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BEHANDLUNG DER SEKUNDÄREN EISENÜBERLADUNG NACH HÄMATOPOETISCHER STAMMZELLTRANSPLANTATION

PD Dr. med. Ansgar Schulz und Prof. Dr. med. Holger Cario Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Universitätsklinikum Ulm Dr. Andrea Jarisch Zentrum für Kinder- und Jugendmedizin Pädiatrische Hämatologie und Onkologie, Universitätsklinikum Frankfurt am Main

Schulz, Hämatologie heute, Folie 1

ANJA, GEB. 16.11.1993 (ULM)

¢  AML M1 (ED: 07.10.2007) ¢  Frühes Knochenmarkrezidiv (Ende der Dauertherapie 04/2009) ¢  systemische Pilzinfektion in Aplasie, Z.n. Sepsis ohne

Erregernachweis in Aplasie ¢  Allogene Stammzelltransplantation mit Knochenmark vom HLA-

kompatiblen Fremdspender am 16.02.2010 in CR 2 ¢  GvHD I° (Haut 1°) EBV Infektion, Therapie mit Rituximab ¢  Sekundäre Kardiomyopathie, ztw. Therapie mit Enalapril ¢  Eisenüberladung der Leber (200 mmol/kg dry tissue)

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

0

2

4

6

8

10

12

14

03.01.2010 03.07.2010 03.01.2011 03.07.2011 03.01.2012 03.07.2012 03.01.2013

Ferr

itin

(ng/

ml)

LIC

Datum

LIC Leber KMT Aderlässe Ferritin

KMT Phlebotomien

Schulz, Hämatologie heute, Folie 2

ANJA, GEB. 16.11.1993

Schulz, Hämatologie heute, Folie 3

Schulz, Hämatologie heute, Folie 4

http://www.fcbayern-frauenfussball.de/news/Nahaufnahme%3A+Anja+Pfluger,18315.htm

RISIKO DER EISENÜBERLADUNG BEI SZT

Schulz, Hämatologie heute, Folie 5 Majhail, Lazarus and Burns, BMT (2008) 41, 997-1003

MECHANISMEN DER EISEN-TOX. NACH SZT

Evens et al, BMT (2004) 34:561-71 Schulz, Hämatologie heute, Folie 6

THALASSÄMIA MAJOR - EINFLUß EISENÜBERLADUNG AUF ÜBERLEBEN

No hepatomegaly, no portal fibrosis (n=39)

hepatomegaly or portal fibrosis (n=36)

Hepatomegaly and portal fibrosis (n=24)

0 1 2 3 4 [years]

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.0

Surv

ival

[%

]

Lucarelli et al. N Engl J Med (1990) 322:417-421 Lucarelli G et al. Blood Reviews (2002) 16: 81-85 Schulz, Hämatologie heute, Folie 7

DIAGNOSTIK UND RISIKOABSCHÄTZUNG

Schulz, Hämatologie heute, Folie 8

ERHÖHTES SERUM-FERRITIN MORTALITÄT UND VOD

n  Grosse Studienpopulation (n=590) n  Erhöhtes VOD-Risiko (P=0,054) n  Kein erhöhtes Risiko für aGVHD oder GVHD der Leber

Armand et al, Blood 2007; 109:4586 Schulz, Hämatologie heute, Folie 9

¢  Iron overload adversely affects outcome of

allogeneic hematopoietic cell transplantation:

¢ Erhöhte aGVHD-Rate

¢ Erhöhte Mortalität d100

¢ Reduziertes Overall Survival

¢ Erhöhte Rate an Sepsen

Pullarkat et al, BMT (2008) 42, 799-805 Schulz, Hämatologie heute, Folie 10

ERHÖHTES SERUM-FERRITIN MORTALITÄT, GVHD UND SEPSIS

Pullarkat et al, Advances in Hematology (2010) Schulz, Hämatologie heute, Folie 11

Pullarkat et al, Advances in Hematology (2010) Schulz, Hämatologie heute, Folie 12

Schulz, Hämatologie heute, Folie 13 Wermke et al, Clin Cancer Res (2012) 18:6460-6468

PROSPEKTIVE STUDIE: LEBEREISEN UND FERRITIN

n  Prospektive Studie (n=88, MDS und AML, Erwachsene)

n  Leber-MRI vor SZT (Liver Iron Content) n  Hohes Ferritin und Transfusionsmenge keine

prognostische Relevanz n  Aber: Eisenüberladung (LIC) assoziiert mit

erhöhter nicht Rezidiv assoziierter Mortalität

Schulz, Hämatologie heute, Folie 14 Wermke et al, Clin Cancer Res (2012) 18:6460-6468

PROSPEKTIVE STUDIE: LEBEREISEN UND FERRITIN

PROSPEKTIVE STUDIE: LEBEREISEN UND FERRITIN

Armand et al, 2012; Am. J. Hematol. 87:569-572 Schulz, Hämatologie heute, Folie 15

SERUM FERRITIN VOR SZT: BEI VERSCHIEDENEN KRANKHEITEN

Pullarkat et al, Advances in Hematology (2010) Schulz, Hämatologie heute, Folie 16

ASSOZIATION VOR SZT: SERUM-FERRITIN UND MORBIDITÄT

Platzbecher et al Biology of Blood and Marrow Transplantation (2008) 11, 1217-1225. Schulz, Hämatologie heute, Folie 17

