Bases pharmacologiques des traitements de la pathologie acido-peptique Heriberto BRUZZONI GIOVANELLI Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité Centre d’Investigations Cliniques - Hôpital Saint Louis AP-HP-INSERM1427 Cours de pharmacologie L3 – UE3 Support pédagogique de l’enseignement présentiel, 01/10/2018
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Bases pharmacologiques des traitements
de la pathologie acido-peptique
Heriberto BRUZZONI GIOVANELLI
Université Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité
Centre d’Investigations Cliniques - Hôpital Saint Louis AP-HP-INSERM1427
Cours de pharmacologie L3 – UE3
Support pédagogique de l’enseignement présentiel, 01/10/2018
4. Bases pharmacologiques des traitements Agents qui réduisent l’acidité gastrique
1. Antiacides 2. Antagonistes du récepteur H2 (anti-H2) 3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
Agents protecteurs de la muqueuse gastrique
4. Topiques gastroduodénaux 5. Analogues des prostaglandines
5. Médicaments stimulant la motilité gastro-intestinale
Plan du cours
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1) Rôle de la motricité - Brassage des aliments (fundus) - Évacuation du chyme formé (antre) - Rôle du cardia oesophagien éviter le reflux
2) 2 types d’ondes: - Non propulsives ( brassent ) - Propulsives ( évacuent ) naissent 1/min près du cardia
3) Régulation de la motricité - Augm. motricité : Le Nerf Pneumogastrique ( X° paire crânienne) - Dim. motricité : Le Nerf Sympathique - Hormones (Sécrétine ,CCK-PZ, Gastrine)
- Les réflexes duodéno-gastriques (pH duodénal, osmolarité, graisses)
La motricité gastrique
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Composition : - Electrolytes : Volume 1 à 2 l/j
- HCL : active le pepsinogène en pepsine , empêche la prolifération bactérienne, stimule la sécrétion bicarbonatée pancréatique (par intermédiaire sécrétine) - HCO3
- : neutralisant
- Enzymes : Pepsine est une enzyme protéolytique
- Mucus (trefoil peptide) : gel qui protège la muqueuse contre
l’acidité et la pepsine (évite l’autodigestion)
- Facteur intrinsèque : fixe la Vitamine B12 alimentaire et
l’accompagne jusqu’à l’iléon où elle est absorbée
- Prostaglandines …
Régulation : - SNC, hypothalamus, X
- Plexus nerveux de l’estomac
- Hormones sécrétés dans l’estomac (gastrine, histamine, somatostatine) et dans le duodénum (cholecystokinine, VIP, sécrétine, GIP)
La sécrétion gastrique
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PHYSIOLOGIE de la SECRETION GASTRIQUE
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Rappels physiologiques
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Rappels physiologiques
1 :
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Rappels physiologiques
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Rappels physiologiques
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Les cellules gastriques et leurs sécrétions
Rappels physiologiques
Cellules Localisation Sécrétion Rôle
À mucus Toute la paroi Mucus et HCO3- Protection de la muqueuse
Principales Fundus Pepsinogène Dégradation des protéines
Pariétales
Fundus
HCl Facteur intrinsèque
Activation du pepsinogène Absorption vitamine B12
Cellules G Antre Gastrine Stimule glandes pariétales
Cellules ECL Entero- chromatin like cells
Dans le chorion sur toute la paroi
Histamine Stimule la sécrétion d’HCl
Prostaglandine (physio) > mucus et HCO3- , (pharm) < HCl
Ghréline induit la GH hypophysaire (seule hormone orexigène connue) Somatostatine (cellules D) et Sécrétine (cellules S) effet inhibiteur sur la sécrétion
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Pathologie acido-peptique
1. Ulcères peptiques (gastrique et duodénal)
2. Reflux gastro-œsophagien (RGO)
