BakgrundDosering av antibiotika fr att f en optimal terapi r
fr-enad med frgorna hur mycket och hur ofta men ven hur lnge
lkemedlet ska ges. Dessa frgor r av betydelse bde fr lkemedlets
effekt men ven fr att motverka resistensut-veckling vilket r
ytterst angelget d resistensproblematiken kar samtidigt som det
rder brist p nya antimikrobiella medel.
Effektiv terapi vid en bakteriell infektion r beroende av flera
faktorer ssom bakteriens knslighet fr den substans som anvnds, hur
hg koncentration av substansen som uppns vid infektionsplatsen och
koncentrationens tidsfr-lopp. Det senare r direkt beroende av
doseringsstrategin.
FarmakodynamikBakteriens knslighet fr olika antibakteriella
substanser anges med MIC-vrden uttryckta i g/mL eller mg/L. MIC
(minimum inhibitory concentration) str fr den lgsta koncentration
in vitro som hmmar tillvxten av bakterien. Fr effekt in vivo krvs
ofta hgre koncentrationer n MIC eftersom de antimikrobiella
substanserna i varierande grad r bundna till olika
vvnadskomponenter, t.ex. plasmapro-teiner. MIC-vrdena fr olika
antibiotika ger klinikern en god vgledning vid val av antibiotikum.
Effekten av den antimikrobiella substansen p bakterien benmns
farmako-dynamik (PD, pharmacodynamics) och den mest anvnda
PD-parametern r MIC (1,2). Det r viktigt att notera att MIC r den
fria koncentrationen av antibiotika och ska inte jmfras med
homogeniserade vvnadskoncentrationer (3). Den fria koncentrationen
av lkemedel i plasma r ett bra och ofta anvnt surrogat fr den fria
koncentrationen i vv-naderna (4).
De olika antibiotikagrupperna kan delas in i tids- eller
koncentrationsberoende relaterat till deras effekt p bakte-rierna.
Nr aktiviteten mot bakterien r korrelerad till den tid
koncentrationen av lkemedlet r ver MIC klassificeras
antibiotikagrupperna som tidsberoende. Tidsberoende
an-timikrobiella substanser erhller sin maximala effekt i kon-
centrationer som motsvarar cirka 4 MIC. Ytterligare k-ning av
koncentrationen kar inte den avddande effekten. Nr den
antimikrobiella aktiviteten kar med kande kon-centrationer av den
antimikrobiella substansen klassificeras substanserna som
koncentrationsberoende (5).
FarmakokinetikEffekten av behandlingen beror ven p den
exponering (koncentration av den antimikrobiella substansen ver
tiden) som bakterierna utstts fr vid infektionsplatsen. Fr att
beskriva tidsfrloppet av lkemedelskoncentrationen i blodet och
vvnaderna anvnds farmakokinetiska (PK, pharmacokinetic) parametrar.
Figur 1 illustrerar de mest betydelsefulla PK-parametrarna vilka r
arean under plasma-koncentrationskurvan (AUC, Area under Curve),
hgsta plasmakoncentrationen (Cmax) som erhlls och tiden (T) d
plasmakoncentrationen verskrider MIC (1,2,4,6).
Figur 1. Tidsfrloppet fr den fria koncentrationen av antibiotika
i serum.
AUC arean under kurvan, MIC minsta hmmande koncentra-tionen, T
den tid serumkoncentrationen verskrider MIC.
12 InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012
bakgrundsdokumentatIon
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation r
frfattarens enskilda manuskript.Budskapet i dessa delas drfr inte
alltid av expertgruppen i sin helhet.
Dosering av antibiotika till gris bakgrundsdokumentation
Integrering av farmakokinetik och farmakodynamik vid dosering av
antibiotikaCarina Ingvast Larsson
Cmax
fri k
onc.
i se
rum
/pla
sma
auC
tidt
mIC
Kombination av PK och PD Genom att kombinera de antimikrobiella
substansernas farmakokinetik och farmakodynamik erhlls s kallade
PK/PD-index. De vanligaste r:
T > MIC (den tid antibiotikakoncentrationen ligger ver MIC,
gller fr tidsberoende antibiotika).C max/MIC (den hgsta
koncentrationen (Cmax) som uppns i frhllande till MIC, gller fr
koncentrations-beroende antibiotika).AUC 24h/MIC (arean under
koncentrationskurvan under 24 h i frhllande till MIC, gller fr
koncentrationsbe-roende men ocks i viss mn tidsberoende
antibiotika).
PK/PD-index beskriver vilka samband mellan farmako-kinetik och
-dynamik som r mest avgrande fr effekten, och anvnds bland annat nr
dosering av lkemedlet provas ut. I den kliniska situationen
erbjuder dessa index en rationell grund fr anpassning av doseringen
bde till variation i ex-poneringen av den antimikrobiella
substansen (PK) samt ven till variation i bakteriernas knslighet
(PD). Det finns vertygande evidens frn in vitro-modeller,
djurmodeller och ven kliniska data (mestadels humanmedicinska data)
fr att effekten av mnga kliniskt viktiga antibiotikagrupper
korrelerar med olika PK/PD-index (1,2,4,7,8). Det r ven viktigt att
notera att de olika PK/PD-index berknas base-rade p den fria
koncentrationen av antimikrobiell substans (3,4). Fr att betona
detta brukar ett f (fri koncentration) st fre PK/PD-index
exempelvis fAUC24h/MIC.
Olika antibiotikagrupperAminoglykosiderAminoglykosider r
koncentrationsberoende, oftast med en lng postantibiotisk effekt.
PK/PD-index fr aminoglykosi-der r vl beskrivna och den
antibakteriella effekten och drmed kliniska responsen r oftast bst
korrelerad till fCmax/MIC men korrelerar ven med fAUC24h/MIC
(1,9,10). Mlvrdet fr aminoglykosider r ett fCmax/MIC > 10. Genom
att endast dosera en gng per dygn med mlet fCmax/MIC > 10 erhlls
en optimal behandlingseffekt samti-digt som njurtoxiciteten
reduceras (7).
Beta-laktamerBeta-laktamer r tidsberoende och i allmnhet
korrelerar effekten bst med f T > MIC (5). Hur lnge den fria
koncen-trationen ska vara ver MIC varierar fr olika bakterier och
beror ven p vilken beta-laktam som anvnds. Oftast re-kommenderas
generellt fr gruppen att mlvrdet fr f T > MIC ska vara minst 50
% och nskvrt 80 % av tiden inom ett doseringsintervall fr total
avddning av bakte-rierna (4,5).
FluorokinolonerLiksom fr aminoglykosider r den antimikrobiella
aktivite-ten fr fluorokinoloner koncentrationsberoende och bde
fAUC24h/MIC och fCmax/MIC r korrelerade med hg an-timikrobiell
aktivitet. Ett flertal humana kliniska studier har
emellertid visat att bsta index troligtvis r fAUC24h/MIC (5).
Mlvrdet fr bsta antimikrobiella effekt varierar mel-lan olika
underskningar beroende p vilken bakterie som undersks och hur
studien utformats. Som riktvrde kan ett vrde p fAUC24h/MIC >
100125 anvndas. Grampositiva bakterier har dock ett lgre vrde
(4,6,8,9).
Makrolider och linkosamiderldre makrolider, exempelvis tylosin,
r tidsberoende och det PK/PD-index som bst korrelerar med den
antimikrobi-ella effekten anges vara f T > MIC (1012).
Azitromycin dr-emot, som tillhr de nyare makroliderna, samt
linkosamider r koncentrationsberoende och bsta PK/PD-index fr
anti-bakteriell effekt har visats vara fAUC24h/MIC (13).
Doku-mentation om PK/PD-studier fr motsvarande nya lngtids-verkande
makrolider inom veterinrmedicinen, exempelvis tulatromycin, finns
idag inte rapporterad i litteraturen.
TetracyklinerTetracykliner r tidsberoende och har en uttalat
postantibio-tisk effekt. Det PK/PD-index som bst korrelerar till
den antibakteriella effekten r AUC24h/MIC men ven T > MIC har
beskrivits korrelera med aktiviteten (5,8,12). Generellt gller att
PK/PD-studier inom gruppen r knapphndiga och mlvrden fr
tetracykliner som har relevans fr veteri-nrmedicinen finns inte
rapporterade i litteraturen.
Trimetoprim och sulfonamiderBde trimetoprim och sulfonamider r
tidsberoende och har en kort postantibiotisk effekt. Den
vetenskapliga dokumenta-tionen r bristfllig gllande PK/PD-studier
men Martinez et al. (12) anger f T > MIC som bst korrelerar med
effekten.
PleuromutelinerDokumentation om PK/PD-studier fr pleuromuteliner
finns idag inte att tillg i litteraturen.
Rkneexempel Amoxicillin till grisDosering av Bimoxyl enligt Fass
vet. r 15 mg/kg intramus-kulrt en gng dagligen. Bimoxyl r en
oljelsning av amo-xicillintrihydrat vilket ger en lngsam absorption
och drmed lngre terminal halveringstid n vid intravens tillfrsel.
Den terminala halveringstiden av amoxicillintrihydrat r cirka 6 h
och den hgsta fria koncentrationen efter admini-strering r cirka 3
g/mL (berknat baserat p data frn Lauritzen et al.[14]).
Plasmaproteinbindningen hos svin r inte knd men den r lg hos andra
djurslag vilket troligtvis gr att skillnaden mellan fri och total
koncentration r fr-sumbar. En simulering av tidsfrloppet efter
administrering av rekommenderad dos visas i Figur 2.
InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012 13
bakgrundsdokumentatIon
0 6 12 18 24
Tid (h)
mICE.c.
3,5
3
2,5
2
1,5
1
0,5
0
Fri p
lasm
ako
nc
en
tra
tio
n (
g/m
L)
mICP.SppmICA.p
14 InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012
bakgrundsdokumentatIon
Figur 2. Simulering av tidsfrloppet av amoxicillin efter
intramuskulr administrering av 15 mg/kg amoxicillintrihydrat i
oljelsning.
E.c. E. coli med ett MIC-vrde p 2 g/mL, P. Spp Pasteurella spp.
med ett MIC-vrde p 0,5 g/mL, A. p. Actinobacillus pleu-ropneumoniae
med ett MIC-vrde p 0,25 g/mL (15). De fyllda rektanglarna visar
tiden ver MIC fr de olika bakterierna.
Amoxicillin r en beta-laktam och fT > MIC r det index som bst
korrelerar till den antimikrobiella effekten. Fr optimal klinisk
effekt ska fT > MIC vara > 50 %, det vill sga
antibiotikakoncentrationen ska ligga ver MIC under mer n halva
doseringsintervallet (24 h). I Figur 2 visas att be-handling av
Pasteurella spp. och Actinobacillus pleuropneu-moniae med
rekommenderad dosering vl uppfyller mlvr-dena. fT > MIC fr
Actinobacillus pleuropneumonie r cirka 90 % (21 h/24 h), fr
Pasteurella spp. cirka 70 % (16 h/24 h) och drmed optimal
behandlingseffekt. Fr E. coli dr-emot visar simuleringen att
behandling med rekommende-rad dosering inte kan anvndas, fT >
MIC r endast cirka 13 % (3 h/24 h). De i Fass vet. angivna
indikationerna om-fattar inte heller E. coli.
Hur kan vi motverka resistensutveckling?I litteraturen
diskuteras om PK/PD-index ven kan anvn-das fr att
prediktera/selektera uppkomst av resistens. Det finns evidens fr
att vid in vitro-frsk minskar uppkomsten av resistenta stammar vid
hga vrden p PK/PD-index (16). Emellertid saknas kliniska frsk p
lantbrukets djur och r sllsynta ven p humansidan. Vid behandling av
in-fektioner r det effekten p normalfloran som r av strst betydelse
fr selektion och spridning av antibiotikaresistens vilket gr det
svrt att extrapolera betydelsen av in vitro-frsk. En slutsats r
dock att vid optimal behandling av infektioner r risken mindre fr
recidiv och fljaktligen upprepad behandling, troligtvis kan ven
behandlingstiden kortas vilket drmed minskar den tid som
normalfloran ex-
poneras fr antibiotika. Vid anvndning av lngtidsverkande
antibiotika exponeras normalfloran fr lg koncentration antibiotika
under lng tid. Exempelvis har vissa makrolider en terminal
halveringstid p cirka 90 h. Det innebr att normalfloran exponeras i
minst 20 dagar (5 t1/2) fr anti-biotika och den effektiva
behandlingstiden r i normalfallet betydligt kortare. Uppgifter om
hur detta pverkar selektion fr resistens i kliniska situationer
saknas i litteraturen.
