Behandlungsstrategien und Studien OSHO · Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie Behandlungsstrategien und Studien der OSHO AML Studien

Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie

Behandlungsstrategien und Studien OSHO


Behandlungsstrategien und Studien der OSHOAML Studien <60 Jahre

AML

High risk

cytogenetics

normal risk

cytogenetics

good risk

cytogenetics

Refraktäre oder rezidivierte AML

AC220-

FLT3 mut

MEK111759-K- /

N-ras mut / wt

MEK Inhibitor

Intergroup

AML 2002

Standard

arm

AML 2002: Aktueller Stand

Arm Registratur

bis 31.01.2008

n

Ausschluss

n

Registratur

bis 20.08.2015

n

studienintern 423 45 + 515

Standardarm 50 7 entfällt

gesamt 473 52 9882. Random.

3. Random.

131: 66 / 65

181: 91 / 90

AML 2002: 2. Randomisierung

Ursprüngliche Studienplanung

IMD Ara-C/Mito vs. Mito-FLAG als Induktion 2

Mit dem zu erwartenden

Einschluss von 90 Pat.

in 4 Jahren sollte ein

erhoffter Unterschied

von 30 % aufdeckbar sein

( einseitig ) .0

10

20

30

40

50

60

70

AML ´96

Wdh. der

Ind 1

CR

nach

In

du

kti

on

2

36%

60%

Chemnitzer

Pilotprojekt

IMD-AraC / Mito Mito-FLAG

randomisiert

Ausschluss

auswertbar

offen

nicht randomisiert { sonstig n = 4 }

CR

% CR

persist. AML: PR / NR

Hypoplasie / CRi

verst. während / nach Ind 2

64

5

55

4

3

25

45 %

18

3

9

65

2

53

10

15

31

58 %

13

3

6

AML 2002: 2. Randomisierung

04/2016p CR = .24 p verstorben = .63

3. Randomisierung - OS

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0

O S

0

Jahre nach CR1

1 Konsol. vor HCT n = 45

2 Konsol. vor HCT n = 52

p = 0,41

2 4 6 8

0,54 0,10

10 12

0,69 0,07


AML

SAC - AML


FLT3 mut

(ITD und TKD)

MEK111759-K- /

N-ras mut / wt

MEK Inhibitor

IDH

(IDH1 und IDH2)Rezidivstudie

CM-T


AML in elderly patients (≥60 years)Phase I RAS AZIC

East German Haematology and Clinical Oncology Study Group (OSHO)

PatientAge

(years)AML type

WBC d0(x109/L)

Marrow blastsd0 (%)

CytogeneticsHematop.

reconstitution* (d)

CR/ CRid56

Alive

@ 3.5 years

Dose level 1, cohort 1

#1 65 de novo 3.5 44 unfav. 35 No No

#2 68 sec. 7.8 54 unfav. 26 No No

#3 76 de novo 16.6 50 normal (NC) 7 Yes No


#4 75 de novo 6.7 26 NC 19 Yes Yes

#5 71 de novo 4.1 45 NC 14 Yes No

#6 73 sec. AML 0.9 36 NC 20 Yes No


#7 63 sec. AML 1.4 44 NC 24 Yes Yes

#8 72 t-AML 3.4 21 unfav. 26 Yes No

#9 63 sec. AML 53 22 NC 24 Yes Yes

*WBC ≥ 1 x109/L post-IC

Table 2: Patient characteristics and o


AML WorkingpartySAC - AML


AML

SAC - AML

AML – M3

Napoleon

Apollo


FLT3 mut

(ITD und TKD)

MEK111759-K- /

N-ras mut / wt

MEK Inhibitor

IDH

(IDH1 und IDH2)

JAKVIDAAML

Register

Rezidivstudie

CM-T



Coordinating investigator

Prof. Dietger Niederwieser

Universitätsklinikum AöR

Department für Innere Medizin

Selbstständige Abteilung für Hämatologie,

Internistische Onkologie und Hämostaseologie

Johannisallee 32A

04103 Leipzig

Biometry

Dr. Rainer Krahl

Universitätsklinikum AöR

Department für Innere Medizin

Selbstständige Abteilung für Hämatologie,

Internistische Onkologie und Hämostaseologie

Johannisallee 32A

04103 Leipzig

Sponsor

Universität Leipzig

Ritterstr. 26, 04109 Leipzig

Trial ProtocolAn open-label, multicenter, study of INC424 monotherapy or in

combination with Azacitidine for patients with post-myeloproliferative

disorders (MPD) – AML and with CMML

JAKVIDA (CINC424XDE04T)