3. Autres atteintes muqueuses liées au stress
4. Dyspepsies non ulcéreuses
= Déséquilibre entre:
Facteurs d’agression: acide chlorhydrique, pepsine, bile
Facteurs de défense: mucus et bicarbonates, prostaglandines, flux
sanguin et le processus de restitution et de régénération, motricité
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1. Ulcère peptique
= perte de substance du revêtement gastrique ou duodénal
Maladie chronique, récidivante (60% à 1 an, 80% à 2 ans) évolue par
poussées
U. duodénal (bulbe) : augmentation de l’acidité gastrique
U. gastrique (angulus) : diminution de la cytoprotection
Epidémiologie - incidence en diminution constante
Ulcère duodénal Ulcère Gastrique
Incidence annuelle
0,2% 0,05%
Pic d’incidence 40-50 ans 60 ans
Sexe ♂>>♀ sexe ratio=1
Mortalité 1% 2,5%
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Ulcère peptique (suite)
Causes: Helicobacter pylori +++ (90% U. duodénal, 80% U. gastrique)
AINS
Étiologies rares: syndrome de Zollinger-Ellisson (gastrinome),
mastocytose, hyperparathyroïdie…
Facteurs de risque: Âge, tabac, alcool
Facteurs génétiques
Peut se révéler par : Des crampes douloureuses épigastriques
Une complication Sténose
Hémorragie
Perforation
Transformation maligne (U. gastrique)
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Ulcère peptique (suite) Diagnostic
Repose sur la fibroscopie oesogastroduodénale + biopsies
Objectifs du traitement (après dg)
Soulager la douleur
Guérison= absence de récidive sans traitement
Prévention les récidives avec traitement
Prévenir les complications
Absence d’effets indésirables
Traitement
Élimination des facteurs de risque associés (AINS, tabac, alcool, café…), hygiène de vie
Traitement médicamenteux
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2. Reflux gastro-œsophagien (RGO)
Contenu de l’estomac et du duodénum reflue dans l’œsophage→
inflammation (œsophagite) → érosion
RGO associé à : Distension gastrique
Réduction transitoire de la pression du sphincter inférieur de l’œsophage
Diminution du péristaltisme de l’œsophage
Objectif du traitement: Soulagement des symptômes
Amélioration de la qualité vie
Prévenir les complications: métaplasie de Barrett (adénocarcinome+)
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3. Autres pathologies
Lésions aigues de stress (situation de réanimation)
Intubation avec ventilation mécanique pour une durée > 48 h
Présence de troubles de la coagulation
Dyspepsies
= regroupe un ensemble de symptômes situés dans la partie
haute de l’abdomen liés à la prise alimentaire, persistant ou
récidivant depuis plus de 3 mois
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1) Les médicaments de la pathologie
acido-peptique
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Les médicaments
Agents qui réduisent l’acidité gastrique
1. Antiacides
2. Antagonistes du récepteur H2 (anti-H2)
3. Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)
Agents protecteurs de la muqueuse gastrique
4. Topiques gastroduodénaux
5. Analogues des prostaglandines
= médicaments antiulcéreux
Anti-sécrétoires
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Pouvoir tampon
Neutralisation des ions H+
Protection de la muqueuse gastrique
par pouvoir couvrant
parfois par modification du mucus gastrique
= réduction de l’acidité gastrique
Souvent associés à l’acide alginique (alginate) = pansement gastrique (radeau mousseux)
Après les repas: effet neutralisant 2 heures, +s prises/jour
Problèmes potentiels par augmentation de la gastrinémie
↗ ° pH= ↗ ° gastrine
Hyperplasie des ECL= carcinome gastrique?
Problèmes potentiels liés à la diminution de l’acidité
↗ ° des souches nitrate-réductase + → cancer?
si H. pylori+ = inflammation chronique gastrique → atrophie gastrique ou métaplasie intestinale → cancer?