ReferenserHyatt JM, McKinnon PS, Zimmer GS, et al. The
importance of 1. pharmacokinetic/pharmacodynamic surrogate markers
to outcome, focus on antibacterial agents. Clin Pharmacokinet
1995;28:14360. Mouton JW, Ambrose PG, Canton R, et al. Conserving
antibiotics for 2. the future: new ways to use old and new drugs
from a pharmacokinetic and pharmacodynamic perspective. Drug Resist
Updat 2011;2:10717.Mouton JW, Theuretzbacher U, Craig WA, et al.
Tissue concentra-3. tions: do we ever learn? J Antimicrob Chemother
2008;61:2357.Toutain PL, del Castillo JR, Bousquet-Mlou A. The
pharmacokine-4. tic-pharmacodynamic approach to a rational dosage
regimen for anti-biotics. Res Vet Sci 2002;73:10514.Barbour A,
Scaglioneb F, Derendorfc H. Class-dependent relevance 5. of tissue
distribution in the interpretation of anti-infective
pharma-cokinetic/pharmacodynamic indices. Int J Antimicrob Agents
2010;35:4318. McKellar QA, Sanchez Bruni SF, Jones DG.
Pharmacokinetic/phar-6. macodynamic relationships of antimicrobial
drugs used in veterinary medicine. J Vet Pharmacol Ther
2004;27:50314. Nicolau DP, Freeman CD, Belliveau PP, et al.
Experience with a once-7. daily aminoglycoside program administered
to 2,184 adult patients. Antimicrob Agents Chemother
1995;39:6505.Craig WA. Pharmacokinetic/pharmacodynamic parameters:
rationale 8. for antibacterial dosing of mice and men. Clin Infect
Dis 1998;26:110; quiz 11-2.Moore RD, Lietman PS, Smith CR. Clinical
response to aminoglyco-9. side therapy: importance of the ratio of
peak concentration to minimal inhibitory concentration. J Infect
Dis 1987;155:939. Craig, W.A. Does the Dose Matter? Clin Infect Dis
2001;33(Suppl 10. 3):S233. Craig WA. Antimicrobial resistance
issues of the future. Diagn Micro-11. biol Infect Dis 1996;25:2137.
Martinez M, Toutain PL, Walker WD. The Pharmacokinetic-Pharma-12.
codynamic (PK/PD) relationship of Antimicrobial Agents. In:
Anti-microbial Therapy in Veterinary Medicine, 4th ed., Ed. Gigure
G, Prescott F, Baggot JD, Walker RD, Dowling PM. Blackwell
Publis-hing 2006;81-106.Girard, DGirard D, Finegan SM, Dunne MW, et
al. Enhanced efficacy 13. of single-dose versus multi-dose
azithromycin regimens in preclinical infection models. J Antimicrob
Chemother 2005;56:36571. Lauritzen B, Lykkesfeldt J, Friis C.
Evaluation of a single dose versus 14. a divided dose regimen of
amoxycillin in treatment of Actinobacillus pleuropneumoniae
infection in pigs. Res Vet Sci 2005;79:617. SVARM 2010, Swedish
Veterinary Antimicrobial Resistance Monito-15. ring. The National
Veterinary Institute (SVA), Uppsala, Sweden, 2011.Burgess DS.
Pharmacodynamic principles of antimicrobial therapy in 16. the
prevention of resistance. Chest 1999;115:19S23S.
Klinisk bildActinobacillus pleuropneumoniae r globalt sett en
betydel-sefull orsak till luftvgsinfektioner hos grisar (1). Den
allvar-ligaste formen, elakartad lungsjuka, har ofta ddlig utgng.
Grisar som insjuknar i elakartad lungsjuka upphr att ta, fr hg
feber, hosta och andnd men kan ven d utan freg-ende symtom.
Vanligare r dock en kronisk form utan uppen-bara tecken p klinisk
sjukdom men dr tillvxttakten pverkas negativt och mer eller mindre
utbredda brsthinneinflamma-tioner kan ses i samband med
besiktningen vid slakt.
Etiologi och epidemiologiA. pleuropneumoniae r en gramnegativ
kapselfrsedd stav som tillhr familjen Pasteurellaceae. Det finns
idag 15 offici-ella serotyper som bildar olika toxiner vilka
tillsammans med olika ytstrukturer p bakterien utgr
virulensfaktorer som gr att patogeniciteten mellan olika serotyper
skiljer sig t. Mnga av de sjukdomssymtom som ses vid A.
pleuropneumo-niae-infektioner orsakas av de toxiner som bakterien
fristter vilket i sin tur leder till ett massivt immunologiskt svar
frn den infekterade grisen med omfattande vvnadsskador som fljd
(2).
Bakterien utvar sin effekt i de nedre luftvgarna men terfinns i
tonsillerna hos kroniska smittbrare. En sugga kan verfra bakterien
till sina kultingar redan vid elva da-gars lder (3) men smgrisarna
r i regel skyddade mot sjuk-dom genom maternala antikroppar. Det r
framfr allt under slaktsvinsperioden som kliniska symtom upptrder d
det maternella antikroppsskyddet frsvunnit (4). Smittsprid-ningen
inom en infekterad besttning sker som en kontakt-smitta mellan
grisar eller som droppsmitta ver korta avstnd (48). En tidigare fri
besttning smittas genom inkp av la-tenta smittbrare (9).
DiagnostikPreliminr diagnos stlls i det akuta skedet med ledning
av kliniska symtom. Fr en bakteriologisk diagnos krvs dock odling
frn frndrad lungvvnad frn akut sjuka grisar. Bakterien kan i regel
inte isoleras frn kroniska frndringar men bakteriens DNA kan hos
subkliniskt infekterade djur pvisas med hjlp av PCR. Serologi kan
anvndas fr att stlla diagnos p besttningsniv. Antikroppar kan
pvisas redan efter fem dagar hos akut sjuka grisar med kliniska
symtom medan det i lindrigare fall kan ta upp till 14 dagar innan
grisarna har bildat antikroppar (10).
Behandling och resistenslge I ett akut skede anvnds antibiotika
fr att behandla sjuka grisar. Individbehandlingar d grisarna
sprutas med lmpligt antibiotikum anvnds framfr allt om enstaka
grisar eller grisar i ett ftal boxar har insjuknat. Har strre delar
av en omgng eller till och med en hel besttning drabbats
medi-cineras grisarna vanligen i foder eller vatten. Eftersom de
toxiner som bakterien fristter orsakar dramatiska vvnads-skador r
en snabbt insatt behandling ndvndig fr att be-handlingen ska vara
effektiv. Kompletterande behandling med NSAID kan vara indicerad
(11).
AntibiotikaknslighetResistenslget fr A. pleuropneumoniae r fr
nrvarande gott i Sverige (12). Tidigare har resistens mot
ampicillin, kloramfe-nikol, penicillin och tetracyklin pvisats.
Uppgifterna baserar sig dock p ett ftal isolat. Dremot frekommer
det utbredd resistens mot mnga olika substanser, bland annat
penicillin, tetracyklin, enrofloxacin samt cefalosporiner, i andra
lnder (1316). Frdelningen av minimal inhibitory concentrations
(MIC) fr A. pleuropneumoniae mot antibiotika som ofta anvnds till
grisar presenteras i Figur 1 (12).
InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012 15
bakgrundsdokumentatIon
Actinobacillus pleuropneumoniaeMarie Sjlund
SammanfattningElakartad lungsjuka orsakad av Actinobacillus
pleuropneumoniae, en gramnegativ kapselfrsedd stav, r globalt sett
en betydelsefull orsak till luftvgsinfektioner hos grisar, framfr
allt under slaktsvinsperioden. Grisar som drabbas upphr att ta, fr
hg feber, hosta och andnd men kan ven d utan fregende symtom.
Vanligen ses dock f tecken p klinisk sjukdom men tillvxttakten
pverkas negativt och mer eller mindre utbredda
brsthinneinflammationer ses i samband med besiktningen vid
slakt.
I ett akut skede stlls preliminr diagnos med ledning av kliniska
symtom. Fr en bakteriologisk diagnos krvs dock odling frn frndrad
lungvvnad frn akut sjuka grisar. Dremot kan bakterien i regel inte
isoleras frn kroniska frndringar. Serologi anvnds vanligen fr att
stlla diagnos p besttningsniv.
Antibiotika anvnds fr att behandla sjuka grisar eftersom
affekterade grisar riskerar att d. Nr enstaka grisar eller grisar i
ett ftal boxar har insjuknat behandlas de med injektioner.
Penicillin och tetracyklin r vanliga substanser som anvnds. Om ett
betydande antal grisar insjuknat medicineras grisarna vanligen i
foder eller vatten med tetracyklin alternativt amoxicillin. I
underskta svenska kliniska isolat av A. pleuropneumoniae har ingen
resistens mot de substanser som vanligen anvnds fr behandling
pvisats men r vanligt frekommande i mnga andra lnder. Vid
behandling av A. pleuropneumoniae- infektioner rder det dremot
oskerhet avseende dosering, behandlingsintervall, behandlingstidens
lngd samt i viss mn nr gruppbehandling r initierad varfr tillgnglig
dokumentation har studerats fr att tillsammans med kliniska
erfarenheter skapa konkreta behandlingsrekommendationer fr A.
pleuropneumoniae-infektioner hos gris.
0,008 0,016 0,03 0,06 0,12 0,25 0,5 1 2 4 8
MIC g/mL
100
90
80
70
60
50
40
30
20
10
0
An
tal i
sola
t (%
)
penicillin
ampicillin
tetracyklin
Ciprofloxacin
florfenikol
Behandlingsalternativ fr A. pleuropneumoniae-infektionerNedan
fljer en kortfattad redogrelse ver de farmakokine-tiska uppgifter
som kunnat hittas fr de antibiotika som kan vara aktuella fr
behandling av A. pleuropneumoniae-infek-tioner.
Betalaktamer penicillinprokainEndast ett ftal studier finns dr
farmakokinetiken fr peni-cillinprokain i grisar har underskts. I en
studie dr sju till tio dagar gamla grisar injicerades intramuskulrt
med hga doser (100 mg/kg kroppsvikt) penicillinprokain, uppmttes en
maximal plasmakoncentration p 12,4 g/mL (17). Halveringstiden var
cirka tre timmar och niver verstigande ett MIC-vrde p 0,5 g/mL
kunde uppmtas i 14 timmar. I en annan studie dr 44 mg/kg
penicillinprokain injicera-des intramuskulrt i sex grisar med en
medelvikt p 15 kg uppmttes en maximal plasmakoncentration p 12,3
9,3 g/mL och halveringstiden berknades till cirka fyra tim-mar
(18).
Betalaktamer amoxicillinEfter en intramuskulr injektion av 20
mg/kg amoxicil-lintrihydrat, 20 timmar efter att grisar som vgde
2745 kg infekterats med A. pleuropneumoniae, uppmttes en maxi-mal
plasmakoncentration p 3,16 0,34 g/mL efter tv timmar (19). Tiden
ver MIC (0,25 g/mL) berknades vara 23,3 5,3 timmar.
I en annan studie uppnddes en maximal plasmakoncen-tration p 5,1
0,8 g/mL tv timmar efter en intramuskulr injektion av 14,7 mg/kg
amoxicillintrihydrat till oinfekterade grisar (7). Halveringstiden
var 15,5 8,3 timmar. Nr istllet en lngtidsverkande beredning
injicerades intramuskulrt (14,1 1,5 mg/kg) uppmttes en maximal
serumkoncentra-tion p 1,7 1,0 g/mL efter tv timmar medan
halverings-tiden berknades vara 42,8 22,0 timmar.
I ytterligare en studie dr tta veckor gamla grisar injice-
rades intramuskulrt med antingen 7,5 eller 15 mg/kg amo-xicillin
efter att ha infekterats med A. pleuropneumoniae uppmttes maximala
serumkoncentrationer p 1,12 0,45 g/mL respektive 2,81 0,48 g/mL
(20). Effekten av behandlingen kunde mtas i skillnader i tillvxt
medan ingen skillnad sgs avseende lungskador vid obduktion efter
sju dagar. Bakterien kunde endast isoleras frn en av fem grisar i
gruppen som medicinerats med den lgre dosen.
Vid oral tillfrsel av 10,0 mg/kg amoxicillintrihydrat till
grisar som antingen svultits i 17 timmar eller utfodrats fre
behandling uppnddes maximala serumkoncentrationer p 1,6 0,9 g/mL
respektive 0,8 0,3 g/mL efter cirka tv timmar. Halveringstiden fr
dessa grupper var 9,9 4,3 respektive 9,0 2,5 timmar (7).
