benzo[a]piren adalah salah satu senyawa yang menginduksi enzim
sitokrom P450 dan mempercepat metabolisme dari beberapa obat, misal
teofilin, Benzo[a]piren, C20H12 adalah lima cincin polisiklik
aromatik hidrokarbon yang bersifat mutagenik dan sangat
karsinogenik. Benzo[a]piren berbentuk kristal kuning yang
padat.Benzo[a]piren adalah produk yang tidak sempurna dari
pembakaran pada temperatur antara 300C dan 600C. Benzo[a]piren
dapat ditemukan pada permukaan batubara, gas buangan terutama dari
mesin diesel, dan asap rokok. Penelitian baru-baru ini diketahui
bahwa tingkat benzo[a]piren pada makanan yang dipanggang atau
dibakar secara signifikan lebih tinggi daripada yang tidak
dipanggang, meskipun tidak menutup kemungkinan bahwa makanan yang
tidak dipanggang tidak bersifat karsinogenik.Beberapa penelitian
yang dilakukan tiga dekade terakhir telah diperoleh informasi bahwa
terdapat hubungan antara benzo[a]piren dan kanker. Akan menjadi
sangat sulit untuk menghubungkan antara kanker dengan sumber
benzo[a]piren yang spesifik, terutama pada manusia. Peneliti dari
Kansas State University telah menemukan hubungan antara vitamin A
dengan emfisema pada perokok, dimana benzo[a]piren dapat
menyebabkan defisiensi, karena senyawa ini menginduksi defisiensi
vitamin A pada tikus.
Struktur kimia benzo[a]pirenBukti molekuler pertama kali
ditemukan 18 Oktober 1996, disimpulkan terdapat hubungan antara
komponen dalam tembakau dengan kanker paru-paru pada perokoknya.
Senyawa kimia yang ditemukan dalam perokok tembakau yaitu
benzo[a]piren dapat menyebabkan kerusakan genetik pada sel paru
yang identik dengan kerusakan pada DNA, seperti tumor paru yang
ganas.Asap rokok yang masuk dalam saluran pernafasan terabsorpsi
pada membran saluran pernafasan dalam bentuk PM (partikel
molekuler). Kemudian, oleh P-glikoprotein dibawa ke sel-sel hati.
Di dalam sel hati, benzo[a]piren dimetabolisme menjadi 3-OH-BaP,
9-OH-BaP, Bap-7,8-diol, BaP-9-sulfat, dan BaP 9 glukoronidase.
Pada tahun 2001 National Cancer Institute menemukan bahwa
tingkat benzo[a]piren meningkat secara signifikan lebih tinggi pada
makanan yang matang seperti pada barbeque, steak, ayam berkulit,
dan hamburger. Peneliti dari Jepang menunjukkan daging sapi yang
telah dimasak matang mengandung mutagen, yaitu senyawa kimia yang
dapat menyebabkan perubahan stukutur kimia dari DNA.
Struktur kimia dari benzo[a]piren yang karsinogenikSebenarnya,
benzo[a]piren tidak toksik pada tubuh tetapi metabolitnya yang
berupa hasil epoksidasi dan oksidasi dapat menyebabkan
tumorogenesis hingga
karsinogenesis.Benzo[a]pirendiolepoksida((+)-7R,8S-dihidroksi-9S,10R-epoksi-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[a]piren)
adalah produk karsinogenik dari tiga reaksi enzimatik.
Benzo[a]piren pertama diaktivasi oleh sitokrom P4501A1 untuk
membentuk (+)-benzo[a]piren 7,8-oksida diantara produk yang lain.
Kemudian, (+)-benzo[a]piren 7,8-oksida dimetabolisme oleh epoksida
hidrolase untuk menghasilkan (-)-benzo[a]piren-7,8,dihidrodiol.
Lalu senyawa ini membentuk karsinogen yang utama setelah bereaksi
dengan sitokrom P4501A1 untuk menghasilkan benzopiren diol epoksida
((+)-7R,8S-dihidroksi-9S,10R-epoksi-7,8,9,10-tetrahidrobenzo[a]piren).
Dua karbon dari epoksida bersifat hidrofilik karena
ketidakseimbangan pembagian elektron dengan oksigen. Hasilnya
molekul ini berinterkalasi dalam DNA dengan berikatan kovalen
dengan nukleofilik guanin nukleobasa pada posisi N2. Pada
penyinaran dengan sinar X dapat diketahui perubahan pada DNA. Hal
ini dapat mengganggu proses normal pengkopian DNA dan mungkin dapat
menyebabkan kanker. Mekanisme aksi ini sama pada aflatoksin dengan
berikatan pada posisi N7 pada guanin.
