Belgyógyászati betegségek Dr. Igaz Péter egy. docens, az MTA doktora SE ÁOK II. Belgyógyászati Klinika Monogénes betegségek klinikai manifesztációja
Belgyógyászati
betegségek
Dr. Igaz Péter egy. docens,
az MTA doktora
SE ÁOK II. Belgyógyászati
Klinika
Monogénes
betegségek klinikai
manifesztációja
A főbb belgyógyászati jelentőségű
monogénes betegségek csoportjai
• Onkológia – öröklődő daganatszindrómák,
daganatos betegségek
• Immunológia – immundeficienciák
• Endokrinológia – hormonok és receptorok
mutációi, enzimdefektusok
• Anyagcsere betegségek
• Érrendszeri betegségek pl. monogénes
hypertonia
• Nephrologiai kórképek, transzportzavarok
• STB. – kb. 4000 monogénes betegség
Monogénes
daganatszindrómák
A multiplex endokrin neoplasia
1-es típusa (MEN1) 1:300000 Hyperparathyreosis (90-100%)
Duodenopancreaticus daganatok
(30-80%)
Gastrinoma (40%), Insulinoma (10%),
Hormonálisan inaktív daganatok (PP, 20%),
glukagonoma, VIPoma (<2%)
Hypophysis adenoma (15-50%)
prolactinoma (20%), GH + PRL, GH (5%)
ACTH (2%), TSH (rare)
Carcinoid daganatok (Thymus, Bronchus) <10%
Mellékvesekéreg daganatok (25-40%)
Lipoma, Angiofibroma, Ependymoma, Meningeoma
MEN1: Góliát betegsége?
HPT
Osteoporosis
Hypophysis
macroadenoma
(GH)
Gigantismus
Látótérkiesés
MEN1-szindróma
Autoszomális dominánsan öröklődő vagy sporadikus.
Felelős gén: MEN1 gén, terméke a menin, egy tumor szupresszor gén.
10 exon
Több mint 400 leírt inaktiváló mutáció, jelentős részük a protein működését alapvetően megzavaró nonsense ill. frameshift mutáció.
Nincsenek mutációs hotspotok.
Nem ismert egyértelmű geno-fenotípus korreláció.
A MEN1 esetek 10-15 %-ában nem mutatható ki mutáció.
MEN1 mutáció pozitív egyénekben
javasolt szűrővizsgálatok
Tumor Szűrés
kezdete
Biokémiai tesztek
évente
3 évente képalkotó
vizsgálatok
HPT 8 év Ca, PTH
gastrinoma 20 év Gastrin
insulinoma 5 év Glu, inzulin
Egyéb end.
pancr.
tumor
20 év Tüneteknek
megfelelő
hormon
CT v. MRI
hypophysis 5 év Prolaktin, GH MRI
carcinoid 20 év CT
A phaeochromocytoma genetikai
háttere
• A sporadikusan felismert phaeochromocytomák
25-30 %-a csírasejtes mutációk talaján kialakult
öröklődő daganatszindrómák keretében fejlődik
ki.
• Phaeochromocytomára hajlamosító
betegségek:
– Multiplex Endokrin Neoplasia 2-es típusa
– Von Hippel Lindau szindróma
– Neurofibromatosis 1-es típusa
– Öröklődő paraganglioma szindrómák
(PGL1-4)
– Új gének pl. TMEM127, Max
MEN2A (Sipple szindróma)
Medulláris pajzsmirigyrák
(MTC) 90-95%
Pheo 40-50%
HPT 20-30%
MEN2B (Gorlin szindróma)
MTC 100%, Pheo 50% marfanoid fenotípus, muszkulo-szkeletális eltérések, mukozális neurinomák, intestinális ganglio-neuromatosis, cornealis idegek hypertrophiája
FMTC (familiáris MTC) MTC ~100%
Autoszomális domináns öröklődés, RET-protoonkogén mutációk
MEN2 (Prevalencia: 1: 30000)
• Autoszomális dominánsan öröklődő vagy
sporadikus.
