76 6

CH3CN 53 25 37

CF3COOH 56 0.52

HCOOH 65 3.75

H2SO4(konc.) 84 -3.0

Klasična metoda elektrofilne aromatske supstitucije upotrebom halogena i Lewisove

kiseline je izvediva pa je tako testirano izravno fluoriranje niza supstrata PhZ (Z = -Cl, -CHO,

-CH(OCH2)2, -NO2, -CO2CH2CH3, -OH, -NHCH3, -OCH, -CH3) uz dodatak BCl3 ili AlCl3 uz 5%

smjese fluora u dušiku pri -78°C i -30°C, ali uz loša iskorištenja produkata (prosječno 15% za

sve testirane supstrate). [11]

Osim jakih kiselina, Učinkovitost se potencijalno može postići primjenom aprotičnih

otapala velikih dielektričnih konstanti, pa se tako acetonitril uspješno koristi u procesu

izravnog fluoriranja.[12] Uspješnost reakcije međutim ne ovisi o velikoj relativnoj


permitivnosti otapala, jer se npr. nitrometan u istim reakcijama nije pokazao učinkovitim.

Prema predloženom modelu[13] dolazi do interakcije acetonitrila i fluora uz in situ tvorbu

elektrofilnog N-F reagensa (Shema 9.), sličnom nizu poznatih reagensa s vezom N-F kao što

je Selectfluor.[14]

Shema 9.

Izravno fluoriranje nije osobito učinkovito za pripremu monofluoriranih aromata iz

monosupstituiranih prekursora jer elektrofilnim fluoriranjem nastaje smjesa izomera.

Međutim, kod disupstituiranih aromata gdje su obje skupine elektron-donirajuće, izravno

fluoriranje je učinkovita metoda za pripremu fluoroarena, iako uz nužnu optimizaciju

reakcijskih uvjeta kako bi se izbjeglo neželjeno di-, tri- i polifluoriranje supstrata. (Shema 10.)

Ukoliko su oba supstituenta jako elektron-odvlačeća, (-NO2, -CN), fluoriranje se provodi

otežano i uz skromne konverzije i iskorištenja.[15, 16]

Shema 10.

Fluoriranjem toluena dobiva se smjesa orto- i para-fluortoluena, očekivano

elektrofilnim putem, međutim izoliran je i benzil-fluorid, rezultat fluoriranja metilne skupine

toluena, i to u povećanom iskorištenju ako se reakcija provodi pri povišenim temperaturama

što ukazuje na istovremeno odvijanje radikalskog procesa.


Shema 11. Indukcija polarnosti fluora mravljom kiselinom prilikom fluoriranja p-

metoksinitrobenzena

Fluoriranjem ostalih aktiviranih aromata kao sto su anisol i fenol, dolazi do

monofluoriranja uglavnom na orto- i para- položajima, dok fluoriranje deaktiviranih

aromata, npr. nitrobenzena, trifluormetilbenzena i benzojeve kiseline uglavnom daje meta-

fluorirane derivate, u skladu s elektrofilnom supstitucijom. Fluor-, klor- i brombenzen su

deaktivirani u odnosu na benzen, ali fluorirani su preferencijalno na orto- i para- položajima.

Glavna prepreka korištenju metoda izravnog fluoriranja u većem mjerilu je otežana

separacija regioizomera.[3]

2,4-Difluorbenzojeva kiselina, jako deaktivirana prema napadu elektrofila, može biti

fluorirana u koncentriranoj sumpornoj kiselini do 2,3,4,5-tetrafluorbenzojeve kiseline i čak

male količine pentafluorbenzojeve kiseline.

Općenito, kod aktiviranih sustava primjena jako kiselog otapala način je djelomičnog

postizanja viših konverzija i iskorištenja, ali pritom treba voditi računa da mogućim

protoniranjem supstituenata u vrlo kiselom mediju (-OH, -OMe) dolazi do deaktivacije.

Takve je reakcije poželjno provoditi u mravljoj kiselini. Cijanobenzenski derivati se

hidroliziraju do acetofenona u sumpornoj kiselini, pa je u tom slučaju također poželjno

koristiti mravlju kiselinu. U kiselini anilini daju smjesu fluoriranih produkata uz veliku

količinu meta-produkta, što ukazuje na supstituciju na protoniranom anilinu, gdje NH3+

djeluje kao elektron-odvlačeća skupina.[5]

Snažno deaktivirane aromatske sustave koji sadrže dvije jako elektron-odvlačeće

skupine u relativnom meta-položaju jedna prema drugoj moguće je fluorirati u kiselom

mediju upotrebom mikroreaktora.

3. Mikroreaktori

3.1. Definicija i karakteristike

Mikroreaktor ili mikrostrukturirani reaktor je uređaj u kojem se kemijske reakcije

provode u reakcijskom prostoru kojem je barem jedna, a praktično dvije dimenzije,

ograničena na red veličine manji od jednog milimetra. U praksi se promjer kreće u rasponu

od 10 do 500 m. Najčešći tip takvog prostora su mikrokanali.