Benzo[a]piren menginduksi sitokrom P4501A1 (CYP1A1) pada
konsentrasi yang tinggi dengan berikatan dengan reseptor aromatik
hidrokarbon dalam sitosol. Selama berikatan reseptor transformer
mentranslokasikan pada nukleus dimana terjadi dimerisasi dengan
AHNT (aryl hydrocarbon nuclear translocator) kemudian berikatan
dengan bagian respon xenobiotik pada lokasi upstream DNA pada gen
tertentu. Proses ini meningkatkan transkripsi pada gen tertentu,
seperti CYP1A1, yang diikuti dengan peningkatan produksi protein
CYP1A1. Proses ini sama dengan induksi CYP1A1 dengan biphenyl
polyclorinasi tertentu dan dioxin. Benzo[a]piren telah ditemukan
unuk mengaktivasi transposon, LINE 1 pada manusia.Seperti telah
dikatakan di atas, bahwa metabolit metabolit benzo[a]piren yang
dapat menyebabkan toksik. Namun, tidak semua metabolit yang
dihasilkan adalah toksik. Metabolit yang menyebabkan toksik adalah
7,8 dihidrodiol dan 7,8 epoksida. Di bawah ini akan dijelaskan
jalur metabolisme benzo[a]piren yang lebih spesifik dalam
menginduksi enzim sitokrom P 450 dan mentoksiskan
organ.Benzo(e)piren tidak bersifat karsinogen pada manusia
Benzo[e]pirenIARC (The International Agency for Research on
Cancer) mengklasifikasikan Benzo(e)piren ke dalam Grup 3 yaitu
senyawa-senyawa tidak bersifat karsinogen bagi manusia. Secara
struktur Benzo(e)piren tidak membentukmetabolit dihidrodiol yang
akan berikatan secara kovalen dengan DNA seperti pada
Benzo(a)piren.Senyawa dalam kategori Grup 3 IARC adalah senyawa
yang memiliki bukti inadequat sifat karsinogennya baik pada manusia
maupun dalam percobaan pada hewan. Namun dapat saja senyawa ini
memiliki bukti kuat dalam mekanisme yang menyebabkan karsinogen
pada percobaan dengan hewan percobaan. Seperti hasil penelitian Rao
et al (2006), menunjukkan bahwa benzo(e)piren dapat memediasi
terjadinya mutagen dari Salmonella typhimurium oleh
2-asetilaminofluoren (2-AAF) dan benzo[a]piren. Sementara Sugihara
et al (2007) menunjukkan bahwa benzo(e)piren dapat menyebabkan
stres oksidatif pada sel melalui induksi P-gp dalam sel
Caco-2.Metabolisme merupakan modifikasi senyawa kimia secara
biokimia di dalam organisme dan sel. Metabolisme mencakup sintesis
(anabolisme) dan penguraian (katabolisme) molekul organik kompleks.
Metabolisme biasanya terdiri atas tahapan-tahapan yang melibatkan
enzim, yang dikenal pula sebagai jalur metabolisme. Metabolism
total merupakan semua proses biokimia di dalam organisme.
Metabolisme sel mencakup semua proses kimia di dalam sel. Tanpa
metabolisme, makhluk hidup tidak dapat bertahan hidup.Produk
metabolisme disebut metabolit. Cabang biologi yang mempelajari
komposisi metabolit secara keseluruhan pada suatu tahap
perkembangan atau pada suatu bagian tubuh dinamakan
metabolomika.Jalur metabolismeJalur-jalur metabolisme penting
mencakup:Jalur umum1. Metabolisme karbohidrat2. Metabolisme lemak3.
Metabolisme protein4. Metabolisme asam nukleatKatabolismeJalur
katabolisme yang menguraikan molekul kompleks menjadi senyawa
sederhana mencakup:1. Respirasi sel, jalur metabolisme yang
menghasilkan energi (dalam bentuk ATP dan NADPH) dari
molekul-molekul bahan bakar (karbohidrat, lemak, dan protein).
Jalur-jalur metabolisme respirasi sel juga terlibat dalam
pencernaan makanan. o Katabolisme karbohidrat Glikogenolisis,
pengubahan glikogen menjadi glukosa.Glikolisis, pengubahan glukosa
menjadi piruvat dan ATP tanpa membutuhkan oksigen.Jalur pentosa
fosfat, pembentukan NADPH dari glukosa.o Katabolisme protein,
hidrolisis protein menjadi asam amino.2. Respirasi aerobik Transpor
elektron Fosforilasi oksidatif3. Respirasi anaerobik, Daur Cori
Fermentasi asam laktat Fermentasi Fermentasi etanolAnabolismeJalur
anabolisme yang membentuk senyawa-senyawa dari prekursor sederhana
mencakup:1. Glikogenesis, pembentukan glikogen dari glukosa.2.
Glukoneogenesis, pembentukan glukosa dari senyawa organik lain.3.
Jalur sintesis porfirin4. Jalur HMG-CoA reduktase, mengawali
pembentukan kolesterol dan isoprenoid.5. Metabolisme sekunder,
jalur-jalur metabolisme yang tidak esensial bagi pertumbuhan,
perkembangan, maupun reproduksi, namun biasanya berfungsi secara
ekologis, misalnya pembentukan alkaloid dan terpenoid.6.
Fotosintesis7. Siklus Calvin dan fiksasi karbonMetabolisme
obatJalur metabolisme obat, yaitu modifikasi dan penguraian
obat-obatan dan senyawa ksenobiotik lainnya melalui sistem enzim
khusus mencakup:1. Sistem sitokrom P450 okidase2. Sistem
monooksigenase berkandungan flavin3. Metabolisme alkoholMetabolisme
nitrogenMetabolisme nitrogen mencakup jalur-jalur sirkulasi
(turnover) dan ekskresi nitrogen dalam organisme maupun
proses-proses biologis daur nitrogen di alam:1. Daur urea, jalur
penting ekskresi nitrogen dalam bentuk urea.2. Fiksasi nitrogen
biologis3. Asimilasi nitrogen4. Nitrifikasi5.