BEWERTUNG

Haematologica (2010)

Advances in Hematology (2010)

Journal of Hematology & Oncology (2009)

Schulz, Hämatologie heute, Folie 18

THERAPIE

Schulz, Hämatologie heute, Folie 19

¢  41 Patienten ¢  Hb > 9 g/L ¢  RRs > 90 mmHG ¢  6 ml/kg alle 14 Tage ¢  bis Serum Ferritin < 300 µg/L alle 21 Tage

Angelucci et al, Blood, 90;3 1997

PHLEBOTOMIE NACH SZT

Schulz, Hämatologie heute, Folie 20

Angelucci et al, Blood, 90;3 1997 Schulz, Hämatologie heute, Folie 21

PHLEBOTOMIE NACH SZT EISENSTOFFWECHSEL UND LEBER

PHLEBOTOMIE UND DESFERAL KARDIALE FUNKTION NACH SZT

Mariotti et al, Br J Haematol, 1998

¢  32 Patienten: Phlebotomie und Desferal®-Therapie ¢ Normalisierung der Kontraktilität ¢ Normalisierung der diastolischen Funktion (%FS/ESWS)

Schulz, Hämatologie heute, Folie 22

DEFERASIROX (EXJADE) „EFFICACY AND SAFETY IN SCT PATIENTS“

¢ Prospektive Studie ¢  147 Pat. 1 Jahr post SZT ¢ ALL, CML, MDS, NHL

Majhail et al, Biol Blood Marrow Transplant (2010) 16:832-837 Schulz, Hämatologie heute, Folie 23

DEFERASIROX POST SZT: „EFFICACY AND SAFETY“

Sivgin et al, Ann Hematol (2012) 91:743-749

¢ Retrospektive Studie ¢  21 adulte Patienten

Schulz, Hämatologie heute, Folie 24

EFFEKTIVITÄT DER BEHANDLUNG: ÜBERLEBEN UND TRM

¢ Retrospektive Studie: 101 pädiatrische Patienten ¢  Behandlung bei Ferritin > 1000 ng/ml ¢ Deferoxamine und Deferasirox

Lee et al. Bone Marrow Transplant (2009) 44:793-797 Schulz, Hämatologie heute, Folie 25

EBMT 2013

Schulz, Hämatologie heute, Folie 26

RICHTLINIEN UND „STATE OR THE ART“

Schulz, Hämatologie heute, Folie 27

VERÖFFENTLICHTE RICHTLINIEN ZUM MANAGEMENT DER EISENÜBERLADUNG

Pullarkat et al, Advances in Hematology (2010) Schulz, Hämatologie heute, Folie 28 Majhail et al, Bone Marrow Transplant (2012) 47:337-41

Wann ist bei Patienten mit vorbestehender Eisenüberladung nach erfolgreicher Stammzelltransplantation eine Eiseneliminationstherapie indiziert? Nach erfolgreicher Stammzelltransplantation von Patienten mit vorbestehender Eisenüberladung ist zur Vermeidung von Siderose-bedingten Organschäden eine weitere Eiseneliminationstherapie notwendig. Diese kann in Form einer regelmäßigen Aderlasstherapie (s. Kap. 3.6.) oder einer Chelattherapie erfolgen. Die Therapie sollte in der Regel ca. 6 Monate nach Transplantation beginnen. Ziel ist ein Lebereisengehalt unterhalb der Indikationsgrenze für eine Eiseneliminationstherapie

Schulz, Hämatologie heute, Folie 29

ALGORITHMUS ZUR SEKUNDÄREN HÄMOCHROMATOSE IM RAHMEN DER SZT

Nicht-maligne Grundkrankheit

Maligne Grundkrankheit

Desferal intensiviert 24h iv. über 3-6 M.

LIC Liver

LIC > 7-9*

LIC Liver (and Heart)

Transplantation

LIC Liver (and Heart)

LIC < 7-9*

Ggf. LIC Liver

4-6 Monate post SZT Ferritin > 1000 ng/ml Ferritin < 1000 ng/ml

Phlebotomie und/oder Deferasirox (4-6 M post SZT)

LIC < 5-7*

Keine Behandlung

LIC > 5-7*

VORSCHLAG ULM /FRANKFURT

*Je nach Messverfahren; zur Diskussion

Schulz, Hämatologie heute, Folie 30

0 10 20 30 40 500

1000

2000

3000

4000

5000

6000

0

5

10

15

Monate

Ferr

itin

(ng/

ml)

Lebereisen (mg/g dw)

PATIENT MUHAMMED (FRANKFURT)

Phlebotomie 12,5 mg/kg

Deferasirox 10 mg/kg

Schulz, Hämatologie heute, Folie 31

ZUSAMMENFASSUNG

Diagnostik: ¢ Ferritin möglicherweise sinnvoll als Surrogatmarker

für TRM und als Verlaufsparameter ¢ MRT-Leber (T2*) Diagnostik der Wahl zur Beurteilung

der Eisenbelastung Therapie: ¢ Phlebotomie Standardverfahren ¢ Orale Chelattherapie mit Deferasirox möglich (niedrige

Startdosis, Nephrotoxizität beachten) à Größere prospektive Studien bei Kindern erforderlich

Schulz, Hämatologie heute, Folie 32

DANKE FÜR IHRE AUFMERKSAMKEIT

Schulz, Hämatologie heute, Folie 33