Mikroreaktori su obično protočni reaktori. S obzirom na jedinstvene karakteristike

toka fluida u mikrokanalima, važno je poznavati bezdimenzijske značajke (Reynolds, Péclet,

Knudsen, Grasshof itd.) koje izražavaju relativnu važnost različitih fizikalnih procesa

(inercija, konvekcija, difuzija, površinska napetost...) te njihov utjecaj na tok fluida.[18]

Mikroreaktor možemo fleksibilnije definirati kao reaktor vrijednosti Reynoldsove značajke

ispod 250 i Pécletove značajke ispod 1000. Uzevši to u obzir, u praksi je nemoguće izvesti

reaktore s takvim mikrofluidnim značajkama ako je karakteristična dimenzija mikrokanala

iznad 1 mm, jer bi takve uvjete toka mogli postići tek vrlo sporim protocima što sustav čini

nepraktičnim za primjenu (Slika 13.).[19]

Slika 13. Graf Reynoldsova značajka vs. vrijeme zadržavanja za reaktore i

mikroreaktore čiji se promjeri mikokanala kreću između 100 m i 5 mm. U širem rasponu

protoka fluida, veći mikroreaktori (500 m, 1 mm) imaju slične uvjete protoka kao manji

mikroreaktor (100 m). Strujanje fluida u najvećem reaktoru (5 mm) ima potpuno drugačije

karakteristike.

Reynoldsova značajka (Re) bezdimenzijski je broj koji kvantificira relativni odnos inercijskih i viskoznih sila unutar fluida:

(3)

Reynoldsova značajka definirana je karakteristikama fluida (gustoća ρ, dinamička viskoznost μ) i okoline kojom se fluid kreće (protok v, karakteristična dimenzija d). Tok fluida u mikroreaktoru karakteriziran je niskim vrijednostima Reynoldsove značajke što znači laminarnu prirodu toka. Tijekom provođenja reakcije u mikroreaktoru među slojevima fluida

nema turbulencije.

Pécletova značajka (PeL) bezdimenzijski je broj koji kvantificira odnos prijenosa topline među dva mehanizma, advekcijskog i difuzijskog.

Vrijeme zadržavanja/s

Re

.


(4)

gdje je d karakteristična dimenzija, v protok, ρ gustoća fluida, k toplinska vodljivost fluida i Cp specifični toplinski kapacitet fluida. Termička Pécletova značajka važna je kod reakcija koje se provode u mikrokanalu jer opisuje relativnu važnost prijenosa topline zbog kretanja fluida i prijenosa topline kondukcijom. Tako će kod mikrokanala čije se stijenke zagrijavaju izvana, termalni Pécletov broj definirati brzinu prijenosa topline unutar fluida u kretnji u ovisnosti o brzini aksijalnog prijenosa prenosi iz stjenki kanala u središte toka fluida.[20]

Svojstva prijenosa tvari u mikroreaktorima određena su primarno difuzijom. U potpunosti je odsutno miješanje temeljeno na turbulenciji, osim uz korištenje posebnih gemoetrija mikrokanala ili aktivnih miješala. Drugi Fickov zakon govori o promjeni koncentracije tvari tijekom difuzije na nekom određenom mjestu:

(5)

gdje je n koncentracija čestica, D je difuzijski koeficijent, a Laplaceov operator. Difuzijsko vrijeme definira se kao vrijeme potrebno da molekula prijeđe udaljenost x procesom difuzije:

(6)

što znači da je kod reakcija u kojima je prijenos difuzijom ograničavajući korak reakcijsko vrijeme proporcionalno kvadratu udaljenosti koja određuje interakcije reaktanata, a time i brzinu reakcije. Tako bi sinteza u tikvici promjera 10 cm trajala 1o4 puta kraće pri provođenju u mikroreaktoru karakteristične dimenzije 100 m. [18]

3.2. Perspektive provođenja reakcija u mikroreaktorima

Male dimenzije mikroreaktora osiguravaju višestruke prednosti u usporedbi s klasičnim reaktorskim sustavima. Posljedica malog promjera kanala je laminarno strujanje kapljevine u sustavu, što znači vrlo brzo miješanje i homogenizaciju reaktanata (nekoliko ms), mnogo kraće u odnosu na klasičnu reakcijsku opremu. Zbog malih dimenzija sustava difuzijska vremena su vrlo kratka, te je tako utjecaj prijenosa mase na brzinu reakcije značajno smanjen.

.


Slika 14. Distribucije temperatura hipotetske idealne reakcije (crno) i stvarnih distribucija temperature u reaktoru (plavo) i mikroreaktoru (crveno) (lijevo). Usporedba temperaturnih distribucija i reakcije s dva moguća ishoda. Velika nehomogenost temperatura u reaktoru rezultira stvaranjem neželjenog produkta C, dok zahvaljujući uskom temperaturnom profilu u mikroreaktoru nastaje isključivo željeni produkt B (desno). [21]

Upotreba malih količina reaktanata u kombinaciji sa znatno većim omjerom međufazne površine i volumena mikroreaktora rezultira intenzivnijim prijenosom tvari i energije i manjom količinom nusprodukata u odnosu na procese koji se odvijaju u konvencionalnim reaktorima. Time je omogućeno izvođenje izrazito egzotermnih ili eksplozivnih reakcija, upotreba opasnih reagensa i bolja kontrola sekundarnih reakcija (Slika 14). Primjerice, brzo hlađenje sintetiziranog produkta, nakon završetka reakcije, rezultira većom čistoćom gotovog proizvoda. Razvoj žarišta akumulacije topline stvorene reakcijama unutar mikrostruktura je onemogućen pa se nepoželjne reakcije i fragmentacije potaknute gomilanjem oslobođene energije mogu izbjeći. Ishod je u većini slučajeva bolja selektivnost, iskorištenje i kvaliteta proizvoda. I unutarnje stjenke reakcijskog kanala mogu biti uključene u kontrolu mehanizama reakcije, gdje npr. propagacijski koraci radikalskih reakcija mogu biti terminirani tako da ne dolazi do eksplozije. Uzrok tome leži u reakciji unutarnje površine mikrokanala (eng. quenching) s nastalim radikalima. Općenito, put prijenosa tvari i topline vrlo je kratak, zbog čega su mikroreaktori pogodni za reakcije u kojima su prijenos topline i tvari ograničavajući čimbenici.