TetracyklinerFarmakokinetiken fr olika oxytetracyklinberedningar
in-klusive ett lngtidsverkande preparat jmfrdes vid injektio-ner av
20 mg/kg till grisar med en medelvikt p 25,1 2,6 kg (21). De
maximala plasmakoncentrationerna varierade frn cirka fyra till
knappt tta g/ml och uppnddes efter en halvtimma till tre timmar. I
en annan studie dr grisarna fick intramuskulra injektioner med 20
mg/kg oxytetra-cyklin eller lngtidsverkande oxytetracyklin var
serumkon-centrationerna 0,57 0,09 respektive 0,72 0,13 g/mL fr
icke-lngtidsverkande respektive lngtidsverkande oxy-tetracyklin 48
timmar efter behandling. 72 timmar efter administration var niverna
0,08 0,05 respektive 0,28 0,01 g/mL (22). Kliniskt sett var
lngtidsverkande oxytetracyklin mer effektivt nr grisarna hade
behandlats 48 timmar innan de infekterades med A. pleuropneumoniae,
medan det inte frelg ngon skillnad mellan preparaten nr grisarna
hade behandlats 24 timmar fre infektion.
Vid tillfrsel av 20 mg/kg oxytetracyklin via fodret uppnddes
bara lga (0,080,22 g/mL) plasmakoncentra-tioner fyra timmar efter
administration (23). Efter 24 tim-mar fanns det inte ngra pvisbara
plasmakoncentrationer och i nssekret kunde oxytetracyklin
verhuvudtaget inte
16 InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012
bakgrundsdokumentatIon
Figur 1. Frdelning av MIC-vrden fr Actinobacillus
pleuropneumoniae-isolat frn 19922000, 20052007, 20082010 (12).
pvisas. Betydligt hgre niver uppnddes nr oxytetracyklin
injicerades intramuskulrt. Vid en dos p 20 mg/kg var
plasmakoncentrationen cirka 57 g/mL fyra timmar efter tillfrsel.
Tjugofyra timmar efter tillfrsel var koncentratio-nerna 0,81,5
g/mL. I nssekret var koncentrationerna cirka 1,53,0 g/mL efter fyra
timmar och 0,40,5 g/mL efter 24 timmar.
Endast knapphndiga uppgifter har hittats fr klortetra-cyklin. I
en metaanalys baserad p fyra olika studier anges att
biotillgngligheten fr oralt tillfrt klortetracyklin var 13,6 6,17 %
och halveringstiden 4,08 timmar (24).
Tillfrsel av 250 ppm doxycyklin via fodret i tta dagar
motverkade effektivt uppkomsten av kliniska symtom vid en infektion
med A. pleuropneumoniae serotyp 1 hos tolv veckor gamla grisar
(25). Bakterien kunde dessutom teriso-leras i frre fall nr grisarna
obducerades. Nr farmakokine-tiken undersktes vid tillfrsel av 10
mg/kg doxycyklin i vattnet i fem dagar till 2025 kilos grisar
uppnddes Cmax (2,2 1,6 g/mL) efter 63 timmar. Halveringstiden var
7,01 2,10 timmar (26).
KinolonerNr 2,5 mg/kg enrofloxacin injicerades intramuskulrt
till sju till tta veckor gamla grisar uppmttes Cmax till 695 117
g/mL i plasma och 871 82 g/mL i nssekret (27).
Max-koncentrationerna uppnddes efter en respektive tv timmar.
Halveringstiderna var 9,3 respektive 15,5 timmar fr plasma och
nssekret. AUC fr plasma respektive nssekret var 8 903 511 g
timme/mL samt 11 198 710 g timme/mL. I en annan studie uppnddes ett
Cmax p 800 100 g/mL efter 1,1 0,2 timmar nr 2,5 mg/kg enrofloxacin
injice-rades intramuskulrt till 2532 kilos grisar (28).
Halverings-tiden var 5,9 0,4 timmar och AUC var 5 300 300 g
timme/mL. I ytterligare en studie dr 7,5 mg/kg enrofloxacin gavs
subkutant var proteinbindningsgraden 31,1 % (29).
Referenser1. Gottschalk M, Taylor DJ. Actinobacillus
pleuropneumoniae In: Straw B,
Zimmerman JJ, DAllaire S, Taylor DJ, editor. Disesases of Swine.
9th ed. Oxford: Blackwell Publishing Ltd; 2006. p. 56376.
2. Chiers K, De Waele T, Pasmans F, et al. Virulence factors of
Actinobacil-lus pleuropneumoniae involved in colonization,
persistence and induction of lesions in its porcine host. Vet Res
2010;41(5):65.
3. Vigre H, Angen O, Barfod K, et al. Transmission of
Actinobacillus pleuropneumoniae in pigs under field-like
conditions: emphasis on ton-sillar colonisation and passively
acquired colostral antibodies. Vet Micro-biol 2002;89(23):1519.
4. Kristensen CS, Angen O, Andreasen M, et al. Demonstration of
airborne transmission of Actinobacillus pleuropneumoniae serotype 2
between simulated pig units located at close range. Vet Microbiol
2004;98(34-):2439.
5. Jobert JL, Savoye C, Cariolet R, et al. Experimental aerosol
transmission of Actinobacillus pleuropneumoniae to pigs. Can J Vet
Res 2000;64(1):216.
6. Savoye C, Jobert JL, Berthelot-Herault F, et al. A PCR assay
used to study aerosol transmission of Actinobacillus
pleuropneumoniae from samples of live pigs under experimental
conditions. Vet Microbiol 2000;73(4):33747.
7. Agerso H, Friis C. Bioavailability of amoxycillin in pigs. J
Vet Pharmacol Ther 1998;21(1):416.
8. Velthuis AG, MC DEJ, Stockhofe N, et al. Transmission of
Actinobacil-lus pleuropneumoniae in pigs is characterized by
variation in infectivity. Epidemiol Infect 2002;129(1):20314.
9. Maes D, Chiers K, Haesebrouck F, et al. Herd factors
associated with the seroprevalences of Actinobacillus
pleuropneumoniae serovars 2, 3 and 9 in slaughter pigs from
farrow-to-finish pig herds. Vet Res 2001;32(5):40919.
10. Sjolund M, de la Fuente AJ, Fossum C, et al. Responses of
pigs to a re-challenge with Actinobacillus pleuropneumoniae after
being treated with different antimicrobials following their initial
exposure. Vet Rec 2009;164(18):5505.
11. Swinkels JM, Pijpers A, Vernooy JC, et al. Effects of
ketoprofen and flu-nixin in pigs experimentally infected with
Actinobacillus pleuropneumo-niae. J Vet Pharmacol Ther [Comparative
Study]. 1994;17(4):299303.
12. SVARM. Swedish Veterinary Antimicrobial Resistance
Monitoring. Uppsala: The National Veterinary Institute, Strategies
DoAHaA;2010.
13. Nadeau M, Lariviere S, Higgins R, et al. Minimal inhibitory
concentra-tions of antimicrobial agents against Actinobacillus
pleuropneumoniae. Canadian journal of veterinary research = Revue
canadienne de recherche veterinaire. 1988;52(3):3158.
14. Gutierrez-Martin CB, del Blanco NG, Blanco M, Navas J,
Rodriguez-Ferri EF. Changes in antimicrobial susceptibility of
Actinobacillus pleu-ropneumoniae isolated from pigs in Spain during
the last decade. Vet Microbiol. 2006 Jun 15;115(1-3):218-22.
15. Wang YC, Chan JP, Yeh KS, et al. Molecular characterization
of en-rofloxacin resistant Actinobacillus pleuropneumoniae
isolates. Vet Mi-crobiol 2010;142(3-4):30912.
16. Yoshimura H, Takagi M, Ishimura M, et al. Comparative in
vitro activity of 16 antimicrobial agents against Actinobacillus
pleuropneumoniae. Vet Res Commun. [Comparative Study].
2002;26(1):119.
17. Ranheim B, Ween H, Egeli AK, et al. Benzathine penicillin G
and pro-caine penicillin G in piglets: comparison of intramuscular
and subcuta-neous injection. Vet Res Commun. [Clinical Trial
Comparative Study]. 2002;26(6):45965.
18. Apley MD. Determination of the Pharmacokinetics of Procaine
Penicil-lin in Swine Administered by Intra-Muscular Injection and
with a Needleless Injection Device. National Pork Board. [Research
Abstract] 2003.
19. Lauritzen B, Lykkesfeldt J, Friis C. Evaluation of a single
dose versus a divided dose regimen of amoxycillin in treatment of
Actinobacillus pleuropneumoniae infection in pigs. Res Vet Sci
2005;79(1):617.
20. Tanigawa M, Sawada T. Exposure time-dependent bactericidal
activities of amoxicillin against Actinobacillus pleuropneumoniae;
an in vitro and In vivo pharmacodynamic model. Journal of
veterinary medicine B, In-fectious diseases and veterinary public
health 2003;50(9):43642.
21. Banting AL, Baggot JD. Comparison of the pharmacokinetics
and local tolerance of three injectable oxytetracycline
formulations in pigs. J Vet Pharmacol Ther. [Comparative Study
Research Support, Non-U.S. Govt] 1996;19(1):505.
22. Kiorpes AL, Backstrom LR, Collins MT, et al. Comparison of
conventio-nal and long-acting oxytetracyclines in prevention of
induced Actinoba-cillus (Haemophilus) pleuropneumoniae infection of
growing swine. Canadian journal of veterinary research = Revue
canadienne de recherche veterinaire. [Research Support, Non-U.S.
Govt] 1989;53(4):4004.
23. Bimazubute M, Cambier C, Baert K, et al. Penetration of
oxytetracycline into the nasal secretions and relationship between
nasal secretions and plasma oxytetracycline concentrations after
oral and intramuscular admi-nistration in healthy pigs. J Vet
Pharmacol Ther [Research Support, Non-U.S. Govt]
2011;34(2):17683.
24. del Castillo JRE, Elsener J, Martineau GP. Pharmacokinetic
modeling of in-feed tetracyclines in pigs using a meta-analytic
compartmental ap-proach. Swine Health and Production
1998;6(5):189202.
25. Luque I, Tarradas C, Carrasco L, et al. Effectiveness of
doxycycline in the prevention of an experimental infection with
Actinobacillus pleuropneu-moniae in pigs. J Vet Med B Infect Dis
Vet Public Health 2000;47(6):44551.
26. Prats C, El Korchi G, Giralt M, et al. PK and PK/PD of
doxycycline in drinking water after therapeutic use in pigs. J Vet
Pharmacol Ther 2005;28(6):52530.
27. Bimazubute MA, Rozet E, Dizier I, et al. Pre-study and
in-study valida-tion of an ultra-high pressure LC method coupled to
tandem mass spec-trometry for off-line determination of
oxytetracycline in nasal secretions of healthy pigs. J Chromatogr B
Analyt Technol Biomed Life Sci. [Re-search Support, Non-U.S. Govt
Validation Studies] 2009;877(23):234957.
28. Heinen E, Pijpers A, Pirro F, et al. Treatment of bacterial
infections in pigs: Invitro activity and pharmacokinetics of
enrofloxacin. Proceeding of International Pig Veterinary Society
1998;15:183.
29. Messenger KM, Papich MG, Blikslager AT. Distribution of
enrofloxacin and its active metabolite, using an in vivo
ultrafiltration sampling techni-que after the injection of
enrofloxacin to pigs. J Vet Pharmacol Ther 2011 Sep 14.
InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012 17
bakgrundsdokumentatIon
18 InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012
bakgrundsdokumentatIon
Enzootisk pneumoni (mykoplasmapneumoni)Per Wallgren
SammanfattningMycoplasma hyopneumoniae r en luftvgsinfektion hos
gris som ofta knnetecknas av en hg morbiditet men en lg
morta-litet. Sjukdomen har ofta ett kroniskt anslag och kan i mnga
fall frlpa i det nrmaste subkliniskt, ven om hosta och
andningssvrigheter ofta kan provoceras fram genom anstrngning.
Infektionen kan ven verka som prekursor fr andra infektioner och
den betraktas p grund av sin smittsamhet som en av de viktigaste
sjukdomarna inom den globala grispro-duktionen.
P grund av det kroniska anslaget och bakteriens smittsamhet r
sjukdomsfrebyggande tgrder viktiga och vad som i frsta hand
rekommenderas. Det finns sedan ett drygt decennium ven effektiva
vacciner p marknaden. Vid akuta sjukdoms-utbrott ska grisar
naturligtvis behandlas, men detta br kombineras med
sjukdomsfrebyggande tgrder. Mycoplasma hyopneumoniae r knslig fr en
rad antibiotika frutom sdana som verkar genom att angripa
bakteriernas cellvgg. D mykoplasmaspecies saknar cellvgg r detta en
naturlig resistens. Mycoplasma hyopneumoniae frefaller att relativt
snabbt kunna utveckla resistens mot tylosin och i lnder dr
tetracykliner frekvent anvnds inom grisproduktionen har kande
MIC-vrden mot tetracykliner noterats.