DenitrifikasiKarbohidrat glukosa merupakan karbohidrat terpenting
dalam kaitannya dengan penyediaan energi di dalam tubuh. Hal ini
disebabkan karena semua jenis karbohidrat baik monosakarida,
disakarida maupun polisakarida yang dikonsumsi oleh manusia akan
terkonversi menjadi glukosa di dalam hati. Glukosa ini kemudian
akan berperan sebagai salah satu molekul utama bagi pembentukan
energi di dalam tubuh. Berdasarkan bentuknya, molekul glukosa dapat
dibedakan menjadi 2 jenis yaitu molekul D-Glukosa dan L-Glukosa.
Faktor yang menjadi penentu dari bentuk glukosa ini adalah posisi
gugus hidrogen (-H) dan alkohol (OH) dalam struktur molekulnya.
Glukosa yang berada dalam bentuk molekul D & L-Glukosa dapat
dimanfaatkan oleh sistim tumbuh-tumbuhan, sedangkan sistim tubuh
manusia hanya dapat memanfaatkan DGlukosa. Di dalam tubuh manusia
glukosa yang telah diserap oleh usus halus kemudian akan
terdistribusi ke dalam semua sel tubuh melalui aliran darah. Di
dalam tubuh, glukosa tidak hanya dapat tersimpan dalam bentuk
glikogen di dalam otot & hati namun juga dapat tersimpan pada
plasma darah dalam bentuk glukosa darah (blood glucose). Di dalam
tubuh selain akan berperan sebagai bahan baker bagi proses
metabolisme, glukosa juga akan berperan sebagai sumber energi utama
bagi kerja otak. Melaluiproses oksidasi yang terjadi di dalam
sel-sel tubuh, glukosa kemudian akan digunakan untuk mensintesis
molekul ATP (adenosine triphosphate) yang merupakan molukel molekul
dasar penghasil energi di dalam tubuh. Dalam konsumsi keseharian,
glukosa akan menyediakan hampir 5075% dari total kebutuhan energi
tubuh. Untuk dapat menghasilkan energi, proses metabolisme glukosa
akan berlangsung melalui 2 mekanisme utama yaitu melalui proses
anaerobik dan proses aerobik. Proses metabolisme secara anaerobic
akan berlangsung di dalam sitoplasma (cytoplasm) sedangkan proses
metabolisme anaerobik akan berjalan dengan mengunakan enzim
ysebagai katalis di dalam mitochondria dengan kehadiran Oksigen (O
). B. Metabolisme Glukosa1. Proses GlikolisisTahap awal metabolisme
konversi glukosa menjadi energi di dalam tubuh akan berlangsung
secara anaerobik melalui proses yang dinamakan Glikolisis
(Glycolysis). Proses ini berlangsung dengan mengunakan bantuan 10
jenis enzim yang berfungsi sebagai katalis di dalam sitoplasma
(cytoplasm) yang terdapat pada sel eukaryotik (eukaryotic cells).
Inti dari keseluruhan proses Glikolisis adalah untuk mengkonversi
glukosa menjadi produk akhir berupa piruvat. Pada proses
Glikolisis, 1 molekul glukosa yang memiliki 6 atom karbon pada
rantainya (C H O ) akan 6 12 6 terpecah menjadi produk akhir berupa
2 molekul piruvat (pyruvate) yang memiliki 3 atom karbom (C H O ).
3 3 3 Proses ini berjalan melalui beberapa tahapan reaksi yang
disertai dengan terbentuknya beberapa senyawa antara seperti
Glukosa 6-fosfat dan Fruktosa 6-fosfat. Selain akan menghasilkan
produk akhir berupa molekul piruvat, proses glikolisis ini juga
akan menghasilkan molekul ATP serta molekul NADH (1 NADH3 ATP).
Molekul ATP yang terbentuk ini kemudian akan diekstrak oleh sel-sel
tubuh sebagai komponen dasar sumber energi. Melalui proses
glikolisis ini 4 buah molekul ATP & 2 buah molekul NADH (6 ATP)
akan dihasilkan serta pada awal tahapan prosesnya akan mengkonsumsi
2 buah molekul ATP sehingga total 8 buah ATP akan dapat
terbentuk.