Slika 15. Shematski prikaz klasičnog (gore) i mikroreaktorskog (dolje) procesa uvećanja


Mikrostrukturirani reaktori otvaraju nove pristupe prenošenja procesa u industrijsko mjerilo gdje je najvažniji korak uvećanje procesa, odnosno povećanje kapaciteta uređaja, koje se jednostavno izvodi povezivanjem mikroreaktorskih jedinica u paralele (eng. scale-out) ili povećanjem broja mikrokanala u pojedinoj mikroreaktorskoj jedinici (eng. numbering-up) bez potrebe za prethodnom optimizacijom i simulacijom procesa, jer u svakom dodanom mikroreaktoru vrijede jednaki uvjeti rada. Na taj način izbjegava se mukotrpno i vremenski zahtjevno prilagođavanje procesnih parametara pri klasičnom uvećanju (eng. scale-up) šaržnih reaktora, kod kojih je prilikom svakog idućeg uvećanja potrebno nanovo provoditi dimenzioniranje i optimizaciju (Slika 15).

Glavni nedostatak mikroreaktora je posljedica malog promjera mikrokanala pa u radu s viskoznim i čvrstim sustavima može doći do njihovog začepljenja. Problem se djelomice moze otkloniti odabirom drugih otapala ili promjenom radne temperature.[22]

3.3. Geometrijski parametri i procesne veličine mikroreaktora

Glavna karakteristika ovakvih reaktora je, u usporedbi s konvencionalnim reaktorima ili laboratorijskim priborom za izvođenje kemijskih reakcija, izrazito velik omjer površine i ukupnog volumena, koji raste sa smanjenjem promjera reaktora. Kod mikroreaktora, omjer površine i volumena u rasponu je veličina 10 000 m2 m–3 – 1 000 000 m2 m–3, dok je ta vrijednost kod klasičnih reakcijskih posuda i reaktora oko 100 m2 m–3. Primjerice, prenošenjem procesa iz reaktora volumena 1 dm3 u reaktor volumena 30 m3 omjer površine i volumena smanjuje se 30 puta. U slučaju prenošenja procesa u mikroreaktor ukupnog volumena 30 cm3 taj omjer raste 3000 puta. Osim toga, unutrašnja površina mikrokanala može biti dodatno povećana zavijenim i nelinearnim izvedbama mikrokanala, uvođenjem punila ili primjenom porozne konstrukcije unutarnjih stjenki mikrokanala.[18]

Slika 16. Simulacija temperaturnih profila u mikrokanalu (lijevo) te klasičnom reaktoru (desno)

Kako je koeficijent prijenosa topline obrnuto proporcionalan promjeru reakcijskog prostora tj. mikrokanala, dosežu se vrijednosti do 25 000 W m-2 K-1, što je znatno više u odnosu na klasične izmjenjivače topline. Velika učinkovitost izmjene topline omogućava brzo zagrijavanje i hlađenje reakcijskih smjesa unutar mikrokanala i odvijanje reakcije pri praktično izotermnim uvjetima (Slika 16). Uz prijenos topline između dva fluida, prijenos kroz materijal kućišta mikroreaktora se također primjenjuje za podešavanje temperature u reakcijskom prostoru ili za disipaciju topline razvijene reakcijom. Prijenos se može provoditi npr. zagrijavanjem kućišta el. strujom ili strujanjem rashladnih fluida kroz sekundarne mikrokanale.


U Tablici 4. dana je usporedba tipičnih parametara mikroreaktora i konvencionalnog laboratorijskog pribora i reaktora.

Tablica 4. Usporedba karakterističnih parametara reaktorskih i i mikroreaktorskih sustava[23,24]

Parametar Mikroreaktor Konvencionalni pribor i reaktori

Volumen reakcijskog prostora

≈10L <V<500L 5 mL <V<1000 mL (laboratorij)

≤30 000 L (industrija)

Specifična površina >10 000 m2 m-3 <100 m2m-3

Specifično fazno sučelje

≤50 000 m2 m-3

(sustav kapljevina–kapljevina) ≤100 m2m-3

≤20 000 m2 m-3

(sustav kapljevina–plin)

Vrijeme miješanja 1 ms<t<1 s 1 s<t<5 min

Prijenos topline

≤25 000 W m-2 K-1

(strujanje kapljevina) 500 W m-2 K-1 <

≤1000 W m-2 K-1

(strujanje plinova)

Energija trošak pri radu do dvadeset

puta manji

3.4. Strujanje fluida u mikroreaktoru kod sustava plin-kapljevina

Mikroreaktor je pogodan za provedbu reakcija u kojima su reaktanti dispergirani ili sačinjavaju jednu ili više faza. Pri provedbi u višefaznim sustavima ključno je postići dobre uvjete miješanja i difuzije kako brzina reakcija ne ovisi samo o koncentraciji reaktanata nego i o brzini prijenosa između faza.