Klinisk bildMycoplasma hyopneumoniae orsakar som regel kroniska
luftvgsproblem med sporadisk till intermittent torr hosta. Kliniska
symtom behver inte freligga hos alla djur som r smittade, men hosta
och andningssvrigheter kan ofta pro-voceras fram genom anstrngning
(13). Sjukdomen frsm-rar djurens tillvxt med cirka 5 % (9).
Sjukdomen som kallas fr SEP (Swine Enzootic Pneu-moniae)
knnetecknas ofta av hg morbiditet och lg mor-talitet. Smittsamheten
r sledes hg och infektionen sprids framfr allt via direktkontakt
mellan grisar eller genom att droppar frn luftvgarna frs genom
luften (aerosol) frn en infekterad till en oinfekterad gris
(13).
ven om SEP som regel har ett kroniskt anslag, kan akuta
sjukdomsutbrott frekomma, srskilt vid introduktion av subkliniska
smittbrare till besttningar med lgt smittryck och sjukdomen kan d
ven drabba vuxna djur. Vid akut sjukdom frstrks luftvgssymtomen med
feber och aptit-lshet. Graden av symtom terspeglar de skador som
uppstr i lungvvnaden.
Okomplicerad mykoplasmos lker av inom cirka tolv veckor. Efter
genomgngen infektion frvrvas en viss im-munitet gentemot
infektionen. Denna immunitet r dock inte livslng. Risken fr
fljdsjukdomar som orsakats av bakterier ska inte fraktas. Dessa r
ofta frenade med kraftigare allmnna symtom som feber, aptitlshet
och fr-svrad andning, och en lngre tid krvs fr avlkning (14).
EtiologiMycoplasma hyopneumoniae som r en primrpatogen r en
lngsamt vxande mykoplasma med affinitet till de vlventi-lerade
delarna av lungorna. Mikroben orsakar pneumonier genom att
kolonisera extracellullrt p ytan av luftfrande delar av
respirationsorganen. Denna kolonisering av Myco-
plasma hyopneumoniae frorsakar avlossning av cilier i dessa
delar av det luftfrande epitelet och graden av de skador som uppstr
pverkar graden av kliniska symtom hos djuret. Se-rologiska
antikroppar kan ses cirka tv veckor efter infektion (8), men ven
det cellullra immunfrsvaret r aktivt vid frvrvande av immunitet mot
infektionen (7,15).
Mycoplasma hyopneumoniae saknar liksom vriga my-koplasmor
cellvgg och r drmed resistent mot antimikro-biella medel som verkar
genom att angripa bakteriernas cellvgg, dvs. mikroben r resistent
mot penicilliner.
Eftersom Mycoplasma hyopneumoniae r mycket svrod-lad och ofta
blir vervxt av andra mykoplasmaspecies vid odling freligger endast
ett ftal underskningar om resis-tens mot antibiotika och det saknas
ven standardiserade metoder fr att gra sdana underskningar.
Mycoplasma hyopneumoniae r i regel knslig fr kinoloner, makrolider,
tetracyklin, tiamulin och tylosin (Tabell I och II).
Hannan et al. rapporterade en hg knslighet fr valne-mulin och
tiamulin som ej pverkades vid 10 passager i substrat som innehll
dessa antibiotika (4). Dremot ut-vecklades resistens mot tylosin
efter 57 passager med tylosin i substraten. Under dessa frhllanden
sgs ven en viss k-ning av MIC-vrdena mot tetracykliner (Tabell
III). I Japan dr tetracykliner frekvent anvndes inom
grisproduktionen under 70- och 80-talen sgs en liknande kning av
MIC-vrdena mot tetracykliner bland fltisolat av Mycoplasma
hyopneumoniae ver en tiorsperiod (19). D tio isolat av Mycoplasma
hyopneumoniae undersktes i Belgien var fem av dem knsliga och fem
av dem resistenta mot fluorokinoloner (11). Resistensen kunde
kopplas till en mutation (CA vid position 80 vid E.
coli-numrering). ven en fransk rapport beskriver en
mutationsrelaterad minskning av knsligheten fr Mycoplasma
hyopneumoniae mot kinolonen marbo-floxacin (5).
Substans Tanner & Wu, 1992 Friis & Szancer, 1994 Hannan
et al. 1997 Vicca et al. 2007
valnemulin 0,0025 - 0,0025 -
tiamulin 0,10 0,10 0,1 0,06
tylosin 0,25 - 0,25 0,12
oxytetracyklin 0,25 0,25 0,625 1,0
Linkomycin - 0,50 - 0,25
enrofloxacin - 0,10 0,025 0,06
Enhet = g per mL.
Tabell II. Rapporterade MIC-vrden fr Mycoplasma hyopneumoniae
gentemot antimikrobiella substanser i fltisolat (1,4,12).
Substans Friis & Szancer 1994 Hannan et al. 1997 Vicca et
al. 2007
Danmark (n = 6) UK, Tyskland (n = 18) Belgien (n = 24)
MIC50 MIC90 MIC90
valnemulin - 0,0005 -
tiamulin 0,1 0,05 0,12
enrofloxacin 0,025 0,01 0,5
tylosin 0,1 - 0,12
oxytetracyklin 0,025 - 2
Linkomycin 0,25 - 0,12
Enhet = g per mL.
Tabell III. In vitro-utveckling av resistens hos typstam J och
ett engelskt fltisolat av Mycoplasma hyopneumoniae (4).
Metod Passage 1 Passage 10 kningskfaktor
J-stammen valnemulin Hannan et al. 1997 0,00312 0,0125 2
J-stammen valnemulin tanner & Wu 1992 0,0025 0,005 2
fltisolat valnemulin Hannan et al. 1997 0,00156 0,00312 2
fltisolat valnemulin tanner & Wu 1992 0,001 0,0025 2,5
J-stammen tiamulin Hannan et al. 1997 0,125 0,5 4
J-stammen tiamulin tanner & Wu 1992 0,1 0,25 2,5
fltisolat tiamulin Hannan et al. 1997 0,0312 0,0625 2
fltisolat tiamulin tanner & Wu 1992 0,05 0,05 0
J-stammen tylosin Hannan et al. 1997 0,25 > 500 > 2
000
J-stammen tylosin tanner & Wu 1992 0,25 > 500 > 2
000
fltisolat tylosin Hannan et al. 1997 0,125 125 1 000
fltisolat tylosin tanner & Wu 1992 0,125 62,5 500
J-stammen oxytetracyklin Hannan et al. 1997 0,625 1,25 2
J-stammen oxytetracyklin tanner & Wu 1992 0,25 1,0 4
fltisolat oxytetracyklin Hannan et al. 1997 0,05 1,25 25
fltisolat oxytetracyklin tanner & Wu 1992 0,25 1,0 4
Enhet = g per mL.
InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012 19
bakgrundsdokumentatIon
Tabell I. Rapporterade MIC-vrden fr referensstam J av Mycoplasma
hyopneumoniae gentemot antimikrobiella substanser i olika studier
(10,1,4,12).
DiagnostikOdling r mindre lmpligt p grund av lngsam vxt och
Mycoplasma hyopneumoniae blir vid odling ofta utkonkur-rerad av
andra mykoplasmaarter. I samband med slakt mste dessutom
skllningsproblematiken alltid beaktas. Det r direkt olmpligt att
gra diagnostiska underskningar om grisen skllats i vattenbad.
Dremot utgr underskningar frn djur som skllats enskilt med nga
inget problem. Tra-ditionellt har Mycoplasma hyopneumoniae pvisats
med fluo-rescerande antikroppar p lungvvnad, men under de se-naste
decennierna har PCR-tekniker fr att pvisa mikroben utvecklats,
varav den frsta i Sverige (6).
Till fljd av den hga morbiditeten och svrigheten att pvisa
Mycoplasma hyopneumoniae genom odling har pvi-sande av antikroppar
riktade mot Mycoplasma hyopneumoniae i serum nrmast blivit standard
vad gller diagnostik av Myco-plasma hyopneumoniae, inte minst fr
att detta mjliggr epidemiologiska bedmningar om hur mikroben r
spridd i en besttning. Djuren utvecklar serumantikroppar cirka 14
dagar efter infektion (8) och det r lmpligt att analysera serum frn
sex till tio grisar per lderskategori fr att f en indikation p
smittans epidemiologi i en besttning.
BehandlingEftersom Mycoplasma spp. saknar cellvgg r den
resistent mot antimikrobiella medel som angriper cellvggen,
exem-pelvis penicillin. Vid kroniskt anslag med SEP ska behand-ling
vervgas och endast djur med pverkat allmntillstnd behandlas. Sdana
djur r ofta sekundrinfekterade med Pasteurella multocida och drfr
kan faktiskt penicillin ut-gra ett behandlingsalternativ. Dremot
utgr tiamulin och valnemurin inga lmpliga alternativ om
sekundrinfektioner med Pasteurella multocida freligger d
Pasteurella multo-cida ofta r resistent mot pleuromutiliner.
Mycoplasma hyopneumoniae r i regel knslig fr kinolo-ner,
makrolider, tetracyklin, tiamulin och tylosin. Eftersom mikroben
koloniserar ytan av luftfrande delar av respira-tionsorganen r den
farmakokinetiska distributionen av be-redningarna viktig och mste
beaktas. Av detta skl r tylosin olmpligt att anvnda eftersom
preparatet i princip undan-tagslst r overksamt in vivo. Drutver
utgr den relativt snabba utveckling av resistens mot tylosin hos
Mycoplasma hyopneumoniae (4) att denna substans fr anses som
olmp-lig att anvnda vid kliniska utbrott av SEP.
Drfr utgr tetracyklin empiriskt frstahandspreparat vid
behandling av kliniska manifestationer av SEP. Vid injek-tion fljs
rekommenderad dosering enligt Fass vet. Om sub-stansen ska ges
oralt r oxytetracyklin olmpligt eftersom substansen kelatbinds till
tvvrda metalljoner i tarmkanalen och drfr har en begrnsad
absorption. D frekvent anvnd-ning av tetracykliner frsmrar
substansernas MIC-vrden (19) br kontinuerlig anvndning av denna
substans undvikas och behandling gentemot SEP br alltid
kompletteras med och helst ersttas av sjukdomsfrebyggande
tgrder.
Svl kinoloner som pleuromutiliner r effektiva och verksamma mot
Mycoplasma hyopneumoniae och kan anvn-das, men de br i frsta hand
reserveras fr strategiska be-kmpningar, dvs. frsk att sanera bort
bakterien frn en
aktuell besttning. Fr kinoloner har mutationsrelaterad
resistensutveckling diagnostiserats, medan det nnu inte freligger
ngra sdana observationer rrande pleuromutili-ner. P grund av denna
preparattyps strategiska betydelse vid infektioner orsakade av
Brachyspira spp. br de nd anvndas restriktivt.
ProfylaxManagementOmgngsproduktion, minska rekrytering, minska
provoce-rande faktorer, minska avdelningsstorleken, minska
djur-densiteten, ka luftvolymen. Inkpsdjur br genomg ett
karantnsfrfarande innan de introduceras till besttningen och detta
kan vara aktuellt ven fr rekryteringsdjur.
Fr rekryteringsdjur kan ven en styrning av smittotill-flle
diskuteras. Avsikten vid sdana strategier r att rekryte-ringsdjuren
vid tillfllet fr grisning ska ha genomgtt och helt tillfrisknat frn
infektionen, och drmed uppvisa im-munitet gentemot denna. OBSERVERA
att ett frfarande enligt denna modell krver noggrann klinisk och
serologisk kontroll (18).
VaccinationEtt flertal effektiva vacciner som r riktade mot
Mycoplasma hyopneumoniae finns nu p marknaden.
Dessa kan anvndas strategiskt p vxande djur fr att minska
inflytandet av Mycoplasma hyopneumoniae under uppfdningen, eller fr
att med strre skerhet kunna slja livdjur som inte r smittfrande i
samband med frsljnings-tillfllet.
Vaccinerna kan ven anvndas strategiskt p suggor fr att ka
rmjlksskyddet till avkomman. Risken fr en fr lg verfring av
maternella antikroppar till avkomman br srskilt beaktas fr gyltor
respektive ldre suggor (2,16).
SaneringsprogramVxande djur som ftts innan saneringsprogrammet
fr-medlas eller fds upp skilt frn de djur som ska saneras och djur
som fds efter det att saneringen genomfrts. Isolering och
behandling av avelsdjur sker innan dessa terintrder i rengjorda och
desinfekterade stallar. Observera att ven ventilationssystemet ska
ing i denna desinficering. Avkom-man till sanerade avelsdjur fds
upp omgngsvis i sektione-rade system i stallar som dessfrinnan
rengjorts och desinfi-cerats enligt ovan (17).