• RET (Rearranged during Transfection)
protoonkogén aktiváló mutációi.
• 21 exon
• Mutációs hotspotok (11-s és 10-s exon)
• Leggyakrabban érintett kodon: 634 (Cys).
• Többségük missense mutáció.
• Erős geno-fenotípus korrelációk.
A MEN2 genetikája
A RET protoonkogén mutációk mechanizmus
alapján megkülönböztethető három fő csoportja
1. extracelluláris ciszteineket érintő
mutációk, melyek a receptor
ligandtól független dimerizációját
eredményezik (MEN2A és FMTC)
3. a katalitikus domén mutációi, melyek
közvetlenül az enzimaktivitást módosítják
MEN2B (918-s kodon > esetek 95%-a)
2. nem cisztein mutációk, a szubsztrát-
specificitást, vagy az ATP-kötést
befolyásolhatják (FMTC és MEN2A)
Cys634Tyr mutáció egy magyar
MEN2A családban
Pheo 40 évesen
+ MTC 42 évesen
MTC 25
éves korban
34 évesen pheo bilat.
Beteg
Egészséges Igaz és mtsai,
Orvosi Hetilap, 1999
Magyar MEN2A család 10-s exon mutációval
Cys609Ser
Igaz és mtsai, JCEM, 2002, 87, 2994.
50 évesen pheo miatt op.,
néhány hónap múlva MTC
Miatt thyreoidectomia,
exitus leth: met. pheo
Index: 48 évesen pheo miatt op.
kalcitonin>780 pg/ml (norm. <11.5),
MTC, totális thyreoidectomia
14 évesen, 609-s kodon
Mutáció profilaktikus
thyreoidectomia
pheo neg.
Kétoldali phaeochromocytoma
RET Cys611Tyr mutáció – 46é nő
Natív
CT
Ko
ntr
aszto
s
CT
MIBG
A MEN2 genetikai szűrésének
jelentősége
A betegség igazolása vagy
kizárása.
Igazolt mutáció hiányában a
klinikai szűrővizsgálatok
feleslegesek.
Genotípus-fenotípus
korrelációk:
Mikor végzendő a profilaktikus
thyreoidectomia?
Mikor indítsuk a klinikai
szűrővizsgálatokat?
Geno-fenotípus korrelációk MEN2-ben
medulláris pajzsmirigyrák (MTC)
Az MTC agresszivitása a mutációk
típusával összefügg.
3. osztály – a legagresszívabb
mutációk: MEN2B (918, 922 és 883
kodonok), MTC már 6 hónapos
gyermekben.
2. osztály – 611, 618, 620 és 634
kodonok (MEN2A), kevésbé
agresszív.
1. osztály – 609, 768, 790, 791, 804 és
891 kodonok (MEN2A és FMTC),
legkevésbé agresszívek.
A profilaktikus thyreoidectomia
elvégzésének időpontja
3. osztály – 6 hónap, talán az 1.
hónapban
2. osztály – 5 éves korban
1. osztály - ? 5 és 10 éves kor között
Rendszeres pentagasztrin teszt, és
az első abnormális teszt
eredményét követően műtét.
A VHL klinikai formái. Prevalencia: 1:36000
VHL1: vesecysták és carcinoma, retinális és
kp. idegr. haemangioblastomák, pancreas
tumorok és cysták, epidydimis
cystadenomák.
VHL2A: kp. idegr. haemangioblastomák,
phaeo, epidydimis cystadenomák.
VHL2B: vesecysták és carcinoma, retinális
és kp. idegr. haemangioblastomák,
pancreas tumorok és cysták, phaeo,
epidydimis cystadenomák.
VHL2C: phaeo egyedül.
A VHL-szindróma genetikája
• Autoszomális dominánsan öröklődő (80%)
ill. sporadikus (de novo) formák (20%).
• Tumor-szupresszor VHL gén inaktiváló
mutációi.