Hidrodinamički uvjeti strujanja u mikrokanalima razlikuju se od hidrodinamičkih uvjeta strujanja u makroskopskim sustavima. U reaktorima čiji je promjer veći od nekoliko milimetara, dvofazni tok određen je gravitacijom, dok je kod mikroreaktora s promjerom

kanala ispod 500 m oblik strujanja određen linearnom brzinom strujanja, geometrijom kanala, međufaznim naprezanjem, viskoznošću fluida i silom trenja sa stijenkom mikrokanala koja ima mnogo veći utjecaj na strujanje fluida u usporedbi s makroskopskim reaktorima.[18]

Sustavi plin-kapljevina zahtjevaju učinkovitu metodu disperzije plina u kapljevini kako bi se što više povećala kontaktna međufazna površina i održao jednolik protok plina cijelom duljinom mikrokanala. Postupci kod kojih je miješanje izazvano turbulencijom, kao što je klasično uzmješavanje „mućkanje“ nisu izvedivi u mikroreaktorima.


Slika 17. Strujanje fluida u mikrokanalima: (a, b) mjehurićasto strujanje, (c, d) segmentirano (Taylorovo) strujanje, (e) prijelazno segmentirano-uzburkano strujanje, (f) uzburkano strujanje, (g) strujanje u filmu, (h) prstenasto strujanje

Opisane su različite vrste strujanja dvofaznih sustava (Slika 17.) u mikrokanalima, koje možemo svrstati u pet kategorija:

1. Pri vrlo malim linearnim brzinama strujanja od nekoliko mms–1, ostvaruje se strujanje u filmu u kojem se kapljevina giba duž stijenke kanala, a plinska faza prolazi kroz sam centar slijedeći tok kapljevine ili strujeći protustrujno.

2. Kod mjehurićastog strujanja u mikrokanalu plin protječe u obliku sitnih mjehurića kroz kontinuirani tok kapljevine, a koalescencija je minimalna.

3. Segmentirano, Taylorovo ili čepoliko strujanje obilježava formiranje velikih, dugačkih segmentiranih mjehurića koji zauzimaju cijeli promjer kanala. Duljina im ovisi o geometrijskim karakteristikama mikrokanala.

4. Pri većim brzinama strujanja plinovite faze, mali mjehurići se pojavljuju na rubovima većih, a povećanjem brzine strujanja u sustav se unosi nered i nastaje tzv. uzburkano strujanje.

5. Pri velikim brzinama strujanja plinske faze javlja se anularno strujanje ili prstenasti tok. Kapljevina struji stijenkom kapilare u obliku tankog filma, a unutrašnjost kapilare ispunjena je plinskom fazom i kapljicama kapljevine.[25]


Tipični radni uvjeti kod različitih primjena mikroreaktora prikazani su na Slici 18. Dvofazne reakcije plin-kapljevina provode se u crveno sjenčanom području, posebice izrazito egzotermne reakcije kao oksidacije i fluoriranja, gdje molarna brzina toka plinovitog reaktanta mora biti sličnog reda veličine kao kapljevitog reaktanta. Segmentirani tok s vrlo niskim frekvencijama segmenata i prstenasti tok su uobičajeni. Zeleno sjenčana zona predstavlja uvjete u kojima su višefazni tokovi ograničeni na kapljevine, dok plinska faza služi isključivo kao sredstvo odjeljivanja „džepova“ kapljevite faze. Takvi se uvjeti koriste pri npr. sintezi kvantnih nanočestica ili sol-gel sintezi, koje zahtijevaju veća vremena zadržavanja, pa se podešavaju niske brzine toka i za plinovitu i za kapljevitu fazu. Žuto sjenčana zona predstavlja neadijabatske tokove s promjenom faze para-kapljevina, što su radni uvjeti mikroizmjenjivača topline.[26]

Slika 18. Karakteristična područja rada mikroizmjenjivača topline (žuto), mikroreaktora sa segmentiranim tokom za reakcije u kapljevitoj fazi (zeleno) i mikroreaktora za rad u dvofaznim uvjetima plin-kapljevina (crveno)

Dva su pristupa kojima se u mikroreaktorima faze dovode u kontakt: u prvom slučaju obje se faze uvode kontinuirano te u mikroreaktoru nastaje međufazno sučelje (kontinuirano-fazni mikroreaktori), dok se kod drugog prva faza dispergira u drugoj korištenjem prikladnog nastavka ili mikromiješala u smijeru suprotnom od smijera kretanja fluida (mikroreaktori s dispergiranom fazom).

Kod kontinuirano-faznih mikroreaktora plin i kapljevina tvore dva toka koji se dovode odvojeno iz različitih dijelova mikroreaktora. Jedan tip takvog mikroreaktora jest mikroreaktor s padajućim filmom kod kojeg gravitacija u kombinaciji s mikrokanalima stvara i stabilizira padajući film.

U mikroreaktorima s dispergiranom fazom reaktor je jednostavan mikrokanal te se disperzija prve faze u drugoj odvija strukturom koja dijeli faze u tanke lamelarne strujnice, koje se zatim miješaju na izlazu te prolaze u zajednički mikrokanal. Nastali tok varira od mjehurićastog, gdje mjehurići plinovite faze imaju promjer manji od promjera reaktorskog mikrokanala (eng. microbubble column reactor), preko segmentiranog toka gdje je promjer mjehurića jednak promjeru mikrokanala i nastaju naizmjenični segmenti kapljevine i plina, a pri vrlo velikim omjerima brzina strujanja plina prema kapljevini nastaje prstenasti tok, gdje


tanki sloj kapljevine teče uz stjenke mikrokanala, dok u sredini protječe plinovita faza (eng. annular flow microreactor) koja sadrzi raspršene kapljice kapljevite faze, pa takav reaktor postaje kontinuiran.[24]