2. Respirasi SelularTahap metabolisme energi berikutnya akan
berlangsung pada kondisi aerobik dengan mengunakan bantuan oksigen
(O ). Bila oksigen 2 tidak tersedia maka molekul piruvat hasil
proses glikolisis akan terkonversi menjadi asam laktat. Dalam
kondisi aerobik, piruvat hasil proses glikolisis akan teroksidasi
menjadi produk akhir berupa H O dan CO di dalam 2 2 tahapan proses
yang dinamakan respirasi selular (Cellular respiration). Proses
respirasi selular ini terbagi menjadi 3 tahap utama yaitu produksi
Acetyl-CoA, proses oksidasi Acetyl-CoA dalam siklus asam sitrat
(Citric-Acid Cycle) serta Rantai Transpor Elektron (Electron
Transfer Chain/Oxidative Phosphorylation). Tahap kedua dari proses
respirasi selular yaitu Siklus Asam Sitrat merupakan pusat bagi
seluruh aktivitas metabolisme tubuh. Siklus ini tidak hanya
digunakan untuk memproses karbohidrat namun juga digunakan untuk
memproses molekul lain seperti protein dan juga lemak. Gambar 6.2
akan memperlihatkan 3 tahap proses respirasi selular beserta Siklus
Asam Sitrat (Citric Acid Cycle) yang berfungsi sebagai pusat
metabolisme tubuh.Produksi acetyl-CoA / Proses Konversi
PyruvateSebelum memasuki Siklus Asam Sitrat (Citric Acid Cycle)
molekul piruvat akan teroksidasi terlebih dahulu di dalam
mitokondria menjadi Acetyl-Coa dan CO . Proses ini berjalan dengan
bantuan multi enzim 2 pyruvate dehydrogenase complex (PDC) melalui
5 urutan reaksi yang melibatkan 3 jenis enzim serta 5 jenis
coenzim. 3 jenis enzim yang terlibat dalam reaksi ini adalah enzim
Pyruvate Dehydrogenase (E1), dihydrolipoyl transacetylase (E2)
& dihydrolipoyl dehydrogenase (E3), sedangkan coenzim yang
telibat dalam reaksi ini adalah TPP, NAD+, FAD, CoA & Lipoate.
Gambar 6.3 akan memperlihatkan secara sederhana proses konversi
piruvat. Dari gambar juga dapat dilihat bahwa proses konversi
piruvat tidak hanya akan menhasilkan CO dan Acetyl-CoA namun juga
akan menghasilkan produk samping berupa NADH yang 2 memiliki nilai
energi ekivalen dengan 3xATP. Proses oksidasi Acetyl-CoA
(Citric-Acid Cycle)Molekul Acetyl CoA yang merupakan produk akhir
dari proses konversi Pyruvate kemudian akan masuk kedalam Siklus
Asam Sitrat. Secara sederhana persamaan reaksi untuk 1 Siklus Asam
Sitrat (Citric Acid Cycle) dapat dituliskan: Siklus ini merupakan
tahap akhir dari proses metabolisme energi glukosa. Proses konversi
yang terjadi pada siklus asam sitrat berlangsung secara aerobik di
dalam mitokondria dengan bantuan 8 jenis enzim. Inti dari proses
yang terjadi pada siklus ini adalah untuk mengubah 2 atom karbon
yang terikat didalam molekul Acetyl-CoA menjadi 2 molekul karbon
dioksida (CO ), membebaskan koenzim A serta 2 memindahkan energi
yang dihasilkan pada siklus ini ke dalam senyawa NADH, FADH dan
GTP. Selain 2 menghasilkan CO dan GTP, dari persamaan reaksi 2
dapat terlihat bahwa satu putaran Siklus Asam SItrat juga akan
menghasilkan molekul NADH & molekul FADH . Untuk melanjutkan
proses metabolisme energi, 2 kedua molekul ini kemudian akan
diproses kembali secara aerobik di dalam membran sel mitokondria
melalui proses Rantai Transpor Elektron untuk menghasilkan produk
akhir berupa ATP dan air (H O).Proses /Rantai Transpor
ElektronProses konversi molekul FADH dan NADH yang dihasilkan dalam
siklus asam sitrat (citric acid cycle) 2 menjadi energi dikenal
sebagai proses fosforilasi oksidatif (oxidative phosphorylation)
atau juga Rantai Transpor Elektron (electron transport chain). Di
dalam proses ini, elektron-elektron yang terkandung didalam molekul
NADH & FADH ini akan dipindahkan ke dalam aseptor utama yaitu
oksigen (O ). Pada akhir tahapan 2 proses ini, elektron yang
terdapat di dalam molekul NADH akan mampu untuk menghasilkan 3 buah
molekul ATP sedangkan elektron yang terdapat dalam molekul FADH
akan menghasilkan 2 buah molekul ATP. 2 C. Energi Metabolisme
GlukosaSecara keseluruhan proses metabolisme Glukosa akan
menghasilkan produk samping berupa karbon dioksida (CO ) dan air (H
O). Karbon dioksida dihasilkan dari siklus Asam Sitrat sedangkan
air (H2O) dihasilkan dari proses rantai transport elektron. Melalui
proses metabolisme, energi kemudian akan dihasilkan dalam bentuk
ATP dan kalor panas. Terbentuknya ATP dan kalor panas inilah yang
merupakan inti dari proses metabolisme energi. Melalui proses
Glikolisis, Siklus Asam Sitrat dan proses Rantai Transpor Elektron,
sel-sel yang tedapat di dalam tubuh akan mampu untuk mengunakan dan
menyimpan energi yang dikandung dalam bahan makanan sebagai energi
ATP. Secara umum proses metabolisme secara aerobik akan mampu untuk
menghasilkan energi yang lebih besar dibandingkan dengan proses
secara anaerobik. Dalam proses metabolisme secara aerobik, ATP akan
terbentuk sebanyak 36 buah sedangkan proses anaerobik hanya akan
menghasilkan 2 buah ATP. Ikatan yang terdapat dalam molekul ATP ini
akan mampu untuk menghasilkan energi sebesar 7.3 kilokalor per
molnya.D. Metabolik1. Metabolit primerBagian terbesar penyusun
biomasa tumbuhan adalah metabolit primer. Beberapa diantaranya
berada dalam jumlah yang sangat besar, seperti lignoselulosa yang
merupakan jenis bahan organik terbanyak di bumi ini. Beberapa
metabolit primer tumbuhan seperti protein, karbohidrat dan lipida
terlibat dalam proses fisiologis dasar tumbuhan dan merupakan
sumber makanan yang penting bagi hewan pemakan tumbuhan.