ReservoarDen viktigaste reservoaren fr Mycoplasma hyopneumoniae
r grisarna sjlva, men mikroben kan ven verleva lngre n vad mnga
tror utanfr vrddjuret. Mycoplasma hyopneumo-niae kan verleva upp
till 30 dygn i vatten, men dr relativt snabbt av (inom tre dygn)
under torra frhllanden (3). Organismen verlever lngre tid om
temperaturen r lg, vilket bidrar till att sjukdomsutbrotten ofta
relateras till hstvinter d det r fuktigt, kallt och mrkt.
20 InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012
bakgrundsdokumentatIon
InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012 21
bakgrundsdokumentatIon
EpidemiologiSmittar frn gris till gris via noskontakt eller som
dropp-smitta.
Luftburen smitta mellan besttningar frekommer. Denna form av
nedsmittning r verrepresenterad under perioder med lg temperatur
och hg luftfuktighet, dvs. under hst- och eventuellt ven under
vinterperioden.
Mycoplasma hyopneumoniae r mycket smittsam i strre populationer
med tta kontakter mellan djuren. Mellan 0 och 30 % av de svenska
grisarna har antikroppar gentemot Mycoplasma hyopneumoniae redan
vid slaktsvinsfrmed-lingen. Vid slakt har upp till 90 % av djuren
antikroppar.
I vlsektionerade integrerade eller externintegrerade system kan
dock smittrycket dmpas vsentligt och i sdana besttningar kan
sjukdomsdebuten skjutas lngt fram i tiden. Sdana besttningar kan
fda upp djur som r helt utan tecken p infektion med Mycoplasma
hyopneumoniae, trots att avelsdjuren har antikroppar mot
mikroben.
ReferenserFriis NF, Szancer J. Sensivity of certain porcine and
bovine mycoplas-1. mas to amntimocrobial agents in a liquid medium
test compared to a disq assay. Acta Vet Scand 1994;35:38994.Goodwin
RFW. The phenomenon of suppressed respiratory disease in 2. litters
of older sows. Vet Rec 1965;77:3837.Goodwin RFW. Apparent
reinfection of enzootic-pneumonia-free pig 3. herds: Search for
possible causes. Vet Rec 1985;116: 6904.Hannan PC, Windsor HM,
Ripley PH. In vitro susceptibilities of re-4. cent field isolates
of Mycoplasma hyopneumoniae and Mycoplasma hyosynoviae to
valnemulin (Econor), tiamulin and enrofloxacin and the in vitro
development of resistance to certain antimicrobial agents in
Mycoplasma hyopneumoniae. Res Vet Sci 1997;63: 157-160Le Carrou J,
Laurentie M, Kobisch M, et al. Persistence of Mycoplasma 5.
hyopneumoniae in experimentally infected pigs after marbofloxacin
treatment and detection of mutations in the parC gene. Antimicrob
Agents Chemother 2006;50:195966.Mattsson JG, Bergstrm K, Wallgren,
et al. Detection of Mycoplasma 6. hyopneumoniae in nose swabs from
pigs by in vitro amplification of the 16S rRNA gene. J Clin
Microbiol 1995;33:8937.
Messier S, Ross RF, Paul PS. Humoral and cellular immune
responses 7. of pigs inoculated with Mycoplasma hyopneumoniae. Am J
Vet Res 1990;51:528.Strasser M, Abiven P, Kobisch, et al.
Immunological and pathological 8. reactions in piglets
experimentally infected with Mycoplasma hyo-pneumoniae and/or
Mycoplasma flocculare. Vet. Immunol. Immuno-path
1992;31:14153.Straw BE, Shin SJ, Yaeger AE. Effect of pneumonia on
growth rate and 9. feed efficiency of minimal disease pigs exposed
to Actinbacillus pleu-ropneumoniae and Mycoplasma hyopneumoniae.
Prev Vet Med 1990;9:28794.Tanner AC, Wu CC. Adaption of the
sensitive broth microdilution 10. technique to antimicrobial
succeptibility testin Mycoplasma gallisepti-cum. Avian Dis
1992;36:7147.Vicca J, Maes D, Stakenborg T, et al. Resistance
mechanism against 11. fluoroquinolones in Mycoplasma hyopneumoniae
field isolates. Mi-crob. Drug Resist 2007;13:16670.Vicca J,
Stakenborg T, Maes D, et al. In vitro succeptibilities of Myco-12.
plasma hyopneumoniae field isolates. Antimicrob Agents Chemother
2004;48:44702.Wallgren P. 2005, Mycoplasmal pneumonia of pigs In:
Infectious di-13. seases of livestock with special reference to
Southern Africa. J.A.W. Croetzer, and R.C. Tustin (eds), 2nd edn,
Oxford University Press, Oxford, UK. Chapter 203, pp
206670.Wallgren P, Beskow P, Fellstrm C, et al. Porcine lung
lesions at 14. slaughter and their correlation to the incidence of
infections by Myco-plasma hyopneumoniae and Actinobacillus
pleuropneumoniae during the rearing period. J Vet Med B
1994;41:44152.WallgrenP, Blske G, Fossum C. In vitro stimulation of
antibody pro-15. duction to Mycoplasma hyopneumoniae by porcine
peripheral blood mononuclear cells. Vet Microbiol
1992;32:36374.Wallgren P, Blske G, Gustafsson S, et al. Humoral
immune responses 16. to Mycoplasma hyopneumoniae in sows and
offspring following an outbreak of mycoplasmosis. Vet Microbiol
1998;60:193205.Wallgren P, Sahlander P, Hasslebck G, et al. Control
of infections 17. with Mycoplasma hyopneumoniae in swine herds by
disrupting the chain of infection, disinfection of buildings and
strategic medical tre-atment. J Vet Med B 1993;40:15769.Wallgren P,
Schwan O. Regulation in the time for infection with My-18. coplasma
hyopneumoniae in a cronically infected herd to avoid mer-chandise
of contagious animals. Proc IPVS 1994;13:134.Yamamoto K, Koshimizu
K, Ogata M. In vitro succeptibility of Myco-19. plasma
hyopneumoniae to antibiotics. Jpn Vet Sci 1986;48:15.
Bakgrund I modern svensk svinproduktion dominerar tv grupper av
sjukdomar, luftvgssjukdomar och tarmsjukdomar. Grovt frenklat kan
luftvgssjukdomarna sgas vara ett problem inom
slaktsvinsuppfdningen, medan tarmsjukdomarna r den lilla grisens
problem. Dessa diarrsjukdomar r vanligen relaterade till vissa,
specifika perioder under uppfdningen. Som exempel kan nmnas
spdgrisdiarr, treveckors- diarr och avvnjningsdiarr (13).
Spdgrisdiarr beskrevs redan p 1950-talet (2). I Sverige har
sjukdomen vanligen frknippats med specifika stammar av bakterien
Escherichia (E.) coli, s kallade ETEC (Entero-toxin-producerande E.
coli). ETEC pverkar tarmcellernas signalsystem vilket medfr en
kraftig utsndring av vtska till tarmen. Hos en spdgris, med mycket
sm kroppsreser-ver, kan detta bli fatalt och hela kullar kan d av
uttorkning inom loppet av ngra timmar (2,3,5,6). I vissa delar av
landet r ven smittsam tarmbrand, orsakad av bakterien Clostri-dium
(C.) perfringens typ C, en knd orsak till spdgris- diarr. I
litteraturen anges dessutom ett antal andra agens med
differentialdiagnostisk betydelse ssom rotavirus, co-ronavirus, C.
perfringens typ A, koccidier, C. difficile, Cryptosporidium
parvum-infektion, och Strongyloides spp. (315).
Frn att ha varit ett stort problem i brjan av 1960-talet, har
utvecklandet av effektiva vaccin mot ETEC lyckligtvis inneburit att
spdgrisdiarr under en lng fljd av r varit nstintill frsvunnen inom
svensk smgrisproduktion. P senare r har dock rapporter frn fltet
indikerat att spd-grisdiarr, trots vl fungerande sktsel- och
vaccinationsru-tiner, blivit ett allt vanligare problem. Orsaken
till detta r oknd. Drabbade besttningar har ofta en hg och effektiv
produktion, ett gott smittskydd och en god sktsel. Trots detta
visar behandlingsjournalerna att en del besttningar rutinmssigt
behandlar upp till 70 % av spdgrisarna med antibiotika (16). Vidare
har traditionella behandlingar av denna nya form av sjukdomen ofta
dligt resultat. Mnga djurgare anger, att man ftt ett ovntat gott
behandlingsre-sultat av t.ex. penicillin, medan andra anger att
enrofloxacin r den enda fungerande behandlingen. Ngra besttningar
anger vidare, att problemen uppsttt efter att helcellsvac-cinerna
mot E. coli ersatts med komponentvaccin. Inter-nationella rapporter
visar, att liknande sjukdomsproblem ven finns i t.ex. Danmark och
Frankrike (17). Denna nya form av spdgrisdiarr gr under benmningen
NNPD, new neonatal porcine diarrhoea. Orsaken till problemet r inte
klarlagd och spekulationerna varierar frn land till land, t.ex. nya
bakteriella infektioner som C. difficile, frekomst av vissa
speciella s.k. toxintyper hos C. perfringens, eller frndringar i
milj eller sktselrutiner som kan ka smitt-trycket eller pverka
spdgrisens mjligheter att f i sig en adekvat mngd rmjlk. Eftersom
antikroppar inte passerar suggans placenta medfr ett bristande
rmjlksintag att den nyfdda grisen har ett mycket dligt skydd mot
olika agens i nrmiljn.
KlinikSpdgrisar definieras som grisar i ldern 03 veckor och
sjukdomen har beskrivits redan hos tv till tre timmar gamla grisar,
men kliniska symtom ses vanligast hos en till fyra dagar gamla
grisar. Vid ETEC ses vanligen en vattentunn, gulaktig diarr. Den
sekretoriska diarrn medfr att djuren snabbt blir dehydrerade och
frlust av natrium och bikarbo-nat till tarmlumen medfr en
metabolisk acidos. Om inte behandling stts in dr grisarna i
hyperkalemi inom loppet av ngra timmar till ett dygn. Perakuta
ddsfall utan freg-ende kliniska symtom frekommer. Vanligen
insjuknar 50100 % av kullen (7).
Smittsam tarmbrand kan kliniskt vara mycket lik en
ETEC-infektion, men de toxiner som bakterien bildar ger ofta
djupgende nekroser i tunntarmsslemhinnan vilket re-sulterar i en
hemorragisk diarr. Perakuta ddsfall kan ses och mortaliteten bland
insjuknade djur anges vara hg. Vanligen drabbas grisarna vid tv
till tre dagars lder men sjukdomen finns beskriven frn tolv timmar
till fyra veckors lder (7).
NNPD ger i vissa fall ngot mildare symtom jmfrt med ETEC eller
smittsam tarmbrand. Den kliniska bilden varie-rar dock mellan
besttningar och mortaliteten anges till 1020 % om behandling stts
in i tidigt skede. I vissa bestt-ningar anges att 75100 % av
spdgrisarna drabbas, medan andra anger, att enbart gyltkullar
insjuknar (Jenny Larsson, personligt meddelande).
Den makroskopiska bilden vid NNPD. Tarmen har dlig tonus och
verkar slapp och dilaterad, och dem kan ses i meso-kolon. Foto: R.
Grandon, Sveriges lantbrukaruniversitet (SLU).
DiagnostikVid diagnostik av ETEC tas prov med tops frn ndtarmen
frn tv drabbade spdgrisar. Efter primr odling sker analys med
multiplex PCR fr pvisande av specifika virulensfakto-rer. Dessa
omfattar adhesionsfaktorerna F4, F5, F6, F18 och F41, och
enterotoxinerna LT, STa, STb, VT2e och EAST (21). Om ETEC pvisas
utfrs resistensunderskning p upp till tv isolat (18).
22 InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012
bakgrundsdokumentatIon
Antibiotikaterapi vid spdgrisdiarrMagdalena Jacobson
I framfr allt de sdra och sydvstra delarna av Sverige kan ven
smittsam tarmbrand misstnkas. Sjukdomen r anml-ningspliktig. Senast
rapporterade primrfall intrffade r 2008 (ett fall [19]). Denna
sjukdom r ofta bunden till vissa besttningar och djurgaren har
vanligen en god uppfattning om vilka infektionsmnen som freligger i
den egna bestt-ningen. Denna sjukdom uppvisar oftast en mycket
specifik patologanatomisk bild och om frhllandena p grden s medger
kan en enklare obduktion utfras i flt och en preli-minr diagnos
erhllas. Prov kan ven tas med tops frn ndtarmen frn tv drabbade
spdgrisar. Proven odlas anaerobt fr att identifiera Clostridium
perfringens, och re-presentativa kolonier analyseras sedan med PCR
fr att identifiera toxintyp (AE). Om C. perfringens typ A pvisas,
kan en ytterligare PCR tillmpas fr att pvisa frekomst av 2-
och/eller enterotoxin.