• 3 nagyméretű exon
• Nagyszámú mutáció (>300 ismert) szinte
valamennyi exonban
• Korlátozott geno-fenotípus korreláció.
• A sporadikus formák egy részében
mozaicizmus miatt a mutáció a perifériás
vér analízisével nem mutatható ki.
Phaeochromocytoma VHL-ben
- A VHL-szindróma 2-es típusában jellemző
a phaeochromocytoma előfordulása.
- A VHL-szindrómában szenvedők kb. 10-
20 %-ában alakul ki phaeochromocytoma.
- Felismerés általában 20 éves kor körül,
azonban gyakran tünetmentes.
- Gyakran kétoldali (VHL2C)
- 85 %-ban mellékvese lokalizációjú.
- Korlátozott geno-fenotípus korrelációk, de
a 161-es és 167-es kodonok esetén a phaeo
és a neuroendokrin daganatok kockázata
nagyobb.
- A VHL-phaeochromocytomák jellemzően
csak noradrenalint termelnek. Hiányzik a
feniletanolamin-N-metiltranszferáz
expresszió.
- Az adrenalintermelő phaeo-k (pl. MEN2)
szubjektív panaszai súlyosabbak, mint a
VHL phaeok esetén: palpitáció, tremor,
hyperglycaemia, paroxysmalis
hypertensio.
- Malignitása ritka.
Phaeochromocytoma VHL-ben
A neurofibromatosis 1-es típusa
• A leggyakoribb öröklődő
daganatszindróma (prevalencia:
1:4.500). Autoszomális domináns
öröklődés.
• Bőreltérések (café-au-lait foltok),
neurofibromák.
• Számos különböző daganat.
• Phaeochromocytoma kb. 5 %-ban.
• Neurofibromin gén mutációi (60
exonból álló óriásgén).
• Diagnózisa klinikai.
Az öröklődő paraganglioma
szindrómák
• Gyakori extraadrenalis
phaeochromocytomák.
• Döntően noradrenalin termelés.
• 4 formájuk ismert:
– PGL-1 – SDHD mutációk
– PGL-2 – SDHAF2/SDH5 mutációk
– PGL-3 – SDHC mutációk
– PGL-4 – SDHB mutációk
PGL-1 – SDHD mutációk
• Fej-nyak paragangliomák
(glomustumorok) előfordulása
jellemző.
• Legjellemzőbb a glomus caroticum
daganatok előfordulása.
• A betegek kb. 25 %-ában alakul ki
mellékvese lokalizációjú
phaeochromocytoma.
A PGL-1 szindróma öröklődése
különleges: anyai imprinting
A PGL-4 szindróma - SDHB
• Gyakori malignus
paragangliomák/phaeochromocyto
mák.
• A betegek harmadánál fej/nyak
paragangliomák.
• Rosszindulatú daganatok a betegek
harmadában fordulnak elő.
• Autoszomális domináns öröklődés.
Milyen esetben végezzünk genetikai
vizsgálatot phaeo esetében?
1. lehetőség: mindenkinél Érvek: a.) tumor syndroma lehetősége
más tumorokra hajlamosíthat
b.) mutáció pozitív esetekben a recidiva valószínűbb, követés lehetősége.
2. racionálisabb lehetőség: 50 évesnél fiatalabb beteg, különösen
gyermekek esetében. Emellett bilaterális tumor, multifokális extraadrenális folyamat, egyéb tumorok társulása is indikálja a genetikai vizsgálatot.
VHL SDHD SDHB NF1 RET
RAS
HIF1a
succinát
angiogenezis
tumornövekedés
A. B.
A phaeochromocytomák patogenezisében szereplő fő
mechanizmusok a funkcionális genomikai vizsgálatok alapján.
Zavar az apoptosis folyamataiban (junB?)
Iga
z P
, C
olleg
e d
e F
ran
ce,
2008
Enzimeltérések
21-hidroxiláz (CYP21) mutációi
A congenitális adrenális hyperplasia (CAH) leggyakoribb oka.