4. Fluoriranje aromatskih spojeva u mikroreaktorima

4.1. Fluoriranje aromatskih spojeva u kanalnom mikroreaktoru

4.1.1. Karakteristike i izrada mikroreaktora

Jednostavan jednokanalni mikroreaktor (Slika 19.) sastoji se od tri ploče. Gornja ploča je tanki okvir za pričvršćivanje vijcima i sadrži transparentni poklopac izrađen od fluoropolimera (PTFCE). Središnja ploča služi za ograđivanje donje ploče i sadrži adaptere i otvore za dovod fluida te također može imati transparentni poklopac. Donja ploča je blok nikla (d=8 mm) s mikrokanalima. Mikrokanali su gravirani u niklenu ploču korištenjem cirkularne pile te su ploče polirane korištenjem silicijeva karbida kako bi se umanjila propusnost sustava. Rashladne cijevi izrađene od bakra (d=3 mm) zalemljene su za niklenu ploču, a cijevi za dovod i odvod reaktanata izrađene su od nikla (d=1.5 mm) i pričvršćene vijcima, kao i ploče. Testirana je propusnost sustava uvođenjem dušika, a zatim je provedena pasivacija propuštanjem smjesa F2/N2 uz porast udjela fluora (10%, 20% i 50%). Kapljevina prolazi kroz početnu sekciju mikrokanala radi postizanja temperaturne ravnoteže. Nakon toga uvodi se plin kroz drugi otvor čime započinje reakcija. Smjesa napušta mikroreaktor kroz treći otvor koji se može smatrati produžetkom reakcijskog kanala. Mikrokanali služe kao učinkovito područje miješanja i reaktorska posuda.

Slika 19. Jednokanalni mikroreaktor za fluoriranje u dvofaznim uvjetima

Osim reakcije fluoriranja, provedeno je uvećanje procesa metodom „scale-out“, urezivanjem dva dodatna kanala na slobodnom prostoru jednokanalnog mikrorektora te je tako kapacitet mikroreaktora povećan tri puta te su dodatna fluoriranja provedena bez optimizacije sustava.


4.1.2 Eksperimentalni uvjeti i rezultati

Chambers et. al. proveli su izravno fluoriranje para-nitrotoluena u jednokanalnom mikroreaktoru (Tablica 5., Shema 12.),. Otopina supstrata u otapalu injektirana je automatiziranom injekcijskom pumpom u mikrokanal, dok je smjesa F2/N2 (10%) uvedena iz plinskog spremnika pomoću senzora za kontrolu protoka. Protok kapljevite faze iznosio je v=0.5 ml h-1, a plina v=10 ml min-1 tako da se postigne prstenasti tok zbog velikih omjera površine i volumena i najučinkovitijeg miješanja plina i kapljevine, što rezultira boljom konverzijom i prijenosom razvijene topline u hlađenu niklenu ploču. Kao otapalo je korištena smjesa acetonitril–mravlja kiselina (3:2) umjesto čiste kiseline zbog slabe topljivosti 4-nitrotoluena što uzrokuje čepljenje kanala. Reakcije su provedene pri temperaturama 0-5 °C i sobnoj temperaturi. Nakon prolaska reakcijske smjese kroz mikroreaktor, obrada reakcijske smjese provedena je klasičnim metodama. Konverzija u acetonitrilu iznosila je niskih 15%, dok su više konverzije (44–77%) postignute dodavanjem mravlje kiseline u acetonitril. Sirova smjesa sadržavala je između 60–78% produkta.

Shema 12.

Tablica 5. Uvjeti i rezultati fluoriranja para-nitrotoluena u mikroreaktoru

Shema 13.

Provedeno je i fluoriranje 1-metil-2,4-dinitrobenzena u jednokanalnom

mikroreaktoru (Shema 13.). Reakcija je provedena pri 0 °C u 10% smjesi F2/N2 protoka v=10


ml min-1 i supstratu otopljenom u smjesi mravlje kiseline i acetonitrila (2:3) protoka v=2.0

ml h-1 Konverzija je iznosila 40%. Nepročišćena smjesa je nakon uparavanja otapala

sadržavala 70% produkta. [27, 28]

4.2. Fluoriranje aromatskih spojeva u modificiranom kanalnom mikroreaktoru

4.2.1. Karakteristike i dizajn mikroreaktora

Trokanalni reaktor izveden iz jednokanalnog nepraktičan je za primjenu izvan laboratorija, kako svaki kanal zahtijeva odvojeni dovod svakog reaktanta i više izlaznih otvora što čini sustav nepraktičnim. Poboljšanje sustava predstavlja smanjenje broja cijevi koje dovode reaktant iz spremnika svakom individualnom kanalu, ali uz održavanje jednoličnog tlaka. Zbog smanjenja varijacije tlaka, volumen cilindričnog spremnika mora biti znatno veći od volumena na ulazu u mikrokanal, a da pritom ravnomjerno strujanje bude moguće.

Poboljšanje je ostvareno modularnim mikroreaktorom na Slici 21. Omogućen je dotok reaktanta u veći broj kanala iz zajedničkog spremnika smještenog unutar mikrokanalne ploče. Temeljni blok mikroreaktora (Slika 20.), izrađen je mehaničkom obradom ploče niklenog čelika. Spremnici reaktanata izbušeni su u čeličnom bloku, a na vrhu bloka nalaze se prorezi kojima fluidi mogu protjecati iz rezervoara u mikrokanale koji tvore reakcijski prostor. Mikrokanalne ploče izrađene su od nehrđajućeg čeličnog lima (d=0,5 mm) i sadrže veći broj kanala, individualnih dimenzija 0.5 mm x 0.5 mm.