Behandlungsstrategien und Studien der OSHOAML Studien >18 Jahre




Intergroup

AML 2004

kurativ

(75,5%)

palliativ

(19,0%)

supportiv

(5,5%)

vidaza

clofarabine

AML 2004


Dietger Niederwieser1, MD, Verena S. Hoffmannx; Markus Pfirmann; Haifa Kathrin Al-

Ali, MD, Schwind S; Rainer Krahl, PhD, Christoph Kahl2, MD, Hans-Heinrich Wolf, MD,

Ute Kreibich, MD, Vucinic V, MD, Detlev Hähling, MD, Ute Hegenbart, MD, Krämer A,

MD, Carsten Hirt, MD, Norma Peter, MD, Bernhard Opitz, MD, Axel Florschütz, MD,

Kolja Reifenrath, MD, Antje Schulze, MD, Niklas Zojer, MD, Sebastian Scholl, MD,

Christian Jakob, MD, Christian Junghanss, MD, Wolfram Pönisch, MD, Simone Heyn,

Herbert G. Sayer, MD, Andreas Hochhaus, MD, Thomas Heinicke, MD, Thomas Fischer,

MD, Peter Dreger, MD, Georg Maschmeyer, MD, Utz Krug MD, Maria Cristina Sauerland

MSc, Achim Heinecke PhD, Rüdiger Hehlmann, MD, Eva Lengfelder MD, Wolfgang

Hiddemann MD, Hubert Serve, Carsten Müller-Tidow, Wolfgang E. Berdel, Thomas

Büchner

OSHO and AMLCG

Comparison of treatment strategies in patients over

60 years with AML: final analysis of a prospective

randomized German AML Intergroup study

OSHO and AMLCG

German AML intergroup study in patients ≥60aStudy design

R

R

Common Standard Arm

R R

9:1

9:1

OSHO and AMLCG

Group A Group B

Standard 104 28132

(10.3%)

Study int. 900 2541154

(89.7%)

Total1004

(78.1%)

282

(21.9%)1286

Randomized patients - per group

German AML intergroup study in patients ≥60aoutcome

Common

ArmGroup A Group B

No. % No. % No. % p-valueNo. of evaluable patients 107 199 773

CR (95% CI) 55 51 (42-61) 96 48 (41-55) 387 50 (47-54) n.s.

Persistent leukemia (95% CI) 17 16 (10-24) 23 12 (8-17) 129 17 (14-19)

Relapse (95% CI) 2 2 (1-7) 3 2 (1-4) 19 2 (2-4)

Death with AML (95% CI) 10 9 (5-17) 9 5 (2-8) 43 6 (4-7)

Hypoplasia without AML (95% CI) 7 7 (3-13) 23 12 (8-17) 92 12 (10-14)

Death without AML (95% CI) 3 3 (1-8) 5 3 (1-6) 18 2 (1-4)

Death from indeterminate cause (95%

CI) 13 12 (7-20) 40 20 (15-26) 85 11 (9-13)

OSHO and AMLCG

p=0.54

OSHO and AMLCG

German AML intergroup study in patients ≥60aOverall survival

OSHO and AMLCG

German AML intergroup study in patients ≥60aRelapse Free Survival

p=0.3819


Intergroup

AML 2004

kurativ

(75,5%)

palliativ

(19,0%)

supportiv

(5,5%)

vidaza

clofarabine

AML 2004


0

100

200

400

Start 12 Mo. 24 Mo. 36 Mo.

n

300

48 Mo.

curative

palliative

82

219

349

468 (86%)

76 (14%)


Behandlungsstrategien und Studien der OSHOAML 2004 >60 Jahre


Behandlungsstrategien und Studien der OSHOFlow chart

AML 2004 <75 years

n= 817CR 505 = 62%

Consol 1 or HSCTRelapse, 39; death, 11; no therapy 62

No therapy after CR

n = 38

CT Konsol 2

n = 205

HCT in CR1(i)

n = 119



CT HSCT p - value

n 205 119

age median (range) years 68 (60 - 75) 66 (60 - 75) < .0005

Gender (male / female) % 59 / 41 51 / 49 .25

AML - de novo / follow MDS / t- % 70 / 22 / 6 61 / 32 / 7 .1.5

Cytogenetic risk %

low-risk

imd-risk I (normal KT)

imd-risk II (otherwise)

high-risk

na

4

58

13

14

12

3

44

22

26

6

.002

FLT3 wt / mut % 80 / 20 78 / 22 .78

NPM1 wt / mut % 61 / 38 66 / 34 .49

NPM1 mut + FLT2-ITD wt / others % 28 / 72 23 / 77 .39

CR after 1 or 2 induction courses % 89 /100 84 / 100 .23

Intervall Consol 1 -> HCT vs.