D orsaken till NNPD inte klarlagts, finns inga specifika
rekommendationer avseende denna sjukdom. Ofta begrs analys avseende
ETEC och C. perfringens typ A med pvi-sande av toxiner, enligt
ovan.
BehandlingSpdgrisar behandlas alltid individuellt peroralt eller
paren-teralt. Vid spdgrisdiarr ska i frsta hand ETEC misstnkas och
diagnostik och behandling baseras primrt p detta an-tagande.
Behandling av insjuknade grisar stts in omgende men kan, beroende p
resultaten av genomfrd provtagning, modifieras vid senare
sjukdomsfall. Som frstahandsval vid terapi rekommenderas
kombinationspreparat av trimetoprim och sulfonamider fr
intramuskulr injektion. Substanserna har var fr sig bakteriostatisk
effekt men har sammantaget baktericid effekt genom att ingripa i tv
olika steg i folsyra-syntesen. Halveringstiderna i plasma anges i
Fass vet. till 1,54,5 timmar avseende trimetoprim, till 6,5 timmar
avse-ende sulfadoxin och till 34,5 timmar avseende sulfadiazin.
Behandlingsintervall anges till 12 gnger per dygn och
re-kommenderad behandlingstid r 3 dygn. Resistens mot
tri-metoprim/sulfonamid monitoreras inom ramen fr SVARM och r 2010
var 23 % av 94 isolat av E. coli resistenta (MIC fr trimetoprim 8
mg/L) men det framgr inte av rapporten om dessa isolat hrrrde frn
fall av spdgrisdiarr (18).
Andrahandsval ska baseras p provtagning med resistens-bestmning
frn kliniskt typiska fall.
Behandling av grisar som insjuknat i smittsam tarmbrand r oftast
utsiktsls, eftersom frekomst av kliniska symtom innebr att grisen
redan utvecklat toxininducerade tarmska-dor och dessa kvarstr ven
om bakterien elimineras. Vid primrfall rekommenderas att omedelbart
pbrja vaccine-ring av suggorna i besttningen. Under en kort period
kom-mer det emellertid att fdas grisar efter suggor vars rmjlk
saknar specifika antikroppar och dessa grisar lper en hg risk att
insjukna. Drfr rekommenderas behandling av alla nyfdda avkommor
till ovaccinerade djur med penicillin in-tramuskulr injektion
alternativt amoxicillin intramuskulr injektion. Eventuellt kan ven
ampicillintabletter lsta i vat-ten ges peroralt.
Eftersom orsaken till NNPD inte r klarlagd, finns fr nrvarande
inga specifika behandlingsrekommendationer. Generellt rekommenderas
att dessa grisar behandlas efter de
principer som gller vid ETEC-infektion. Om Clostridium
perfringens typ A och 2 och/eller enterotoxin kan pvisas, kan ven
behandling med bensylpenicillinprokain vara aktuell.
ProfylaxDet finns flera vaccin registrerade fr immunisering av
sug-gor fr att frebygga infektion med ETEC, vilka innehller olika
kombinationer av adhesinantigenen F4ab, F4ac, F4ad, F5, F6, F41,
och LT-toxoid. Vidare finns ett kombinations-vaccin mot ETEC som
innehller F4ab, F4ac, F5, F6, och Clostridium perfringens typ B, C
och D (toxoider).
Generella profylaktiska tgrder innefattar god hygien och god
milj i grisningsboxen, vilket vanligen frutstter
omgngsuppfdning.
DiskussionEftersom spdgrisars hela vtske- och nringsbehov fs via
suggmjlken r inte gruppmedicinering via foder eller vatten aktuell.
All behandling sker individuellt parenteralt eller per-oralt via
mixtur som ges i munnen med pump. Fr nrva-rande finns inga sdana
perorala preparat registrerade i Sve-rige. Enligt Fass vet. finns
fljande substanser fr injektion att tillg vid behandling av E.
coli-infektioner hos spdgrisar: trimetoprim/sulfonamider,
amoxicillin, fluorokinoloner, streptocillin och oxytetracyklin.
Trimetoprim/sulfonamid torde drfr vara det korrekta frstahandsvalet
vid en ETEC-inducerad spdgrisdiarr. vriga preparat ska enbart vljas
p grundval av skerstlld bakteriologisk diagnos och utifrn
resultaten av genomfrd resistensunderskning.
Vid smittsam tarmbrand kan perorala preparat vara att fredra p
grund av en snabb lokal effekt i tarmen. Fr nr-varande finns endast
ampicillintabletter godknda fr djur-slaget gris. Dessa r svra att
ge i fast form till en spdgris men kan lsas i knd mngd vtska
varefter dosen berknas. Bensylpenicillinprokain r ur
resistenssynpunkt att fredra men det r oklart hur snabbt
terapeutiska koncentrationer kan uppns i tarmslemhinnan. Vid
behandling av nyfdda spdgrisar finns ocks risk fr
verknslighetsreaktioner och ddsfall p grund av prokain varfr det r
extra viktigt med noggrann dosering.
Vid NNPD saknas en skerstlld diagnos och drmed behandling. Ett
vanligt frhllningsstt r att behandla med trimetoprim/sulfonamid i
enlighet med en misstnkt ETEC-infektion och, om denna behandling
inte ger nsk-vrd effekt, anvnds ofta bensylpenicillinprokain som
andrahandspreparat baserat p en misstanke om infektion med
toxinbildande Clostridium perfringens typ A.
ReferenserNilsson O, Martinsson K, Persson E. Epidemiology of
porcine neona-1. tal steathorrhoea in Sweden. 1. prevalence and
clinical significance of coccidal and rotaviral infections. Nordisk
Veterinr-Medicin 1984;36:10310.Richards WPC, Fraser CM. Coliform
enteritis of weaned pigs. A de-2. scription of the disease and its
association with hemolytic Escherichia coli. Escherichia coli.
Cornell Veterinarian 1961;51:24557.Holland RE. Some infectious
causes of diarrhea in young farm animals. 3. Clinical Microbiology
Reviews 1990;3:34575.
InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012 23
bakgrundsdokumentatIon
24 InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012
bakgrundsdokumentatIon
Lindsay DS, Current WL, Ernst JV. Sporogeny of Isospora suis In:
4. Biester, 1934, Diseases of swine. Journal of Parasitology
1982;68:8615.Guerrant RL, Brunton LL, Schnaitman TC, et al. Cyclic
adenosine 5. monophosphate and alteration of chinese hamster ovary
cell morpho-logy: a rapid, sensitive in vitro assay for the
enterotoxins of Vibrio cho-lerae and Escherichia coli. Infection
and Immunity 1974;10:3207.Gyles CL. Virulence factors of
Escherichia coli. In Escherichia coli in 6. Domestic Animals and
Humans, ed. CL Gyles, Wallingford, UK: CAB International 1994;pp.
33764.In: Diseases of swine, 9th ed., Eds. BE Straw, JJ Zimmerman,
SD 7. Allaire, DJ Taylor. p. 4551, 43548, 61325, 6419, 8616.Gibbons
RA, Sellwood R, Burrows M, et al. Inheritance of resistance 8. to
neonatal E. coli diarrhoea in the pig: Examination of the genetic
system. Theoretical and Applied Genetics 1977;51:6570.Graham DY,
Sackman JW, Estes MK. Pathogenesis of rotavirus-indu-9. ced
diarrhea. Preliminary studies in miniature swine piglet. Digestive
Diseases and Sciences 1984;29:102835.Yoo HS, Lee SU, Park KY, et
al. Molecular typing and epidemiological 10. survey of prevalence
of Clostridium perfringens types by multiplex PCR. Journal of
Clinical Microbiology 1997;35:22832.Estrada Correa AE, Taylor DJ.
Porcine Clostridium perfringens type 11. A spores, enterotoxin and
antibody to enterotoxin. the Veterinary Record 1989;124:606-10.
Field M, Rao MC, Chang EB. Intestinal electrolyte transport and
di-12. arrheal disease II. the New England Journal of Medicine
1989;321:87983.Arbuckle JBR. 1972. The attachment of Clostridium
welchii (Cl. 13. perfringens) type C to intestinal villi of pigs.
the Journal of Pathology 106: 65-72Bergeland ME. Pathogenesis and
immunity of Clostridium perfring-14. ens type C enteritis in swine.
Journal of Veterinary Medical Associa-tion 1972;160:56871.Johannsen
U, Menger S, Arnold P, et al. Untersuchungen zur Experi-15.
mentellen Clostridium-perfringens-typ A-Enterotoxmie der
Saug-ferkel. Monatshefte fr Veterinrmedizin 1993;48:299306.Utdrag
ur PigWin samt behandlingsjournaler, besttningsutredningar 16.
januari 2009; mars 2010. Sektionen fr gris- och fjderfsjukdomar,
Institutionen fr kliniska vetenskaper, SLU. Svensmark, B. 2009. New
neonatal diarrhoea syndrome in Denmark. 17. Proc. 1st European
College of Porcine Health management, Copen-hagen, Denmark, p.
27.SVARM 2010, National Veterinary Institute, Uppsala,
http://www.18. sva.se
.http://www.sjv.se/amnesomraden/djur/sjukdomarhosdjur/anmal-19.
ningsplikt/sjukdomsstatistik/2008.4.4ef62786124a59a20bf80002439.html
Samtliga lkemedelsrekommendationer finns
pwww.lakemedelsverket.se
Klinisk bildDen kliniska bilden utgrs av rubbningar i
mag-tarmfunk-tionen av olika svrighetsgrad frn ett subkliniskt till
ett perakut frlopp med fatal utgng. Symtomen uppkommer oftast inom
de frsta tio dagarna efter avvnjningen. Ofta drabbas hela kullar.
Dessa diarrer tfljs av snkt allmntill-stnd och uttorkning som i
flera fall leder till djurets dd.
EtiologiDetta r ett syndrom med en ptagligt multifaktoriell
bak-grund frst beskrivet av Richard and Fraser 1963 (1). Tidigt
pvisades dess anknytning till frekomst av E. coli (2). Av-vnjningen
i sig medfr dessutom att de avvanda grisarna abrupt utstts fr en
hel rad av stressfaktorer (3). De separe-ras frn suggan vars nrvaro
medfr trygghet, vrme och mat. Dessutom sker ett foderbyte frn
suggans mjlk till ett vegetabiliskt baserat foder. Suggans mjlk r
ocks rik p, i tarmen lokalt verkande, antikroppar (IgA) som
specifikt skyddar den unga grisen frn infektion eller vervxt av
en-dogena tarmpatogener (4). I Sverige sker avvnjningen vid cirka
fem veckors lder. Vid denna tid har de maternella antikropparna frn
frsta levnadsdygnets rmjlksgiva i stort sett frbrukats/frsvunnit.
Stressen vid avvnjning kan ocks pverka immunsystemet negativt
(5,6).
Om djuren dessutom flyttas till nya utrymmen och om olika kullar
blandas uppstr strider fr att bestmma en ny hierarkisk ordning i
gruppen.
Enterotoxinproducerande E. coli (ETEC) frekommer ofta i
grisproducerande besttningar, svl hos friska djur som hos sdana som
uppvisar kliniska symtom (7,8). I sam-band med att grisarna i en
knslig period utstts fr stressen av avvnjning kan en eller flera av
dessa ETEC vxa till och komma att dominera den koliforma floran hos
enskilda indi-vider och drmed utlsa sjukdom. Detta kan d snarare
ses som en vervxt av endogena stammar n en utifrn kom-mande
infektion (9). I flera frsk har dessutom olika stam-mar av ETEC
dominerat, svl inom individ ver tid, som mellan individer i en och
samma kull (1013).
ETEC adhererar till enterocyterna i tunntarmen med hjlp av olika
adhesionsfaktorer; de vanligaste r F4, F5, F6, F18 och F41. Diarrn
utlses sedan genom de enterotoxiner bakterien producerar, vanligen
LT, STa, STb, VT2e samt EAST.
DiagnostikDiagnostiken r baserad p den kliniska bilden samt p
pvi-sande av ETEC. Detta sker genom odling frn feces frn drabbade
djur fljt av pvisande av fr ETEC typiska viru-lensfaktorer. Detta
utfrs vid Statens veterinrmedicinska anstalt (SVA) frn och med 2007
med hjlp av en multiplex PCR som pvisar gener fr
adhesionsfaktorerna F4, F5, F6, F18, och F41 samt enterotoxinerna
LT, STa STb och VT2e.
Om ytterligare virulensfaktorer med tiden kommer att bed-mas
vara intressanta kan de inkluderas i underskningen. Om ETEC pvisas
utfrs sedan resistensbestmning p upp till tv i odlingen dominerande
isolat.
BehandlingProfylaxBehandling bestr i huvudsak av olika
profylaktiska tgr-der fr att minska de negativa effekterna av
pfrestningarna fr djuren vid avvnjningen. Dessa tgrder omfattar svl
djurens milj, deras foder, storleken p fodergivan, tgrder fr att
tillfrskra en god hygien i djurens utrymmen samt att i mjligaste mn
frska minska alla stressfaktorer vid avvnjningen.