Slika 20. Osnovni gradivni blok modularnog mikroreaktora s izdubljenim rezervoarima i prorezima (lijevo). Mikrokanalne ploče s 9 odnosno 30 kanala (desno)

U slučaju povećanja broja reaktanata, izrađuje se veći broj spremnika u temeljnom bloku. Svaki spremnik posjeduje volumen znatno veći od zbroja volumena kanala čime se osigurava jednaka i precizna distribucija fluida svakom od kanala. Nakon završetka reakcije, produkt se skuplja u spremniku na dnu koji je povezan sa svim kanalima. Prozirna PCTFE i gornja ploča od nehrđajućeg čelika obrubljuju uređaj i povezuju ploče vijčanim spojevima. Uređaj se nalazi u vertikalnom položaju tijekom rada.

.


Slika 21.

4.2.2. Eksperimentalni uvjeti i rezultati

U modularnom mikroreaktoru provedena su izravna fluoriranja 1,4- i 1,3-disupstituiranih aromata. Provedene reakcije izravnog fluoriranja 1,4-disupstituiranih sustava koji imaju po jednu elektron-odvlačeću i jednu elektron-donirajuću skupinu prikazane su u Tablici 6. Visoka selektivnost i iskorištenja monofluoriranih produkata su dobiveni u acetonitrilu ili mravljoj kiselini. Dobiveni produkti slijede regiokemiju elektrofilne supstitucije.

Shema 14. Fluoriranje 1,4-disupstituiranih aromatskih supstrata

Tablica 6.


Areni s dvije jako eletron-odvlačeće skupine su relativno neaktivni prema napadu elektrofila. Fluoriranje takvih supstrata uspješno je provedeno u mikroreaktoru uz niske konverzije ali dobru selektivnost (Tablica 6.).

Shema 15. Fluoriranje 1,3-disupstituiranih aromatskih derivata

Tablica 7.

Eksperimentalno je potvrđeno da u modularnom mikroreaktoru prevladava prstenasti tok, te je kroz svaki kanal ostvaren ravnomjeran protok reaktanata dajući dobre konverzije početnog materijala uz nastanak mono- i difluoriranih produkata. Osim toga, nastanak ciljanog produkta može se povećati recikliranjem reakcijske smjese kroz mikroreaktor nekoliko puta. Tako je klorirani derivat 4d (Tablica 7.) dao 53% iskorištenje nakon jednog prolaska kroz mikroreaktor, da bi vrijednost porasla na 75% nakon dva prolaza, bez smanjenja selektivnosti. [29, 30]

4.3. Fluoriranje aromatskih spojeva u mikroreaktoru s padajućim filmom


Rad mikroreaktora s padajućim filmom temelji se na adheziji struje kapljevine i stijenke uređaja pod utjecajem gravitacije, čime se tok širi i formira tanki film debljine

desetak m koji se usmjerava tokom kroz mikrokanale. Kako bi se postigla učinkovitost uređaja, sustav sadrži velik broj paralelnih mikrokanala. Kapljevina ulazi kroz prorez u pretkomoru povezanu s pločom mikrokanala (Slika 22.). Prorez ograničava tok i jednolično razdjeljuje veći broj struja kapljevine, koje pred izlazom iz uređaja prolaze kroz donji prorez i izlaze iz uređaja kroz otvor na kućištu. Plin ulazi kroz poseban raspršivač u komoru iznad ploče s mikrokanalima, te napušta uređaj na isti način pri dnu. Moguć je istostrujni i protustrujni način rada. Odvodnja nastale topline provodi se izmjenjivačem u sekundarnim kanalima iza reakcijskih kanala. Reaktor može biti opremljen transparentnim poklopcem koji

10% F2/N2

(v/v), otapalo

0-10°C


omogućuje promatranje padajućeg filma, mjerenje temperature IR kamerom ili provođenje fotokemijskih reakcija.

Slika 22. Shematski prikaz protoka fluida kroz mikroreaktor s padajućim filmom

Kućište reaktora napravljeno od monel čelika sastoji od četiri komponente: donje ploče kućišta s integriranim izmjenjivačem topline, ploče s mikrokanalima, kontaktne ploče i gornje ploče kućišta. Središnja komponenta je ploča s ugraviranim mikrokanalima,

proizvedenih kemijskim jetkanjem, širine od 100 - 1200 m te dubine od 100 - 600 m, duljine oko 10 cm, odvojenih pregradama debljine 100 µm. Iznad ploče s mikrokanalima nalazi se pretprostor u koji dotječe plin kroz gornju ploču kućišta. Dovod i odvod kapljevitih reaktanata i produkata provodi se otvorima s bočne strane mikroreaktora koji vode do niza manjih proreza na početku pojedinačnih mikrokanala. Prorezi pomažu ravnomjernom razdjeljivanju kapljevine u paralelne tokove. Strukturirani izmjenjivač topline je bakrena ploča umetnuta u otvor ispod ploče s mikrokanalima.

Slika 23. Mikroreaktor s padajućim filmom



Jähnisch et al. proveli su izravno fluoriranje toluena u mikroreaktoru s padajućim

filmom. Kod većine reakcija korištena je smjesa 10% F2/N2. Reakcije su provedene u rasponu

temperatura od 15 do 42 °C. Molarni omjer fluor-toluen kretao se u vrijednostima 0.20 do

0.93. Koncentracija toluena u otapalu bila je 1.1 moldm-3 dok su protoci iznosili 11.1, 11.6 ili

19.6 ml h-1.