Sóvesztő – súlyos forma
Egyszerű virilizáló forma
Atípusos, late onset formák
Autoszomális recesszív öröklődésű.
10 exon.
Inaktiváló mutációk.
MHCIII-ban CYP21 (CYP21B) és egy homológ pseudogén (CYP21P v. CYP21A)
A mutációk többsége génkonverzió, deléció, kisebb részben pontmutáció.
Glukokortikoiddal gyógyítható
hyperaldosteronimus
GRA (glucocorticoid remediable
aldosteronism).
Primer aldosteronismusra jellemző
laboratóriumi eltérések: hypokalaemia,
emelkedett aldoszteron, csökkent renin szint.
Az endogén ACTH-elválasztás gátlásával,
dexamethason adásával a betegség
kezelhető.
Öröklődő – autosomális domináns kórkép.
Ritka betegség, de egyes szerzők javasolják a
primer hyperaldosteronismusban szenvedők
rutinszerű genetikai vizsgálatát.
A GRA genetikai háttere
A kortizol bioszintézis utolsó lépését
katalizáló 11β-hidroxiláz 1 és az
aldoszteron bioszintézis utolsó lépését
katalizáló 11β-hidroxiláz 2 (aldoszteron
szintáz) génjei (CYP11B1 és CYP11B2) igen
hasonlóak és közel helyezkednek el
egymáshoz.
Egyenlőtlen crossing over következtében a
CYP11B1 promotere a CYP11B2 kódoló
része mellé kerül, miáltal az aldoszteron-
szintáz az ACTH szabályozása alá kerül.
Kiméra gén képződik.
A glukokortikoiddal szupprimálható
hyperaldosteronismus
molekuláris-genetikai háttere.
CYP11B1 promoter CYP11B2 promoter
promoter CYP11B2
ACTH Aldoszteron szintáz
Long PCR a CYP11B1CYP11B2 fúziós gén kimutatására
A: poz. kontroll
B: norm. egyedek
Látszólagos mineralokortikoid túlsúly
(AME, Apparent Mineralocorticoid Excess)
• Autoszomális recesszív öröklődésű kórkép.
• Primer aldosteronismusra jellemző laboratóriumi eltérések: szupprimált renin, hypokalaemia, metabolikus alkalosis. Gyermek vagy fiatal felnőttkorban kezdődik.
• A kortizolt kortizonná inaktiváló, mineralokortikoid receptor védő HSD11B2 gén mutációi.
• A vizeletben mind a kortizol/kortizon koncentrációk aránya, mind a kortizol metabolitok/kortizon metabolitok koncentrációjának aránya (tetrahidrokortizol + allo-tetrahidrokortizol/tetrahidrokortizon) növekszik.
• Intrauterin növekedési zavar társul.
• A HSD11B2 exogén gátlószerei is hasonló fenotípust okoznak (licorice – glcyrrhizinsav).
Autoimmun
poliendokrin
szindróma
1-es típusa
APS-1 , (APECED,
Autoimmune polyendocrinopathy-
Candidiasis-ectodermal dystrophy)
• Chr. Candida infekció, autoimmun
hypoparathyreosis, Addison-kór
• E háromból legalább kettő kell a dg.-hez.
• Monogénes, autoszomális, recesszív
öröklődésű.
• AIRE (autoimmune regulator) gén mutációi.
• Ritka betegség, egyes népcsoportokban
gyakoribb (pl. finnek (1/25.000), szardíniaiak
(1/14.400), iráni zsidók (1/9.000).
Az APS-1 kinetikája
• Mukokután candidiasis röviddel születés után.
• Ectodermális dystrophia (körmök és fogzománc) – autoimmunitással való kapcsolata nem tisztázott.
• Hypoparathyreosis ált.-ban az első öt évben jelenik meg, ez a leggyakoribb eltérés (80-90%).