Icke-farmakologiska tgrderOm kliniska symtom pvisas minskas
fodergivan fr att sedan frsiktigt kas samtidigt med att djuren fr
tillgng till vtskeersttning i form av elektrolytlsning. Miljn i
ut-rymmet kan frbttras med t.ex. torv fr att ge djuren en torrare
och renare milj. Torven kan ocks positivt frbttra deras
mag-tarmfunktion d de ven ter av den.
Om de profylaktiska insatserna och/eller de ovan be-skrivna
insatta tgrderna inte har avsedd effekt och hver utbrottet av
sjukdom kan olika behandlingar sttas in.
ZinkoxidI besttningar med ihllande problem kan en tillsats av 2
500 ppm ZnO (14) tillsttas fodret under de frsta tv veckorna efter
avvnjningen vilket visat sig effektivt i flera studier (14,15).
Detta sker d p frskrivning av veterinr efter den-nes bedmning av
den kliniska situationen i besttningen.
Varfr tillsats av ofysiologiskt hga halter av ZnO verkar dmpande
p avvnjningsdiarr r inte klarlagt. Den av av-vnjningen inducerade
minskningen av den mikrobiella di-versiteten hos den koliforma
fekala floran hos avvanda grisar har i frsk visat sig vara mindre
och mer kortvarig hos grisar som ftt foder med 2 500 ppm ZnO/kg
(11). Ngon minsk-ning av mngden E. coli/g feces sgs inte i denna
studie. Grisarna visade ven mildare kliniska symtom och en bttre
tillvxt n infekterade kontrollgrisar. D ett mikrobiellt ekosystem
med hg diversitet anses ha en hgre kolonisa-tionsresistens (16,17)
kan detta vara en tnkbar frklaring till zinkens positiva
effekt.
Internationell anvndning av antimikrobiella preparat D problemet
r associerat med vervxt av ETEC kan drab-bade djur behandlas med
antibiotika med god effekt mot E. coli. I internationell litteratur
nmns amoxicillin-klavulansy-ra, fluorokinoloner, cefalosporiner,
apramycin, ceftiofur, neomycin och trimetoprim fr parenteral
behandling (18).
InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012 25
bakgrundsdokumentatIon
AvvnjningsdiarrLennart Melin
ven spectinomycin och enrofloxacin omnmns (19). Samma frfattare
freslr ocks en tillblandning i vatten under 35 dygn med
ampicillin/amoxicillin/apramycin/neomycin/tetracyklin/trimetoprim-sulfonamid/gentami-cin/cefalotin/
eller ceftiofur (19). Dessutom fresls alter-nativt en
foderinblandning med en duration av 15 veckor efter avvnjning med
klortetracyklin, oxytetracyklin, apra-mycin, neomycin,
trimetoprim-sulfonamid, eller enrofloxacin (19). Burch et al. anger
ZnO i foder som frstahandsval vid avvnjningsdiarr fljt av kolistin
eller neomycin i andra hand. Sulfonamid-trimetoprim omnmns ej alls
(20).
Aktuell behandling i SverigeEnskilda djurI Sverige behandlas
enskilda sjuka djur med en parenteral giva av
sulfadiazin-trimetoprim eller sulfadoxin-trimetoprim. Denna
kombination av tv var fr sig bakteriostatiska prepa-rat som
tillsammans har synergistisk baktericid effekt genom att ingripa i
tv p varandra fljande steg i bakteriernas fol-syrametabolism har
ett brett antibakteriellt spektrum som omfattar svl gramnegativa
som grampositiva bakterier. Samtliga tre stycken i Fass Vet. 2011
registrerade preparat har en riktdos p 15 mg/1525 mg totalinnehll
av aktiv substans per kg kroppsvikt en till tv gnger per dygn i
form av en intramuskulr injektion. Behandlingstiden anges till fem
dagar eller tv dagar efter att symtomen upphrt. Vad gller
prevalensen av resistenta isolat av E. coli isolerade frn
tarminnehll/feces/tarmlymfknutor frn svenska bestt-ningar med
mag-tarmstrningar har denna varierat mellan 13 och 23 % under
19892010, se Tabell I ur SVARM 2010 (21). I Danmark pvisades en
prevalens p 32 % av resistenta isolat frn 160 fekala prover uttagna
frn kliniskt friska djur i samband med slakt (22). Frbrukningen av
sulfonamid-trimetoprimpreparat var under detta r 3 939 000 Animal
Daily Doses (ADD15) till avvanda grisar med en berknad medelvikt p
15 kg kroppsvikt (22).
GruppmedicineringJu fler djur som drabbas i en besttning desto
mer betung-ande blir en individuell behandling av enskilda djur.
Ett vgledande kriterium fr nr en individuell medicinering br bytas
till gruppmedicinering kan vara vid cirka 20 % morbiditet eller 2 %
mortalitet (23). I Sverige finns inte ngot fr gris inregistrerat
preparat som har en god verkan mot gramnegativa tarmbakterier ssom
E. coli fr inbland-ning i foder eller vatten. Dremot anvnds ett
licenspreparat fr inblandning i vatten, Doxamicina (Doxal, Milano,
Ita-lien). Preparatet doseras 1 mL/24 kg kroppsvikt i grisarnas
dricksvatten frn en 12 % lsning. Behandlingstid r 510 dagar eller
tills att de kliniska symtomen upphr i bestt-ningen. Karenstiden r
satt till sex dagar.
Kolistin uppvisar koncentrationsberoende baktericid ak-tivitet.
Medlet verkar genom att binda till LPS i bakteriens ytmembran,
vilket leder till kad permeabilitet och osmotisk celldd. Kolistin
har god effekt mot de flesta Enterobacte-riaceae men ej mot
grampositiva bakterier. Absorptionen frn tarmen r mycket liten.
Frekomst av resistens mot kolistin r ovanlig. I Danmark pvisades
en prevalens p 1 % av resistenta isolat frn 160 fekala prover
uttagna frn kliniskt friska djur i samband med slakt (22).
Frbrukningen av kolistinpreparat var under detta r 7 439 000 Animal
Daily Doses (ADD15) till avvanda grisar med en berknad medelvikt p
15 kg kroppsvikt (22), att jmfra med frbrukningen av
sulfonamid-trimetoprim ovan.
I en tysk underskning pvisades ett MIC50-vrde p 0,25 g/mL hos E.
coli isolerade frn urin eller genitalia p 87 grisar (23). European
Commitee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) frordar
en brytpunkt p 2 mg/L liksom Socit Franaise de Microbiologie. The
British Society for Antimicrobial Chemotherapy anvnder istllet <
4 mg/L som cut off-vrde fr knslig och > 8 mg/mL som cut off-vrde
fr resistent.
Det ska dock noteras att kolistin p senare r anvnts inom
humanmedicinen vid behandling av multiresistenta bakterier dr andra
verksamma alternativ saknats. Substan-sen r allts kritiskt viktig
inom humanmedicinen varfr dess anvndning inom veterinrmedicinen kan
komma att omprvas.
26 InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012
bakgrundsdokumentatIon
ReferenserRichards WPC, Fraser CM. Coliform enteritis of weaned
pigs. Cornell 1. Veterinarian 1963;51:24557.Kenworthy R, Crabb WE.
The intestinal flora of young pigs, with re-2. ference to early
weaning, Escherichia coli and scours. Journal of Comparative
Pathology 1963;73:21528.Madec F, Bridoux N, Bounaix S, Jestin A.
Measurement of digestive 3. disorders in the piglet at weaning and
related risk factors. Preventive Veterinary Medicine
1998;35:5372.Klobasa F, Butler JE. Absolute and relative
concentrations of immu-4. noglobulins G, M, and A, and albumin in
the lacteal secretion of sows of different lactation numbers.
American journal of veterinary research 1987;48:17682.Blecha F,
Pollmann DS, Nichols DA. Weaning pigs at an early age 5. decrease
cellular immunity. Journal of Animal Science
1983;56:396400.Wattrang E, Wallgren P, Lindberg , et al. Signs of
infections and 6. reduced immune functions at weaning of
conventionally reared and specific pathogen free pigs. Zentralblat
fr Veterinarmedizin (B) 1998;45:717.Kenworthy R, Crabb WE. The
intestinal flora of young pigs, with re-7. ference to early
weaning, Escherichia coli and scours. Journal of Comparative
Pathology 1963;73:215228.Melin L, Katouli M, Lindberg A, et al.
Weaning of piglets. Effects of 8. an exposure to a pathogenic
strain of Escherichia coli. Journal of Ve-terinary Medicine B
2000;47:66375.Hampson DJ. Postweaning Escherichia coli Diarrhoea in
Pigs. in 9. Escherichia coli in Domestic Animals and Humans, Ed:
Gyles C. L., CABI Int., Walingford 1994;17191.Katouli M, Lund A,
Wallgren P, et al. 1995. Phenotypic Characteriza-10. tion of
Intestinal Escherichia coli of Pigs during Suckling Postweaning and
Fattening Periods. Applied and Environmental Microbiology
1995;61:7783.Katouli M, Melin L, Jensen-Waern M, et al. 1999. The
effect of zinc 11. oxide supplementation on the stability of the
intestinal flora with special reference to composition of coliforms
in weaned pigs. Journal of Applied Microbiology 1999;87:56473.Melin
L, Wallgren P. Aspects on Feed related prophylactic measures 12.
aiming to prevent Post Weaning Diarrhoea in Pigs. Acta Vet Scand
2002;43:23145.Melin L, Mattsson S, Katouli M, et al. Development of
Post-weaning 13. Diarrhoea in Piglets. Relation to Presence of
Escherichia coli Strains and Rotavirus, Journal of Veterinary
Medicine B 2004;51:1222.Poulsen HD. Zinc oxide for weanling
piglets. Acta Agriculturae 14. Scandinavica. Section A, Animal
Science 1995;45:15967.Holmgren N. Prophylactic effects of zinc
oxide or olaquindox against 15. weaning diarrhoea in pigs. Svensk
Veterinartidning 1994;46:217222.Hentges DJ. Role of the intestinal
flora in defence against infection, 16. Hentges, D. J (ed.), Human
intestinal microflora in health and di-sease, New York: Academic
Press Inc 1983;31131.Khn I, Katouli M, Lund A, et al. Phenotypic
diversity and stability 17. of the intestinal coliform flora in
piglets during the first 3 months of age. Microbial Ecology in
Health and Disease 1993;6:1017.Fairbrother JM, Gyles Cl.
Escherichia coli infections Straw B, Zim-18. merman JJ, Dllare, S,
Taylor DJ. (ed.) I: Diseases of Swine 9th edi-tion, AImes Iowa:
Blackwell Publishing, 2006;63974.Taylor DJ. Pig Diseases 8th ed.,
Glasgow: Prof D. J. Taylor, 2006.19. Burch DGS, Duran CO, Aarestrup
FM. Guidelines for Antimicrobial 20. use in Swine. I: Guardbassi,
L., Jensen, L. B., and Kruse, H. (ed.), Guide to Antimicrobial use
in Animals. Oxford: Blackwell Publishing 2008;10225.SVARM 2010,
Swedish Veterinary Antimicrobial Resistance Monito-21. ring. The
National Veterinary Institute (SVA), Uppsala, Sweden, 2011
www.sva.se ISSN 1650-6332DANMAP 2010, Use of antimicrobial agents
and occurrence of anti-22. microbial resistance in bacteria from
food animals, food and humans in Denmark ISSN
1600-2032.Anvndningsrekomendationer fr mikroblkemedel mot de
viktigaste 23. inflammationssjukdomarna och smittsamma sjukdommarna
hos djur. Eviras publikationer 8/2009 (elektronisk), TIllgnglig:
http://www.evira.fi/portal/se/evira/publikationer/?a=view&productId=135.Grobbel
M, Lbke-Becker A, Alesik E, et al. Antimikrobial suscepti-24.
bility of Escherichis coli from swine, horses, dogs and cats as
determi-ned in the BfT-GermVet monitoring program 20042006.
Berliner und Mnchener Tierrztliche Wochenscrift,
2007;120:391401.
InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012 27
bakgrundsdokumentatIon
Tab
ell I
ur
SVA
RM
201
0 (2
1).
tab
le p
ig I.
res
ista
nce
(%) i
n E
sche
rich
ia c
oli
fro
m p
igs
1989
201
0 an
d d
istr
ibut
ion
of m
ICs
for i
sola
tes
fro
m 2
010.
Iso
late
s ar
e fr
om
clin
ical
sub
mis
sio
ns o
f fae
cal s
amp
les
or s
amp
les
take
n p
ost
m
ort
em fr
om
the
gas
tro
-int
estin
al tr
act.