Interactions médicamenteuses
↗ ° pH gastrique
Métabolisme par cytochrome P450: rarement significatives
Attention à la coprescription de l’Atazanavir ou du Clopidogrel (perte d’efficacité de ces derniers)
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Agents protecteurs de la muqueuse gastrique Physiopathologie- mécanismes d’action
Mécanismes de défense:
Mucus + jonctions inter-cellulaires étanches
Sécrétion épithéliale de bicarbonate
Flux sanguin
Processus de restitution
Prostaglandines stimulent sécrétion de mucus et de bicarbonate
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4. Topiques gastro-duodénaux
Sucralfate (Ulcar®) = gel de saccharose + hydroxyde d’aluminium
Protection mécanique : formation gel visqueux fixation sur les lésions muqueuses
Fixation sels biliaires et pepsine
Stimulation facteurs de protection ( prod. PG)
Couvre l’ulcère pendant 6 heures 1gr, 4 prises/jour min.
À distance des repas (30’ avant ou 2 heures après)
À distance d’autres médicaments
Pas d’effet indésirables généraux (constipation)
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5. Analogues de prostaglandines
PGE2, PGI2 secrétées par la muqueuse gastrique
Stimulation mucus + bicarbonates+ flux sanguin
Inhibition sécrétion acide
Misoprostol (Cytotec®) : analogue synthétique de la PGE1, inhibe la sécrétion acide et stimule la sécrétion de mucus protecteur ainsi que la vascularisation
Absorption rapide, demi-vie: 30 min; 4 prises par jour nécessaires
Indications Trt de l’ulcère gastrique ou duodénal évolutif
Trt des lésions GD induites par les AINS
Trt préventif des lésions GD chez les sujets âgés
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Analogues de prostaglandines
Contre-indications
Grossesse ou femme en période d’activité génitale
Risque de foetopathies
Risque de contractions utérines et d’interruption de grossesse
Effets indésirables
Diarrhée +++ dose-dépendante
Troubles gastro-intestinaux
Céphalées, vertiges
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Prescription d’un médicament anti-ulcéreux
Recommandations de bonne pratique de l’ANSM:
Basées sur la revue de la littérature:
1. supériorité anti-sécrétoire des IPP (par rapport aux anti-H2) sont recommandés en première intention
2. Prescription d’IPP ne peut se faire sans endoscopie préalable +++ sauf 2 situations:
RGO typique, au moins hebdomadaire, chez le patient < 60 ans, sans signe d’alarme
En prévention des lésions induites par les AINS chez les malades > 65 ans ou ayant des facteurs de risque
1.1 Ulcère duodénal associé à une infection à Helicobacter pylori
Éradication de HP pendant 10 j
Puis monothérapie par IPP à pleine
dose pendant 3 semaines uniquement
si ulcère compliqué (Accord professionnel) ou nécessitant la
poursuite d’un traitement par AINS et/ou anticoagulant et/ou
antiagrégant
Contrôle de l’éradication:
Contrôle endoscopique si ulcère duodénal compliqué
1.2 Ulcère Gastrique associé à une infection à Helicobacter pylori
Éradication de HP pendant 10 j
Puis monothérapie par IPP à pleine
dose pendant 7 semaines
Une endoscopie de contrôle est indispensable d’une part pour
s’assurer de la guérison de l’ulcère gastrique et d’autre part pour faire
des biopsies de l’ulcère à la recherche d’un cancer méconnu
Ne pas prescrire d’entretien en cas d’éradication de HP
Pr Jean-Charles DELCHIER
(* 7 et 8 octobre 2015)
Le test respiratoire à l’urée C13 doit être systématiquement fait pour contrôler l’efficacité du traitement anti H. pylori.
(*)
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Quadrithérapie concomitante
IPP (prazole)
Amoxicilline
Clarithromycine
Métronidazole
pendant 10 à 14 jours
Traitement empirique de l’infection par Helicobacter pylori
Pr Jean-Charles DELCHIER
(7 et 8 octobre 2015)
Le test respiratoire à l’urée C13 doit être systématiquement fait pour contrôler l’efficacité du traitement anti H. pylori.
