BAB II TINJAUAN PUSTAKA A. Landasan Teorirepository.ump.ac.id/2877/3/BAB II_SULKHI DANU PRANOTO_FARMASI'17.pdf · telah menggunakan cairan lambung yang diencerkan, HCL 0,1 N, dapar

4

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. Landasan Teori

1. Tablet Floating Metformin HCl

Tablet floating metformin HCl merupakan obat diabetes

yang dalam bentuk lepas lambat dengan sistem densitas kecil,

memiliki kemampuan mengembang, mengapung, dan tetap berada

di lambung dalam beberapa waktu tanpa terpengaruh waktu

pengosongan lambung sehingga sangat cocok untuk obat yang

memberikan efek lokal di lambung, serta hanya di absorbsi di

bagian atas intestinal (Patil, 2010). Metformin dalam bentuk

sediaan lepas terkontrol dapat mempetrahankan kadar obat dalam

darah selama 10-16 jam sehingga pasien cukup minum 1x sehari

akan memperpanjang durasi efek obat dam meningkatkan kualitas

terapi (Wadher et al, 2011).

Formulasi metformin dengan sediaan lepas lambat

bertujuan untuk mempertahankan obat lebih lama dalam darah

selama 10-16 jam sehingga cukup sekali minum obat. Sediaan

lepas lambat ini akan memiliki durasi efek obat yang lebih panjang

sehingga dpat meningkatkan kepatuhan pasien minum obat dan

meningkatkan kualitas terapi pasien penderita DM (Parvathi, 2012;

Whitehead, 1998).

Penelitian yang dilakukan oleh Werdana (2016) terhadap

formulasi tablet floating metformin HCl dengan eksipien metochel

K4M Cr (HPMC K4M Cr) dan natrium bikarbonat, menghasilkan

kombinasi HPMC K4M CR dan NaHCO3 sebagai matriks tablet

floating metformin HCl berpengaruh terhadap sifat alir dan

kemampuan mengapung tablet (Flag time) ditandai peningkatan

jumlah NaHCO3 meningkatkan kecepatan alirnya dan kecepatan

kemampuan mengapung (Flag time), sedangkan peningkatan jumlah

HPMC K4M CR berpengaruh meningkatkan durasi mengapung

(durasi Floating) dan memperlambat pelepasan obat saat proses

Pengaruh Medium Dan…, Sulkhi Danu Pranoto, Fakultas Farmasi UMP, 2017

5

disolusi tablet sedangkan komposisi formula terbaik untuk tablet

floating metformin HCl yang dipilih yaitu dengan jumlah HPMC

K4M Cr 187,50 mg dan NaHCO3 126, 36 mg tiap tablet serta

memiliki nilai desirability sebesar 0,80.

2. Disolusi dan disolusi intrinsik

Disolusi merupakan proses kinetik, sehingga untuk

mengetahui prosesnya dilakukan pengamatan terhadap jumlah zat

aktif yang terlarut ke dalam medium sebagai fungsi waktu

(Fudholi, 2013). Disolusi juga dapat diartikan perpindahan ion atau

molekul dari kondisi padat menjadi larutan. Tingkat disolusi

diketahui dengan cara melakukan serangkaian percobaan yang

berhubungan dengan kondisi melarutnya solute kedalam pelarut.

Dengan demikian kelarutan suatu zat dapat diartikan dengan

jumlah bagian dari zat yang melarut ketika kondisi kesetimbangan

terjadi antara larutan dengan zat yang berlebih (yang tidak larut).

Maka memungkinkan untuk di aplikasikan ke semua tipe larutan

meliputi ketiga jenis fase ( gas, cair dan padat ) yang melarut

dalam salah satu dari ketiga jenis fase tersebut (Aulton, 2002).

Disolusi intrinsik adalah proses pelepasan zat aktif dari

sediaan ke dalam medium dengan luas permukaan dalam kondisi

konstan (Fudholi, 2013). Disolusi in vitro diakui sebagai suatu

elemen penting dalam pengembangan obat. Uji disolusi dilakukan

sebagai tahap awal untuk mengetahui ketersediaan hayati suatu

bentuk sediaan sebelum uji pelepasan obat secara in vivo

dilakukan. Korelasi antara data in vitro dan in vivo sering

digunakan selama pengembangan bentuk sediaan dengan tujuan

untuk efisiensi waktu dan mendapatkan formula optimal (Cardot

dkk., 2007).

Simulasi dalam uji disolusi in vitro dapat membantu

menemukan metode uji yang tepat untuk menggambarkan profil

pelepasan obat secara in vivo. Faktor yang mempengaruhi laju

Pengaruh Medium Dan…, Sulkhi Danu Pranoto, Fakultas Farmasi UMP, 2017

6

disolusi obat antara lain : sifat fidiks kimis obst, macam alat yang

digunakan, kondisi percobaan seperti intensitas pengadukan serta

medium disolusi dan formulasi dan metode fabrikasi (Fudholi,

2013).