Berdasarkan perbedaan alur fotosintesa, tumbuhan dibedakan ke dalam
dua kelompok, yaitu tumbuhan C3 dan C4. Perbedaan pada proses
fiksasi karbon dari kedua kelompok tumbuhan tersebut berakibat pada
perbedaan fisiologis dan bentuk (morfologi). Tumbuhan C4 memiliki
efisiensi yang lebih tinggi dalam asimilasi karbon dioksida dan
kebutuhan air yang hanya setengah kebutuhan tumbuhan C3. Karenanya,
tumbuhan C4 merupakan tumbuhan yang pre-dominan pada daerah (sub-)
tropis dan pada habitat yang kering. Metabolisme tumbuhan C4
ditunjang oleh modifikasi anatomis yang mempengaruhi perilaku makan
herbivora. Sebagai contoh, belalang memilih tumbuhan C3 karena
tumbuhan C4 sangat banyak mengandung hemiselulosa yang tidak dapat
dicerna.2. Metabolit sekunderMetabolit sekunder didefinisikan
sebagai suatu senyawa yang hanya ditemukan secara terbatas pada
kelompok tumbuhan tertentu, atau ditemukan dalam konsentrasi yang
lebih tinggi dari kelompok tumbuhan yang lain, dan tidak merupakan
sumber makanan yang penting bagi herbivora. Sampai dengan
pertengahan abad 20, metabolit sekunder dipandang sebagai senyawa
yang tidak berguna. Walaupun pada masa sebelumnya beberapa ahli
botani seperti Justus von Leibig, yang pada tahun 1858 telah
menyatakan bahwa metabolit sekunder tumbuhan berperan dalam
resistensi tumbuhan. Demikian halnya Fraenkel yang menjelaskan
peran metabolit sekunder tumbuhan sebagai sistem pertahanan
terhadap serangga dan pengganggu lainnya. Pendapat lain mengatakan
bahwa metabolit sekunder memiliki fungsi lebih dari hanya sekedar
sebagai sistem pertahanan. Stres yang timbul akibat tekanan
lingkungan seperti adanya kompetisi dengan tumbuhan lain,
keterbatasan bahan makanan, kekeringan dan radiasi sinar ultra
violet juga dikatakan sebagai pemicu tumbuhan untuk memproduksi
metabolit sekunder melalui evolusi panjang dari sistem biokimia
pada tumbuhan.Karena memiliki fungsi ekologis, metabolit sekunder
tumbuhan disebut sebagai alelokimia yang didefinisikan sebagai
senyawa kimia non nutritional (tidak berfungsi sebagai makanan)
yang diproduksi oleh suatu spesies yang dapat mempengaruhi
(menghambat) pertumbuhan, kesehatan, perilaku dan biologi spesies
lain. Tumbuhan memproduksi ratusan ribu jenis metabolit sekunder.
Dari jumlah yang sangat besar tersebut, diperkirakan baru sekitar
seratus ribu senyawa yang telah teridentifikasi. Klasifikasi
metabolit berdasarkan stuktur molekul sangat sulit dilakukan,
sehingga cenderung didasarkan atas jenis prekusor pada alur
biosintesisnya, yaitu: asetil-KoA, asam amino dan shikimat. Tabel 1
menyajikan klasifikasi sederhana dari metabolit sekunder tumbuhan
yang dikelompokkan ke dalam: (1) senyawa mengandung nitrogen, (2)
terpenoid, (3) fenolik dan (4) poliasetat. Beberapa kelompok
metabolit sekunder tumbuhan yang memiliki poensi sebagai
insektisida nabati, diuraikan berikut ini. Selain menghasilkan
metabolit primer berupa karbohidrat, protein dan lemak yang
merupakan bahan makanan utama manusia, tanaman juga menghasilkan
berbagai jenis senyawa kimia, yang juga berperan penting bagi
kehidupan manusia yang disebut sebagai metabolit sekunder, di
antaranya digunakan sebagai bahan obat, pewangi, pewarna, penyedap,
biopeptisida dan bahan agrokimia lainnya.Metabolit sekunder
diproduksi di dalam sel-sel tanaman melalui serangkaian reaksi
biokimia yang kompleks dan tidak dapat dilakukan secara sintesis
kimia. Dari sekitar 200.000-500.000 spesies tanaman di muka bumi
ini, hanya sebagian kecil saja yang sudah diteliti (Verpoorte, et
al., 1987), akan tetapi sudah ada lebih 100.000 metabolit sekunder
tanaman yang telah berhasil diidentifikasi struktur kimianya (cited
by Poulson, 1993), dan setiap tahun kurang lebih 4000 metabolit
sekunder baru yang dilaporkan (cited by Verpoorte, et al.,
1998).Hasil survei pemakaian bahan obat alami tahun 1998 di Amerika
Serikat menunjukkan peningkatan dari 3% populasi pemakaian pada
tahun 1991 menjadi 37% pada tahun 1998 dan penjualan bahan obat
yang berasal dari metabolit sekunder mengalami peningkatan sampai 3
Milyar USD per tahun. Saat ini, meskipun bahan obat industri
farmasi masih didominasi bahan hasil sintesis kimia, 25% berasal
dari bahan obat alami (cited by Ramachandra and Ravisshankar,
2002). Meskipun struktur kimianya sangat bervariasi, metabolit
sekunder ditengarai terbentuk dari hanya beberapa prekursor yaitu;
asetat, fenil propanoid, isopentenil difosfat dan beberapa asam
amino (Verpoorte, 1998). Metabolit sekunder ini tidak langsung
mempengaruhi kehidupan tanaman yang bersangkutan, tetapi sangat
berguna bagi tanaman untuk mempertahankan kelangsungan hidupnya
dari pengaruh lingkungan alam sekitarnya (cited by Bongaerts,
1998).