2. Ulcères duodénal et gastrique associés à la prise d’AINS
Traitement:
Arrêt AINS + IPP à pleine dose : 4 semaines pour U. duodénal
8 semaines pour U. gastrique
Si prise d’AINS indispensable: poursuite du traitement par IPP
Prévention:
AINS à la posologie minimale efficace pendant la durée la plus courte
Analogues de PG
Anti-sécrétoires à demi-dose (sauf omeprazole): ne se justifie pas sauf situations à risque:
plus de 65 ans ;
antécédent d’ulcère gastrique ou duodénal, compliqué ou non compliqué
association à un antiagrégant plaquettaire, notamment l’aspirine à faible dose et le clopidogrel, et/ou les corticoïdes et/ou un anticoagulant
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3. Ulcères duodénal et gastrique non associés à une infection par H. pylori ni à la prise d’AINS
Rechercher causes spécifiques
Ulcère duodénal
IPP pleine dose 4 semaines
Indications des IPP (demi-dose) au delà de 4 semaines uniquement si:
- persistance des symptômes après évaluation clinique
- complications initiales
- récidives
- terrain à risque
Ulcère gastrique
IPP pleine dose pendant 8 semaines
Au delà poursuite possible des IPP si:
- ulcère de grande taille (> 1 cm)
- facteurs retardant la cicatrisation (tabagisme)
- persistance des symptômes après évaluation clinique
4. Ulcères duodénal et gastrique: hémorragie digestive haute
Traitement
Seuls IPP recommandés
Si hémorragies avec signes endoscopiques de gravité:
IPP (bolus puis IV lente) pendant 48-72 heures puis relais voie
orale à pleine dose
Si hémorragies sans signes de gravité:
IPP pleine dose voie orale si possible
Prévention
Traitement par IPP indiqué chez les patients ayant fait une
hémorragie d’origine ulcéreuse sous AINS, si ce traitement
ne peut être interrompu
5. RGO
1. RGO sans œsophagite:
Symptômes typiques et espacés (<1x/semaine) : antiacides ou alginates ou anti-H2 à la demande
Symptômes typiques et rapprochés (1x/semaine ou plus) : IPP ½ dose pendant 4 semaines (sauf oméprazole pleine dose).
Si échec endoscopie
RGO
2. RGO avec œsophagite:
Œsophagite non sévère: IPP ½ dose en 1° intention pendant 4 semaines, pleine dose si symptômes persistants
Œsophagite sévère: IPP pleine dose en 1° intention pendant 8 semaines, contrôle endoscopique recommandé
en cas de non cicatrisation: ↗° dose IPP
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RGO
Rechutes fréquentes ou précoce:
IPP en entretien à dose minimale efficace:
à la demande si absence d’œsophagite initiale,
en continu après cicatrisation d’une œsophagite
Manifestations extradigestives isolées:
pas de preuves de l’efficacité des anti-sécrétoires
A noter:
L’association d’anti-acides aux IPP n’est pas justifiée sauf pendant les premiers jours du ttt par IPP
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53
Indications de la fibroscopie. Recommandée AE en cas de symptômes atypiques, de signes d'alarme et à partir de 60 ans (ANSM) ou de 50 ans (SNFGE), pour dépister une éventuelle lésion néoplasique ou des lésions d'œsophagite.
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Facteurs déclenchants (épices, aliments acides, café, boissons alcoolisées, mets très sucrés) Grade A doivent être identifiés et, si possible, évités.
Traitement - Les mesures posturales et hygiénodiététiques sont recommandées déclenchant, d'aménager les conditions du sommeil (plusieurs oreillers, tête du lit surélevée, etc.) - Le traitement médicamenteux est adapté à la sévérité des troubles symptomatiques ou aux données de la fibroscopie.