Consol 1 -> Consol 2 days43 (23 - 120) 65 (7 - 256) < .0005

Patient characteristics



AML ´97 AML ´04

low-risk 21/ 21 ( 100% ) 19/ 24 ( 79% )

intermediate-risk I 129/174 ( 74% ) 259/400 ( 65% )

intermediate-risk II 37/ 56 ( 66% ) 86/147 ( 59% )

high-risk 58/110 ( 53% ) 128/218 ( 59% )

CR Raten



HSCT protocols

Site n Flu-2 Gy TBI Flu - Treo Flu - Bu FLAMSA

A 59 58 1

B 20 16 2 2

C 9 6 3

D 9 1 1 7

E 8 7 1

F 6 2 4

G 4 3 1

H 4 3 1

Total 119 96 10 12 1


0

1

,8

,6

,4

,2

05 10

years after CR

L F

S

AML ´04 CT n = 205

AML ´04 HSCT n = 119

,25 ± ,05 1,5

,14 ± ,03 0,9

p = ,001

Median[ years ]

HSCT and CT according to genetic risk AML2004 All genetic risk groups


0

1

,8

,6

,4

,2

05 10

years after CR

Rela

ps

e i

ncid

en

ce

AML ´04 CT n = 205

AML ´04 HCT n = 119

,78 ± ,03 1,1

,42 ± ,05

p < ,0001

Median[ years ]




0

1

,8

,6

,4

,2

05 10

No

n-r

ela

pse m

ort

ali

ty

,34 ± ,05

,08 ± ,02

AML ´04 CT n = 205

AML ´04 HSCT n = 119p < ,0001

years after CR


AML ´04 CT n = 118

AML ´04 HSCT n = 52p = ,007

0

1

,8

,6

,4

,2

5 10

L F

S

,28 ± ,08 1,0

,16 ± ,04 2,8

Median[years]

HSCT and CT according to genetic risk AML2004 Intermediate risk I group

years after CR


AML ´04 CT n = 26

AML ´04 HCT n = 26p = ,08

0

1

,8

,6

,4

,2

5 10

L F

S

,30 ± ,10 1,1

,04 ± ,04 1,0

Median[years]

HSCT and CT according to genetic risk AML2004 Intermediate risk II group

years after CR


HSCT and CT according to genetic risk AML2004 high genetic risk group

AML ´04 CT n = 28

AML ´04 HCT n = 31p < ,05

0

1

,8

,6

,4

,2

5 10

Years after CR

L F

S

,12 ± ,07 0,6

Median (years)

0,5

Prognostic factors p - value

OS age cytogenetic riskCT / HSCT

.16.002.29

LFS age cytogenetic risk CT / HSCT

.86< .0005< .0005

RI age cytogenetic risk CT / HSCT

.47< .0005< .0005

NRM HSCT / CT < .0005


HSCT and CT according to genetic riskMultivariate analysis


Intergroup

AML 2004

kurativ

(75,5%)

palliativ

(19,0%)

supportiv

(5,5%)

vidaza

clofarabine

AML 2004

RAS-AZIC OSHO #83


Aza-Maintenance Therapy(Start every 4 weeks)

Day 90

Aza 75mg/m25 or 7 days

Aza 75mg/m25 or 7 days

1. InductionChemotherapy

Day 15Blasts < 45%Blasts ≥ 45%

Day 56

2.Induction Chemotherapy

CR, CRiNot CR, CRi

PR, CR, CRi

Not PR, CR, CriEnd of trial treatment

d 1- 5/7

d 28 – 32/34d 17- 45

d 56 – 62, d 84 , …

d 58- 86

HCT Relapse PD

Aza Maintenance, until:

Trial Design – Phase II

: Central laboratory assessment

Follow-up: up to 2 years after start of trial treatment

100

80

60

20

0

40

Bo

ne m

arr

ow

bla

sts

(%

)