HUBUNGAN STRUKTUR, SIFAT FISIKA KIMIA DENGAN PROSES METABOLISME
DAN DISRTIBUSI OBAT DALAM TUBUH1. Hubungan struktur, sifat fisika
kimia dengan proses metabolisme Proses metabolisme dapat
dipengaruhi aktivitas biologis, masa kerja, dan toksisitas obat,
sehingga pengetahuan tentang metabolisme obat dan senyawa organik
asing lain (xenobiotika) sangat penting dalam dunia kimia
medisinal. Secara umum, tujuan metabolisme obat adalah mengubah
obat menjadi metabolit tidak aktif dan tidak toksik (bioinaktifasi
atau detoksifikasi), mudah larut dalam air dan kemudian diekresikan
dari tubuh. Hasil metabolit beberapa obat bersifat lebih toksik
dibanding dengan senyawa induk (biotoksifikasi) tapi ada pula hasil
metabolit obat yang mempunyai efek farmakologis berbeda dengan
senyawa induk (Siswandono, 1995).Hati adalah organ tubuh yang
merupakan tempat utama metabolisme obat karena mengandung lebih
banyak enzim-enzim metabolisme dibanding organ yang lain. Setelah
pemberian oral, obat diserap oleh saluran cerna, masuk peredaran
darah dan kemudian masuk kedalam hati melalui efek lintas pertama.
Aliran darah yang membawa obat atau senyawa organik asing melalui
sel-sel hati secara perlahan-lahan termetabolisis menjadi senyawa
yang mudah larut dalam air kemudian diekresikan melalui urin.
Contoh obat yang yang dimetabolisis di dalam hati adalah
isoproterenol, lidokain, meperidin, propoksifen, propanolol dan
salisilamid. Hati menghsilkan cairan empedu yang membantu
pencernaan lemak dan sebagai media untuk ekskresi metabolit
beberapa obat melalui tinja. Selain hati tenyata usus juga
mempunyai peranan penting dalam proses metabolisme. Adanya flora
normaldi usus halus dan memetabolisme obat dengan cara kerja sama
dengan enzim-enzim mikrosom hati. Sejumlah konjugat glukorina di
ketahui dikeluarkan oleh empedu ke usus. Di usus konjugat tersebut
terhirolisis olah enzim glukurinodase menghasilkan obat bebas yang
bersifat lipofil. Obat bebas ini diserap secar difusi pasif melalui
dinding usus, masuk peredaran darah dan masuk kembali ke hati. Di
hati terjadi konjugasi kembali menghasilkan konjugat yang hidrofil,
kemudian dikeluarkan kembali melalui empedu. Di usus konjugat
terhidrolisis lagi, demikian seterusnya sehingga merupakan suatu
siklus. Proses ini dinamakan siklus entherohepatik. Konjugat obat
yang tidak mengalami hidrolisis langsung diekresikan melalui tinja
(Siswandono, 1995).
Reksi metabolisme obat dan senyawa organik asing ada dia tahap
yaitu:1. Reaksi fasa I atau reaksi fungsionalisasi2. Reaksi fasa II
atau reaksi konjugasiYang termasuk reaksi fasa I adalah
reaksi-reaksi oksidasi, reduksi dan hidrolisis. Tujuannya adalah
memasukkan gugus fungsional tertentu yang bersifat polar, seperti
OH, COOH, NH2, dan SH, ke struktur molekul senyawa. Hal ini dapat
dicapai dengan:a. Secara langsung memasukkan gugus fungsional,
contoh: hidroksilasi senyawa aromatik dan alifatikb. Memodifikasi
gugus-gugus fungsional yang ada dalam struktur molekul.Contohnya:1.
Reduksi gugus keton atau aldehid menjadi alkohol2. Oksidasi alkohol
menjadi asam karboksilat3. Hidrolisis ester dan amida, menghasilkan
gugus-gugus COOH, OH dan NH24. Reduksi senyawa azo dan nitro
menjadi gugus NH25. Dealkilasi oksidatif dari atom N, O dan S
menghasilkan gugus-gugus NH2, OH dan SH.Meskipun reaksi fasa I
kemungkinan tidak menghasilkan senyawa yang cukup hidrofil, tetapi
secara dapat meghasilkan suatu gugus fungsional yang mudah
terkonjugasi atau mengalami reaksi fasa II. Yang termasuk reaksi
fasa II adalah reaksi konjugasi, metilasi, dan asetilasi. Tujuannya
adalah mengikat gugus fungsional hasil metabolit reaksi fasa I
dengan senyawa endogen yang mudah terionisasi dan bersifat polar,
seperti asam glukoronat, sulfat, glisisn, dan glugtamin
menghasilkan konjugat yang mudah larut dalam air. Hasil konjugasi
yang terbentuk (konjugat) kehilangan aktifitas dan toksisitas, dan
kemudian diekskresikan melalui urine. Reaksi metilasi dan asetilasi
bertujuan membuat senyawa menjadi tidak aktif (Siswandono, 1995).