Absence de lésion ou œsophagite non sévère Grades I et II : traitement symptomatique.
Œsophagite sévère. Grades III et IV : utilisation des IPP à pleine dose (taux d'efficacité de l'ordre de 85 %). Une surveillance endoscopique est recommandée
Rechute. Fréquentes ou précoces (pas d'œsophagite ou non sévère) traitement d'entretien par IPP avec dose minimale efficace. L'éradication d'une éventuelle infection par Hpylori associée au RGO ne paraît pas modifier l'évolution clinique des troubles, ni des rechutes. Un traitement à long terme par IPP « à la demande » (sans œsophagite, après un traitement initial efficace de 4 semaines.) Source : Vidal
Risques neurologiques aigus (syndromes extrapyramidaux et spasmes
musculaires notamment) chez les enfants et les dyskinésies tardives chez les
personnes âgées, en particulier si longue durée et/ou des doses élevées.
Juillet 2013 ANSM recommande chez l’enfant :
- Limiter la prescription de métoclopramide à 5 jours maximum ;
- Ne pas le prescrire chez les enfants de moins d’un an ;
- Le réserver uniquement en seconde intention chez les enfants > 1 an
Avis de la CT du 21 octobre 2015 « Utilisation chez l’adulte et chez l’enfant à réserver si la prescription d'un antiémétique apparait indispensable »
SMR : Modéré
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Antagonistes de la dopamine
Dompéridone (Motilium®): Avis de la CT du 22 juillet 2015
Chez l’enfant, intérêt clinique insuffisant en raison d’une efficacité non démontrée.
Chez l’adulte, intérêt clinique faible en raison d’une efficacité mal établie à la posologie désormais recommandée pour réduire le risque de survenue d’effets indésirables cardiaques graves (allongement de l’espace QT et arythmie) SMR : Faible
« Si la prescription d'un antiémétique apparait indispensable et dans le
respect strict de son AMM, la posologie doit être la plus faible possible (<
30 mg/j), une durée de traitement la plus courte possible (habituellement
moins de 1 semaine), et en l’absence de contre-indications »
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Antagonistes de la dopamine
2. Autres
Cisapride (Prepulsid®)
Agoniste des récep. à la sérotonine 5-HT4= stimule la libération d’Ach
Mêmes actions que antagoniste de la dopamine + ↗° la motilité de
l’Intestin grêle et du côlon
Attention!!!!: allongement du QT et arythmies cardiaques graves:
Suspension buvable Enfants et Nourrissons n’est plus disponible en France
depuis le 7 mars 2011.
Cholinomimétiques (néostigmine)
Inhibiteur de l’acétylcholinestérase: augmente vidange de l’estomac, I.
grêle, colon
Rarement utilisés
Macrolides (érythromycine)
Stimulent directement les récepteurs de motiline
IV pour les patients avec gastroparésie
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A retenir : Pathologie acido-peptique, un déséquilibre
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Physiopathologie
- destruction localisée de la muqueuse gastrique ou duodénale
- évolue par poussées.
Peut se révéler par :
- des crampes douloureuses épigastriques
- une complication
Hémorragie
Perforation
Sténose
Est aggravé par la sécrétion chlorhydrique gastrique
Est favorisé par la présence d’Helicobacter pylori (son éradication diminue le
risque de récidive dans l’année, de 60 à 5%)
L’ulcère gastrique peut être lié à un cancer gastrique
Pathologie acido-peptique, à retenir :
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Pathologie acido-peptique, à retenir : Mécanisme d’action des médicaments
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H. pylori doit être cherché et traité et particulièrement chez le malades à haut risque de cancer gastrique
La gastroscopie avec 5 biopsies systématiques (2 fundiques, 2 antrales et 1 de l’angle de la
petite courbure) permet la recherche de H. pylori et de lésions prénéoplasiques.