CR/PR SD

Day 15p=0.006


Behandlungsstrategien und Studien der OSHORASAZIC AML >60 Jahre



Beteiligte Zentren:

• Universitätsklinikum Leipzig; Abteilung für Internistische

Onkologie und Hämatologie;

• Klinikum Chemnitz gGmbH, Klinik für Innere Medizin III,

Hämatologie, Onkologie, Stammzelltransplantation;

• Ernst von Bergmann Klinikum Potsdam, Zentrum für

Hämatologie, Onkologie und Strahlenheilkunde, Klinik für

Hämatologie und Onkologie,

• Klinikum Magdeburg gGmbH, Klinik für Hämatologie und

Onkologie;

• Universitätsklinikum Halle, Klinik für Innere Medizin IV, -

Hämatologie und Onkologie;

• HELIOS Klinikum Erfurt GmbH, Zentrum für Innere

Medizin, 4. Medizinische Klinik, Hämatologie und

internistische Onkologie, Hämostaseologie;





Die Interim Analyse (n=40) wurde beim EHA & DGHO 2016 präsentiert

Primary Objective/ Response Main secondary Objectives/TRM; Survival


Herbsttagung 2016AML Studien >60 Jahre

Intergroup

AML 2004

kurativ

(95%)

OSHO/EBMT

SAC-AML

AML 2004

HCT vs. CT in elderly AML

Current statusas of 9-Mar-2017

Current status of trial patients

Registered: 238

Induction

I / II

Consol-

idation

Observation arm: 50

Non-SCT:

40

SCT:

80R*

Donor search:

2

Randomised: 120

CR1:

Registration

Diagnosed

Study end before

randomisation: 66

40

Proportion of patients allocated

120 out of 238* registered patients were randomised (50%) until 13-

Oct-2016 .

There is a high fraction of patients with study termination before

randomisation.

* Donor search ongoing for two patients

Actual Planned

Randomised 112 49,5% 63%

No matched donor 48 21,2% 30%

End of study prior to randomisation 66 29,2% 10%

41


Herbsttagung 2016AML Studien >60 Jahre

Intergroup

AML 2004

kurativ

(95%)

OSHO/EBMT

SAC-AML AML-Register

AML 2004


Behandlungsstrategien und Studien der OSHOAcute Leukemia Working Party - Register


Behandlungsstrategien und Studien der OSHONPM1 Mutations MRD Verlauf

Diagnose,

1. Induktion

CR1 nach

1. HSCT

Rezidiv 1

CR2 nach

Quizartinib

2. HSCT

NP

M1

mut/A

BL1


Behandlungsstrategien und Studien der OSHOpre-HSCT MRD status associated with worse outcome

Bill et al DGHO 2016 N = 46 AML patients, 64.5 (33.1-74.1) years


# 517 High Blood BAALC Copy Numbers Determined

By Digital Droplet PCR at allogeneic SCT in CR Predicts

Relapse in Patients with AML

Madlen Jentzsch et al.

Years after HSCT

P=.02

low pre-HSCT BAALC/ABL1

in peripheral blood

Years after HSCT

Cu

mu

lati

ve I

ncid

en

ce o

f R

ela

pse

2 4 6 8

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

high pre-HSCT BAALC/ABL1

in peripheral blood

P=.02

Ove

rall

Su

rviv

al

0 2 4 60.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

8

high pre-HSCT BAALC/ABL1

in peripheral blood, n=21

low pre-HSCT BAALC/ABL1

in peripheral blood, n=61

N Jäkel , Haifa Kathrin Al-Ali, Rainer Krahl, Christoph Kahl, Hans-Heinrich Wolf, Ute

Kreibich, Vucinic V, Detlev Hähling, Ute Hegenbart, Krämer A, Carsten Hirt, Norma

Peter, Bernhard Opitz, Axel Florschütz, Kolja Reifenrath, Antje Schulze, Niklas Zojer,

Sebastian Scholl, Christian Jakob, Christian Junghanss, Wolfram Pönisch, Simone

Heyn, Herbert G. Sayer, Andreas Hochhaus, Thomas Heinicke, Thomas Fischer,

Peter Dreger, Georg Maschmeyer

Behandlungsstrategien und Studien OSHO · Ostdeutsche Studiengruppe Hämatologie und Onkologie Behandlungsstrategien und Studien der OSHO AML Studien

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