Kod reakcija u acetonitrilu konverzije su iznosile od 14 - 50% uz selektivnosti od 33 - 57%, što

odgovara iskorištenjima od 5–20%. U metanolu konverzije su iznosile od 12-42% uz

selektivnosti od 9–58%, što odgovara iskorištenjima od 3–14%.

Reakcije s udjelima fluora iznad 10% (Tablica 9.) provedene su u acetonitrilu pri

temperaturi 16°C, uz molarni omjer fluor-toluen između 0.40 i 2.0 i protok kapljevine 19.6

mlh-1. Konverzije su iznosile od 7-76% pri selektivnostima od 31–43%, što odgovara

iskorištenjima od 3–28%.

Navedene konverzije i iskorištenja računati su prema toluenu. Iskorištenje i

selektivnost dani su sumarno za tri izomerna monfluorirana derivata toluena. Supstitucijski

odnosi produkata su orto-:meta-:para-=5:1:3, regiokemijom elektrofilne aromatske

supstitucije. Porastom udjela fluora u plinovitoj fazi do do 50% dolazi primarno do nastanka

para produkta, uz odnos orto-:para-=1:4.

Iskorištenja kod mikroreaktora (28%) s padajućim filmom četverostruko su veća nego

kod klasičnog direketnog fluoriranja, a slična su vrijednostima dobivenim u industrijskom

postupku primjenom Balz-Schiemannovog procesa. Međutim, usporedbom troškova i

jednostavnosti tehničke izvedbe tih dvaju sustava do izražaja dolaze prednosti mikroreaktora,

od kojih je posebno potrebno istaknuti veće volumne produktivnosti u odnosu na vrijednosti

postignute klasičnim postupkom.[24, 31]

Shema 16. Fluoriranje toluena provedeno u mikroreaktoru s padajućim filmom i mikroreaktoru s mikromjehurićima


Tablica. 8.

Tablica. 9.

4.4. Fluoriranje aromatskih spojeva u mikroreaktoru s mikromjehurićima


Rad kolone s mikromjehurićima temelji se na disperziji plina u struji kapljevine. Za razliku od mjehurićastog toka koji dominira u klasičnim protočnim reaktorima, ovdje se odvija segmentirani tok. Središnji dijelovi kolone s mikromjehurićima su jedinica za miješanje (Slika 24.) i ploča s mikrokanalima. Kako bi se ostvarilo jednolično razdjeljenje

jedinica za miješanje sadrži sustav radijalnih kanala dimenzija nekoliko m i različitih

hidrauličkih promjera za dotok plina (20 m) i kapljevine (7 i 20 m). Svaki mikrokanal na ploči s mikrokanalima ima zaseban dovod reaktanata, te se struje kapljevine i plina spajaju i na izlazu zajedno napuštaju ploču. Hlađenje u sustavu je ostvareno sekundarnim kanalima na izmjenjivaču topline, koji mogu okruživati reakcijski prostor s jedne ili obje strane. Kolona s mikromjehurićima je mikroreaktor namijenjen reakcijama s kratkim vremenom kontakta plin-kapljevina.


Slika 24. Shematski prikaz kolone s mikromjehurićima (lijevo). SEM fotografija miješajućeg elementa. Manji kanali polukružnog oblika dovode plinoviti reaktant, dok veći pravokutni dovode kapljeviti

Primjer kolone s mikromjehurićima korištene za fluoriranje vidimo na Slici 25. U ovom uređaju kanali za dovod plinovite i kapljevite faze podijeljeni su na veći broj uskih tokova te naknadno spojeni u reaktorske kanale na način da je jedan tok plina pridružen jednom toku kapljevine. Kako bi se postigla ravnomjerna raspodjela dotoka, kanali za dovod plina i kapljevine različitih su hidrauličkih promjera (7 µm odnosno 20 µm). Središnji element kolone je statična jedinica za mikrodisperziju izrađena od legure nikla i bakra. Raspodjele toka plina i tekućine postižu se ventilom u području punjenja mikrodisperzijskom

jedinicom, pri čemu je promjer ulaznog ventila plina manji od 5 m, a kapljevine ne širi od

20 m. Reakcijski kanali su dimenzija 50 µm × 50 µm u poprečnom presjeku. Učinkovita kontrola temperature postignuta je rashladnim fluidom koji se u sekundarnim kanalima kreće prostustrujno u odnosu na tok reakcijske smjese. Slobodna strana uređaja ima transparentni poklopac za promatranje procesa.[32]

Slika 25. Reaktor s mikromjehurićima s parovima ulaznih i izlaznih adaptera za kapljevinu, plin i rashladni fluid.


Jahnisch et al. proveli su izravno fluoriranje toluena (Shema 16., Tablica 10.) u koloni s mikromjehurićima pri 15°C uz molarne omjere fluor-toluen od 0.20 do 0.83. Acetonitril je korišten kao otapalo. Protok kapljevine iznosio je 13 mlh-1, a plina od 12.1 - 50.0 mlmin-1.

Korištene su mikrokanalne ploče dviju različitih dimenzija mikrokanala, 50 m x 50 m te

300 m x 100 m. U slučaju manjih mikrokanala, konverzije su iznosile od 4 - 28% uz


selektivnosti od 21–75%, što odgovara iskorištenjima od 3–11%. Kod većih mikrokanala konverzije su iznosile od 9 - 41% uz selektivnosti od 22–28%, što odgovara iskorištenjima od 2–11%. Iskorištenja dobivena kod mikroreaktora s mikromjehurićima također su bolja od dobivenih klasičnom sintezom, ali u manjoj mjeri prema reaktoru s padajucim filmom.

Tablica 10.