Res
ista
nc
e (%
)D
istr
ibu
tio
n (%
) of M
ICs
(mg
/L)
1989
91
1992
94
1995
97
1998
00
2001
03
2004
06
2007
09
2010
An
tim
icro
bia
ln
= 2
48n
= 4
31n
= 1
244
n =
1 0
74n
= 9
35n
= 1
099
n =
278
n =
94
0.
120.
250.
51
24
816
32>
32
am
pic
illin
610
911
1722
2120
1.1
41.5
37.2
20.2
Cef
tiofu
r-
--
-
32
mg/
L u
ntil
2001
. dC
once
ntra
tion
of t
rim
etho
prim
giv
en, t
este
d in
con
cent
rati
on r
atio
n 1/
20 t
rim
etho
prim
/su
lpha
met
oxaz
ole.
e Cut
-off
val
ue >
4 m
g/L
unt
il ye
ar 2
001.
f 227
isol
ates
test
ed. g
688
isol
ates
test
ed.
BakgrundProliferativ enteropati, orsakad av bakterien Lawsonia
intra-cellularis, r en endemisk sjukdom med en effektiv
smitt-spridning och som pvisas hos allt fler djurarter, bde
do-mesticerade djur, djurparksdjur och i den vilda faunan. Den r en
av de viktigaste orsakerna till tarmstrningar hos gris (1) och har
pvisats i upp till 50 % av de svenska smgrispro-ducerande
besttningarna. Nedanstende sammanfattning har fokus p djurslaget
svin.
Sjukdomen kallas populrt ileit (2), men benmningen r missvisande
eftersom infektionen har beskrivits i samtliga tarmavsnitt utom
duodenum och frmre jejunum och varie-rar mellan djurslag. Under lng
tid ansgs Campylobacter spp. vara orsak till infektionen (3) men i
slutet av 80-talet kunde man med hjlp av monoklonala antikroppar
visa att sjukdomen orsakades av en tidigare oknd bakterie (4). Ngra
r senare odlades bakterien frsta gngen p cellkul-tur och sjukdomen
reproducerades experimentellt (5). Bak-terien fick 1995 sitt
nuvarande namn Lawsonia intracellula-ris. Bakterien r gramnegativ,
saknar kapsel och r inte sporbildande (6). Den r rrlig och
flagelliknande strukturer har sllsynt setts p extracellulra
bakterier i cellkultur (7). Genomet r cirka 1,46 Mb stort (8).
Bakterien r mikroae-rofil och obligat intracellulr. Den kan enbart
odlas p cell-kultur i en specifik atmosfr och betraktas som mycket
svrodlad, och odling sker i dagslget endast vid en handfull
laboratorier i vrlden. Bakterien infekterar omogna entero-cyter i
tarmkryptorna. De stimulerar p oknt stt cellerna till delning
samtidigt som differentieringen upphr. Hos gris infekteras alltid
ileum, men frndringar finns ven beskrivna frn distala jejunum till
rektum (9).
SjukdomsbeskrivningUtifrn tarmens morfologiska utseende har fyra
former be-skrivits: PIA, NE, RI och PHE. Av dessa anses PIA vara
den okomplicerade, kroniska varianten, NE en sekundrinfek-tion vid
PIA, RI en avlkningsform av NE och PHE den akuta formen av
sjukdomen (7). I nyare litteratur fredrar man att tala om akut
(PHE) och kronisk (PIA och NE) form (2). Ibland srskiljs ven den
subkliniska varianten. I Sverige r den kroniska formen vanligast
vilken kliniskt ses som grbrun diarr, ruggig hrrem och frsmrad
tillvxt. Mor-taliteten r lg och framfr allt frknippad med
sekundrin-fektioner (2). Subkliniskt infekterade djur har frsmrad
tillvxt men i vrigt inga kliniska symtom (10). De ekono-miska
konsekvenserna av sjukdomen anses vara betydande (11,12).
Inkubationstiden r tv till tre veckor (13) och sjukdom ses ofta tre
till fyra veckor efter avvnjning (620 veckor gamla grisar [14]).
Inga fall finns beskrivna fre tv veckors lder (15). Den akuta
formen drabbar oftast lite ldre djur som slaktsvin och gyltor (412
mnader gamla), men finns beskriven frn sex veckor upp till flera rs
lder (16). Denna form frlper med kraftiga tarmbldningar. Perakuta
ddsfall kan ses med ett anemiskt kadaver, dr en
bukppning avsljar blodfyllda tarmar. Akut ses blodig diarr och
mer eller mindre pverkat allmntillstnd. Feber kan ses men sjukdomen
r generellt begrnsad till tarmen och djuren kan istllet ha
hypotermi (2).
Riktlinjer fr behandling och val av terapiP grund av
svrigheterna vid odling har f studier gjorts betrffande bakteriens
antibakteriella spektrum. In vitro anges bakterien vara knslig fr
carbadox (MIC 0,5 g/mL respektive 0,58 g/mL), difloxacin (MIC 1
g/mL), erytromycin (MIC 1 g/mL), klortetracyklin (MIC 0,12564 g/mL,
1 g/mL, respektive 464 g/mL), penicillin (MIC 1 g/mL respektive 416
g/mL), ti-amulin (MIC 0,5 g/mL, 4 g/mL respektive 232 g/mL),
tilmicosin (MIC 4 g/mL, respektive 0,1250,5 g/mL), tylosin (MIC
0,2532 g/mL, 0,251 g/mL, respektive 64 g/mL), valnemulin (MIC 0,5
g/mL), och virginiamycin (MIC 1 g/mL [1720]). Skillnaderna i
MIC-vrden mellan de fyra studier som fr nrvarande finns publicerade
speglar troligen framfr allt svrigheterna i att genomfra sdana
studier (frf. kommentar). Utver frdel-aktiga MIC-vrden skall den
aktiva substansen frdelas till hela tarmkanalen och tas upp
intracellulrt. In vivo anger olika kliniska studier att makrolider
(acetylisovaleryltylosin [2125], leucomycin [26], tylosin [2732]),
vissa tetracykli-ner (klortetracyklin [33,34], doxycyklin [35]),
linkosamider och aminocyklitoler (linkomycin, spectinomycin
[36,37]), quioxaliner (olaquindox [38]), zinc bacitracin (39) och
pleu-romutiliner (tiamulin [40,41], valnemulin [42,43]) har god
effekt. Bakterien har pvisats i feces med PCR efter behand-ling med
tylosin och tiamulin, men tekniken skiljer inte p levande och dda
bakterier. Det finns inga rapporter om resis-tensutveckling eller
terapisvikt, men detta kan bero p svrig-heterna i att genomfra
sdana underskningar.
I nyligen fastlagda riktlinjer frn Sveriges Veterinrmedi-cinska
Sllskap (44) angende anvndning av antibiotika till produktionsdjur
anges att vid infektioner orsakade av Law-sonia intracellularis
utgrs frstahandsvalet av tylosin och andrahandsvalet av
klortetracyklin nr etiologi har sker-stllts. Klortetracyklin finns
fr nrvarande endast tillgng-ligt p licens. I riktlinjerna anges att
anvndande av tiamulin br begrnsas till behandling av Brachyspira
spp. och anvn-das nr andra alternativ saknas, fr att minska risken
fr re-sistensutveckling.
SaneringNgra frsk har gjorts i Danmark att eliminera bakterien p
besttningsniv. Dessa saneringar har baserats p be-handling av
samtliga djur med tylosin eller med tiamulin, i kombination med
tmning, tvtt och desinfektion med glutaraldehyd eller Virkon S av
stallarna, samt kontroll av gnagare och frbttrad bioskerhet. Efter
genomfrd sane-ring angav de flesta frsksledare att man lyckats
eliminera
28 InformatIon fr n L kemedeLsverket suppLement 1: 2012
bakgrundsdokumentatIon
Antibiotikaterapi vid proliferativ enteropati hos gris Magdalena
Jacobson
bakterien, men efter 1522 mnader var de flesta bestt-ningar
infekterade (45,46). Det r oklart om smittan persis-terat hos
djuren eller i stallarna, eller reintroducerats med nyinkpta djur
eller via vektorer.
ProfylaxEtt levande, attenuerat vaccin fr peroralt bruk finns
till-gngligt (Enterisol ileitis vet. [47]). Fr bsta effekt ska
djuren vaccineras tv veckor innan frvntad tidpunkt fr infektion,
ofta tv veckor innan frflyttning till tillvxtav-delningen. Vaccinet
r indikerat att anvnda frn tre veckors lder. Optimal
vaccinationstidpunkt kan faststllas via blod-prov eller fecesprov
med tre veckors intervall fr att faststlla nr infektion vanligtvis
sker. Vaccinet minskar troligen inte andelen infekterade djur men
frbttrar tillvxten under uppfdningsperioden.
Smittmnet r knsligt fr desinfektionsmedel innehl-lande
kvarternra ammoniumfreningar (48). Goda hygien-rutiner r viktigt
och innefattar noggrann tvtt och desinfek-tion av framfr allt
tillvxtstallarna, samt tid fr upptorkning innan en ny omgng grisar
stts in. Utfodringsplatser br optimeras s att fekal frorening av
foder i grligaste mn frhindras. Vattennipplar br placeras s att
vattenspill frhin-dras eller hamnar ver gdselspalten. En torr och
ren liggyta br efterstrvas. Gnagare kan hrbrgera smittmnet och
stra-tegier fr gnagarbekmpning br finnas och tillmpas.
DiskussionMerparten av publicerade studier betrffande behandling
av proliferativ enteropati gller olika typer av foder- eller
vat-tenmedicineringar. De vanligaste strategierna i dessa fall r en
inledande behandling med hg dos av antibiotika i 714 dagar, fljt av
en lgre dos (underhllsdos) i 23 veckor. Rekommendationerna i Fass
vet. fljer samma strategi. Denna strategi har generellt inte
tillmpats i flt, utan den vanligaste behandlingsstrategin torde
vara att vid grupp-medicinering behandla samtliga djur via vatten i
sju dagar eller via foder, i 1014 dagar. Den lngre
behandlingsperio-den vid fodermedicinering har rekommenderats fr
att s-kerstlla att terapeutiska koncentrationer uppns i varje
en-skilt fall, d det vid gruppmedicinering finns en viss oskerhet
betrffande de enskilda individernas foder- konsumtion. Eftersom de
studier som finns generellt anvn-der lngre behandlingsperioder r
det svrt att bedma hur korta foder- och vattenmedicineringar som
krvs fr att s-kerstlla god terapeutisk effekt.
Vidare rekommenderas i Sverige tylosin som frstahands-val
baserat p strategin att begrnsa anvndningen av tiamu-lin/valnemulin
till sdana tillfllen dr inga andra alternativ finns att tillg.
Tiamulin kan vara ett alternativ, till exempel i samband med
saneringar. Frdelen med nyare substanser som tiamulin r att
farmakokinetiken r relativt vl beskriven och att
vvnadskoncentrationer finns angivna fr tarmvv-nad (kolon), medan
ldre substanser generellt saknar upp-gifter om koncentrationer i
vvnad. Tiamulin fr injektion ska inte ges till drktiga suggor med
undantag fr de sista fyra veckorna av drktigheten och toxiska
reaktioner inklu-sive ddsfall har setts nr tiamulin har givits i
anslutning till att djuren tit koccidiostatika.
Tylosin har aldrig anvnts i Sverige som tillvxtbefrmjande medel
i foder men har dremot tidigare anvnts i detta syfte i andra delar
av Europa. European Food Safety (EFSA) monitorerar resistens hos
Campylobacter spp. avseende ery-tromycin och resultaten frn olika
lnder varierade mellan 4 och 52 % (2008). r 2005 pvisades 0 %
resistenta C. coli hos svenska grisar. Tylosinresistens monitoreras
inte generellt (49) men anses vara likstllt med resistensmnstret fr
ery-tromycin. I en dansk studie p 102 fecesprov frn gris
identi-fierades tre isolat av C. jejuni, varav ett var resistent
mot er-ytromycin och tylosin. Av de 99 isolaten av C. coli var 7479
% resistenta mot erytromycin och 73 % mot tylosin. Isolaten var i
de flesta fall samtidigt resistenta mot tylosin, spiramycin och
erytromycin (50). Eventuellt har andelen resistenta isolat sjunkit
sedan anvndningen av tillvxtbe-frmjande antibiotika upphrde 1998
(51).
Isolaten testades ocks mot tetracyklin och 1 % av C. coli
respektive 0 % av C. jejuni var resistenta (50). Tetracykliner har
generellt inte ansetts vara ett frstahandsval p grund av en tendens
till snabb resistensutveckling hos bland annat E. coli och i Europa
ses en utbredd resistens (69100 %) mot tetracyklin hos
Campylobacter spp. (49).
ReferenserBane D, Gebhart CJ, Gardner I. Epidemiology o