Reaksi metabolisme fasa I Contohnya : Tiopental yang merupakan
turunan barbaitirat yang mempunyai kerja awal dan masa serja yang
singkat. Mekanisme kerja tiopental adalah sebagai berikut:Tiopental
dengan (pKa= 7,6) mempunyai nilai koefisien partisi lemak air = 100
(log p = 2). Dalam plasma darah mempunyai pH= 7,4, tiopental
terdapat dalam bentuk yang tak terionisasi = 50%, yang mempunyai
kelarutan dalam lemak besar. Setelah pemberian dosis tunggal secara
intravena, dalam e=waktu beberapa detik, tiopental dengan cepat
didistribusikan ke jaringan otak atau sistem saraf pusat, yang
mengandung banyak jaringan lemak sehingga kadar dalam jaringan otak
lebih besar dibanding kadar dalam plasma darah dan terjadi efek
anestesi (awal kerja obat cepat). Tiopental yang berada plasma
darah dengan cepat terdistribusi dan disimpan dalam depo lemak.
Makin lama makin banyak sehingga kadar obat dalam plasma menurun
secara drastis. Untuk mencapai kesetimbangan, tiopental yang ada
dalam jaringan otak akan masuk kembali dalam plasma darah sehingga
kadar anestesi tidak tercapai lagi, dan efek anestesi segera
berakhir (masa kerja obat singkat). ada proses metabolismenya
tiopental yang bersifat liopfil akan mengalami reaksi metabolisme
fase I, diman reaksi yang terjadi adalah reaksi oksidai sistem C-S.
Tiopental mengalami desulfurasi (C=S C=O) menghasilkan
pentobarbital.Didalam hati tiopental dirombak dengan sangat lambat
menjadi 3-5 % pentobarbita (mengalami bioinaktifasi) dan sisanya
menjadi metabolit tidak aktif yang diekskresikan melalui saluran
kemih. Kadarnya dalam jaringan adalah 6-12 x lebih besar daripada
kadar dalam plasma. Obat-obat yang mengalami jalur metabolisme
dengan reaksi fase I yang meliputi N- hidroksilasi, desulfurasi
seperti tiopental, pembukaan cincin asam barbiturat dan
N-dealkilasi akan diekresikan dalam urine dalam benrtuk keadaan
utuh. Reaksi metabolisme fase IIKloramfenikol adalah obat yang
berkhasiat sebagai obat antibiotik. Kloramfenikol termasuk dalam
obat yang mengalami metabolisme fase I (reaksi fungsionalisasi).
Pada reaksi ini, kloramfenikol termasuk dalam reaksi oksidasi
dimana terjadi penambahan gugus OH. Pada metabolisme fase I terjadi
penambahan gugus fungsional tertentu yang bersifat polar, seperti
OH, COOH, NH2, dan SH ke struktur molekul senyawa. Metabolisme fase
I mengubah obat yang bersifat lipofil menjadi obat yang bersifat
hidrofil dengan menambahkan produk polar. Sedangkan metabolisme
fase II mengubah obat yang bersifat hidrofil menjadi obat yang
bersifat sangat hidrofil, akibatnya obat akan dikeluarkan melalui
ginjal dalam bentuk urin (Siswandono dan Bambang, 2000). Adapun
reaksi dari kloramfenikol, yaitu : Kloramfenikol termasuk ke dalam
obat yang mengalami bioaktivasi pada metabolisme fase I dan
mengalami bioinaktivasi pada metabolisme fase II.
Adapun penjelasannya, yaitu :a. BioaktivasiKloramfenikol
mengalami oksidasi dengan penambahan gugus OH menjadi turunan
oksamil klorida yang aktif sebagai antibiotik. Kloramfenikol yang
bersifat lipofil ini mengalami perubahan menjadi obat yang bersifat
hidrofil karena adanya penambahan gugus polar, yaitu gugus OH.
Akibatnya, 5-10% kloramfenikol yang dalam bentuk aktif (turunan
oksamil klorida) dapat diekskresi oleh ginjal melalui urin. Bentuk
aktif kloramfenikol diekskresi terutama melalui filtrat glomerulus
(Tim Penyusun, 2008).Adapun reaksinya, yaitu :(Siswandono &
Bambang, 2000).b. BioinaktivasiKloramfenikol yang telah bersifat
hidrofil (turunan oksamil klorida) kembali mengalami konjugasi
(metabolisme fase II) dengan asam glukuronat oleh enzim glukuronit
transferase menjadi obat yang sangat hidrofil (turunan asam
oksamat). Akibatnya, 80-90% kloramfenikol yang sangat hidrofil
(turunan asam oksamat) diekskresi melalui ginjal dalam bentuk urin
(Tim Penyusun, 2008). 2. Hubungan struktur, sifat fisika kimia
dengan proses ekskresi. Ekskresi Obat melalui ParuObat yang di
ekskresikan melaluiparu terutama adalah obat yang di gunakan secara
inhalasi, seperti siklopropan, etilen nitrogen oksida, halotan,
eter, kloroform dan enfluran. Sifat fisik yang menentukan kecepatan
obat melalui paru adalah koefisien partisi darah/udara. Obat yang
mempunyai koefisien partisi darah/udara kecil, seperti siklopropan
dan nitrogen oksida, diekskresikan dengan cepat, sedang obat dengan
koefisien partisi darah/udara besar, seperti eter dan halotan, di
ekresikan lebih lambat. Ekskresi Obat melalui GinjalEkskresi obat
yang dikeluarkan dengan jalan filtrasi glomerusi sangat
diperlambat, karena hanya obat bebas mengalami filtrasi. Obat yang
diekskresi secara aktif tidak terpengaruh oleh pengikatan, misalnya
benzilpenisilin (PP k.l 50%) hampir diekskresikan seluruhnya dengan
pesat (Tjay, 2007). Ekskresi obat melalui ginjal melalui tiga tahap
yaitu, penyaringan glomerulus, absorpsi kembali secara pasif pada
tubulus ginjal dan sekresi aktif pada tubulus ginjal. a.