• Mellékvesekéreg elégtelenség ált.-ban 4-12 év között jelenik meg, de leírták már 20 éves korban is.
• Minor jelenségek: ovarium (60%), testis (14%), hypophysis hypofunctio, autoimmun PM betegségek, vitiligo, hepatitis (18%), anaemia perniciosa (16%), DM (1A, ritka, bár a pancreas At-k gyakoriak).
Cortex
Medulla MHC +
autoantigén
peptid
Thymocyta
medulláris
epitheliális
antigénprezentáló
sejt Apoptosis A sejt túlél
Funkcionáló AIRE Defektív AIRE
AIRE mutációi esetén az autoreaktív T-sejtek túlélnek
Igaz és mtsai, Orvosi Hetilap, 2005
IPEX (immunodysregulation,
polyendocrinopathy, enteropathy, X-linked)
• Rendkívül ritka, elsősorban gyermekgyógyászati jelentőséggel bíró kórkép (másik neve XLAAD: X-linked autoimmunity-allergic dysregulation syndrome).
• Főbb jellemzői: korai életkorban jelentkező 1-es típusú DM, súlyos enteropathia, eczema, hemolitikus anaemia, thrombocytopenia, hypothyreosis.
• Legtöbbször már fiatal életkorban fatális kimenetelű.
• Monogénes betegség, az X-kromoszómán található FOXP3 gén mutációi okozzák.
• FOXP3 produktuma: scurfin, transzkripciós faktor.
A FOXP3 funkciója
• Scurfy egér (FOXP3 knockout): cachexia, bőreltérések, anaemia, thrombocytopenia, hypogonadismus, infekciók, diarrhoea, GI vérzés.
A CD4+CD8- T-sejtek túlszaporodnak, több szervet infiltrálnak.
• A humán FOXP3 mutációk a scurfin struktúráját befolyásolták, a kritikus DNS-interakciókat zavarták meg.
• Úgy tűnik, hogy a FOXP3 elsődleges funkciója a CD4+CD25+ regulátor T-sejtek fejlődésének szabályozása. A FOXP3 e sejtek specifikus markere.
Öregedésre jellemző fenotípussal járó
humán genetikai betegségek
• Segmentális progeroid syndromák (több szervrendszer) – Werner-syndroma (felnőtt progeria)
– Hutchinson-Gilford syndroma (gyermekkori progeria)
– Cockayne syndroma
– Ataxia teleangiectasia
– Bloom syndroma
– Myotoniás dystrophia
– Berardinelli-Seip syndroma (generalizált lipodystrophia)
• Unimodális progeroid syndromák (egy szerv) – Familiáris Alzheimer
– Familiáris Parkinson
Werner-syndroma
• Normális fejlődés a pubertásig.
• Alacsonynövés, pubertáskori növekedésgyorsulás hiányzik.
• Bilaterális katarakta, bőreltérések: atrophiás, merev, sclerodermaszerű bőr, korai őszülés, subcután zsírszövet csökkenése, madárszerű arc, osteoporosis, hypogonadismus, arteriosclerosis, AMI, 2-es típusú DM.
• Fő halálok: infarctus myocardii, npl.
• Átlagos élethossz: 47-48 év.
• A progeroid syndromák közül a leginkább utánozza a normális öregedési fenotípust.
• Autoszomális recesszív öröklésmenet.
Hutchinson-Gilford progeria
• Extrém ritka: incidencia=1/8 millió, a világon kb. 100 esetet írtak le, jelenleg kb. 40 él.
• Fenotípus: nagyfokú növekedési retardáció, jelentős szubkután zsírszövet csökkenés, madárszerű arc, kopaszság, progresszív arteriosclerosis.
• Nincs központi idegrendszeri érintettség.
• Egy év kb. egy évtizednyi normális öregedési fenotípusnak felel meg.
• Átlagos élettartam: 13 év, fő halálok: infarctus myocardii, atherosclerosis.
• Sporadikus – autoszomális domináns, természetesen nem öröklődhet.