Slika 26. Usporedba vremensko-prostornih iskorištenja pri direktnom fluoriranju različitim izbedbama mikroreaktora (FFMR, falling film microreactor, MBC, microbubble column) i klasičnom laboratorijskom opremom (LBC, laboratory bubble column)

Vrijednosti prostorno-vremenskog iskorištenja su red veličine veći kod mikroreaktora s padajućim filmom u odnosu na kolonu s mikromjehurićima (Slika 26.). Prostorno-vremenska iskorištenja mikroreaktora kreću se u rasponu od 20 000 - 110 000 mol m-3 h-1 za monofluorirani produkt prema volumenu reakcijskih kanala. Omjer iskorištenja između mikroreaktora s padajućim filmom i kolone s mikromjehurićima iznosi oko 2. Vrijednosti primjenom klasične laboratorijske opreme iznose oko 40–60 mol m-3 h-1 za monofluorirani produkt.[33]


5. Literaturni izvori

[1] R.D.Chambers, Fluorine in organic chemistry, Blackwell Publishing, 2004

[2] G. Theodoridis u Fluorine and the Environment: Agrochemicals, Archaeology, Green Chemistry and Water, Volume 2 (Ur. A. Tressaud), Elsevier Science, 2006

[3] P. Kirsch, Modern Fluoroorganic Chemistry Synthesis, Reactivity, Applications, VCH, Weinheim, 2004

[4] K. Uneyama, Organofluorine chemistry, Blackwell Publishing, 2006

[5] T. Hiyama, Organofluorine Compounds - Chemistry and Applications, Springer,

Heidelberg, 2000

[6] W.R. Dolbier, Guide to Fluorine NMR for Organic Chemists, Wiley, 2009

[7] http://www.chem.wisc.edu/areas/reich/handouts/nmr/f-data.htm 05.02.2017.

[8] G. Sandford, J. Fluorine Chem. 2007, 128, 90

[9] M. R. C. Gerstenberger, A. Haas Angew. Chem. Int. Ed. 1981, 20, 647

[10] D.Chambers, C.J. Skinner, J. Hutchinson, J.Thomson, J. Chem. Soc., Perkin Trans.

1996, 1, 605

[11] S. T. Purrington, D. L. Woodard, J. Org. Chem. 1991, 1, 143

[12] R.D. Chambers, A. M. Kenwright, M. Parsons, G. Sandford, J. S. Moilliet, J. Chem.

Soc., Perkin Trans. 2002, 1, 2190

[13] S.T. Purrington, B.S. Kagen, T.B. Patrick, Chem. Rev. 1986, 86, 997

[14] R. E.Banks, J. Fluorine Chem. 1998, 87, 1

[15] V. Grakauškas, J. Org. Chem. 1970, 3, 723

[16] Ur: R.D. Chambers, Organofluorine Chemistry Techniques and Synthons, Springer

Heidelberg, 1997

[17] K. Jähnisch, M. Bearns, V. Hessle, W. Ehrfeld, V. Haverkamp, H. Löwe, C. Wille, A.

Guber, J. Fluorine Chem. 2000, 105, 117.

[18] David Barrow u Microreactors in Organic Synthesis and Catalysis (Ur. T. Wirth),

Wiley, Weinheim, 2007

[19] K. S. Elvira, X. C. Solvas, R. C. R. Wootton, A. J. deMello, Nature Chemistry 2013, 5,

905

[20] M. Pečornik, Tehnička mehanika fluida, Školska knjiga, Zagreb, 2001

[21] B.P. Mason, K. E. Price, J. L. Steinbacher, A. R. Bogdan, D. T. McQuade, Chem. Rev.

2007, 107, 2300

[22] V. Hessel, S. Hardt, H,Löwe, Chemical Micro Process Engineering Fundamentals,

Modelling and Reactions, Wiley, Weinheim, 2004

[23] F. E. H. Tay, Microfluidics and BioMEMS Applications, Springer, 2002

[24] K. Jähnisch,V. Hessel, H. Löwe, M. Baerns Angew. Chem. Int. Ed. 2004, 43, 406


[25] A. Šalić, A. Tušek, B. Zelić, Ž. Kurtanjek, Kem. Ind. 2010, 59 (5), 227

[26] A. Günther, K. F. Jensen, Lab Chip 2006, 6, 1487

[27] R. D. Chambers, R. C. H. Spink, Chem. Commun. 1999, 1, 883

[28] R.D. Chambers,D.Holling, R. C. H. Spink, G.Sandford, Lab Chip 2001, 1, 132

[29] R.D. Chambers, M. A. Fox, D.Holling, T. Nakano,T. Okazoe, G. Sandford, Lab Chip

2005, 5, 191

[30] R. D. Chambers, M. A. Fox, G. Sandford, J. Trmčić, A. Goeta, J. Fluorine Chem.

2007, 128, 29

[31] K. Jähnisch, M. Baerns, V. Hessel, W. Ehrfeld, V. Haverkamp, H. Löwe, C. Wille, A.

Guber, J. Fluorine Chem. 2000, 105, 117

[32] V. Hessel, P. Angeli, A.Gavriilidis, H. Löwe, Ind. Eng. Chem. Res. 2005, 44, 9750

[33] P. Löb, H. Löwe, V. Hessel, J. Fluorine Chem. 2004, 125, 1677

Beskatalitičko izravno fluoriranje aromatskih supstrata u ... · SVEUČILIŠTE U ZAGREBU PRIRODOSLOVNO-MATEMATIČKI FAKULTETKEMIJSKI ODSJEK SVEUČILIŠNI POSLIJEDIPLOMSKI (DOKTORSKI)

Documents