Penyaringan glomerulusGinjal menerima 20-25% cairan tubuh dari
jantung atau 1,2-1,5 lier darah per menit, dan 10% disaring melalui
glomerulus. Membran glomerulus empunyai karakteristik sehingga
dapat dilewati oleh molekul obat dengan garis tengah 40% , berat
molekul lebih kecil dari 5000 dan obat mudah larut dalam cairan
plasma atau obat yang bersifat hidrofil (Siswandono, 1995).Selama
filtrat ini dipekatkan dalam tubuli zat-zat lipofil berdifusi
kembali secara pasif pula melalui membran sel-nya kedalam darah dan
demikian menghindari ekskresi. Zat-zat hidrofil hampir tidak
didifusi kembali dan langsung dikeluarkan lewat urine. Ekskresi
dapat diperlancar dengan memperkuat disosiasi obat yang kebanyakan
bersifat asam atau basa lemah dengan derajat ionisasi agak ringan
(Tjay, 2007).Contohnya : Indometacin dengan Litium, dimana pada
aliran darah keginjal diatur oleh prostaglandin (PG). Indometcin
menghambat sintesis PG sehingga menyebabkan fungsi ginjal menurun
dan kadar litium menjadi meningkat. b. Adsorpsi kembali secara
pasif pada tubulus ginjalAdsorpsi kembali molekul obat dan
koefisien partisi lemak/air. Obat yang bersifat polar, sukar larut
dalam lemak, tidak diadsorpsi kembali oleh mebran tubulus. Adsorpsi
kembali pada tubular ini sanagat tergantung pada pH urin. Obat yang
bersifat elektrolit lemah pada urine normal, pH = 4,8-7,5. Sebagian
besar akan terdapat dalam bentuk tidak terdisosiasi, mudah larut
dalam lemak, sehingga mudah diadsorpsi kembali oleh tubular. c.
Sekresi pengangkutan aktif pada tubulus ginjalObat dapat bergerak
dari plasma darah ke urinr melalui tubulus ginjal dengan mekanisme
pengangkutan aktif. Sebagai contoh, kombinasi obat antara
probenesid dengan penisilin meningkatkan masa kerja penisilin
karena probenesid dapat menghambat sekresi pengangkutan aktif
penisilin secara kompetitif sehingga ekskesi penisili menurun,
kadar penisilin dalam darah tetap tinggi dan menunjukkan aktifitas
lebih lanjut. Ekskresi Obat melalui EmpeduObat dengan berat molekul
lebih kecil dari 150 dan obat telah dimetabolisis menjadi senyawa
yang lebih polar, dapat diekresikan dari hati, melewati empedu,
menuju keusus dengan mekanisme pengangkutan aktif. Obat tersebut
biasanya dalam bentuk terkonjugasi dengan asam glukoronat, asam
sulfat atau glisin. Diusus bentuk konjugat tersebut secara langsung
diekresikan melalui tinja ataupun mengalami proses hidrolisis oleh
enzim atau bakteri usus menjadi senyawa yang besifat nonpolar,
sehingga di absorpsi kembali ke plasma darah, kembali ke hati dan
dimetabolisme dan di keluarkan kembali melalui empedu menuju ke
usus, demikian seterusnya hingga dinamakan siklus entherohepatik.
Dimana siklus ini mempunyai masa kerja obat menjadi lebih panjang.
Contohnya adalah ampicilin diekresi kedalam empedu, dan
dimanfaatkan dengan memberika ampicillin untuk infeksi dari saluran
empedu. Beberapa obat dikethui mengalami siklus ini adalah dioksin,
rifamfisin, stilboestrol, glutethimide, klorampenikol, indometacin
dan morfin (Zaman, 2002).Contoh mekanismenya : antara probenesid
dengan penisillin. Dimana probenesid adalah obat asam urat yang
merebut medium transport dari penisilin, sehingga menyebabkan
ekskresi penisliin terhambat. Penisilin tertahan lama dalam ginjal.
Sehingga menyebabkan efek penisilin lebih panjang.
Tugas Kimia Medisinal 1
Nama : 1. Sariah Marzini : 12430500172. Caecilia Leny :
12430500183. Indah Pertiwi : 1243050066
Universitas 17 Agustus 1945 JakartaTahun ajaran 2012 2013