Kecepatan disolusi atau laju pelarutan adalah kecepatan

melarutnya zat kimia kedalam medium tertentu dari suatu padatan.

Disolusi merupakan tahapan yang membatasi atau tahap yang

mengontrol laju bioabsorbsi obat-obat yang mempunyai kelarutan

rendah. Karena tahapan ini merupakan tahapan yang paling lambat

dari berbagai tahapan yang ada dalam pelepasan obat dari bentuk

sediaannya dan perjalanannya ke dalam sirkulasi sistemik (Martin

dkk., 1993).

3. Faktor-fator yang mempengaruhi disolusi obat

Beberapa faktor yang mempengaruhi disolusi obat seperti

temperatur, faktor fisikakimia obat (ukuran partikel obat, bentuk

ionisasi dan bentuk kristal), kecepatan pengadukan dan medium

disolusi.

a. Temperatur

USP/NF menyatakan secara spesifik bahwa media

disolusi harus berada pada suhu 37oC. sering dianggap bahwa

suhu tangas air di tabung disolusi adalah sama. Tabung uji

disolusi plastic menunjukan koefisien transfer panas lebih kecil

3,5 kali dari koefisien transfer panas tabung uji disolusi gelas.

Jadi dalam satu seri uji disolusi dengan alat uji disolusi tidak

dapat digunakan tabung uji disolusi yang terbuat dari plastic

dan kaca secara bersamaan karena kecepatan disolusinya akan

berada secara signifikan (Fudholi, 2013).

b. Sifat fisika kimia obat

Ukuran partikel suatu obat behubungan dengan luas

permukaan, semakin besar luas permukaan suatu zat, maka

semakin besar pula laju disolusinya. Sedangkan luas

permukaan area berbanding terbalik dengan ukuran partikel.

Pengaruh Medium Dan…, Sulkhi Danu Pranoto, Fakultas Farmasi UMP, 2017

7

Pengurangan ukuran partikel dapat meningkatkan luas

permukaan zat. Semakin kecil ukuran partikel maka luas area

zat semakin besar dan laju disolusi akan semakin besar. Bentuk

ion suatu oabat juga dapat mempengaruhi disolusi. Bentuk

garam elektrolit lemah dari suatu zat lebih larut terhadap air

dibanding dengan bentuk asam atau basa lemahnya. Bentuk

garam mengakibatkan disolusi dan absorpsi obat menjadi lebih

cepat. Bentuk kristal dari suatu obat akan larut lebih lama

dibandingkan dengan bentuk amorfnya. Hal ini disebabkan

karena energi yang dibutuhkan untuk membongkar partikel

kristal jauh lebih besar dibanding dengan bentuk amorf. Pada

formulator didunia lebih suka memformulasikan obat dengan

bahan aktif dalam bentuk amorf di banding dengan yang dalam

bentuk kristal (Mansoor dkk, 2003)

c. Kecepatan pengadukan

Kondisi pengadukan akan sangat berpengaruh pada

kecepatan disolusi yang dikontrol difusi dengan ketebalan

lapisan difusi berbanding terbalik pada kecepatan putaran

pengadukan. Kecepatan pengadukan mempunyai hubungan

dengan tetapan kecepatan disolusi (Shargel dkk, 2005).

Pengadukan adalah suatu sistem gerakan fisik. Besar

kecilnya pengadukan akan mengakibatkan medium bergerak

pelan atau cepat. Gerakan ini dapat di sebabkan oleh putaran

pengaduk bentuk dayung, putaran basket dan pompa peristaltik.

Adanya gerakan medium ini memungkinkan tablet atau bentuk

sediaan lain hancur dan zat aktif menyebar dan larut dalam

medium. Tergantung dari tipe alat yang di pake sistem

pengadukan alat dapat berupa pengaduk yang berputar, wadah

sediaan yang bergerak atau model kombinasi. Pengadukan

memacu gerakan dari medium dan pembaruan cairan pada

permukaan padatan. Selain itu memacu dispersi cairan dan

Pengaruh Medium Dan…, Sulkhi Danu Pranoto, Fakultas Farmasi UMP, 2017

8

menghomogenkan temperatur. Pengaruh pengadukan terhadap

kecepatan disolusi dapat dilihat pada persamaan :

K = a (N)b .................................................................... (1)

Dimana :

K = kecepatan disolusi

A dan b = konstanta

N = kecepatan pengadukan. (Fudholi, 2013).

d. Medium Disolusi

Sifat medium larutan akan mempengaruhi uji pelarutan.

Medium larutan hendaknya tidak jenuh obat. Medium yang terbaik

merupakan persoalan tersendiri dalam penelitian. Beberapa peneliti

telah menggunakan cairan lambung yang diencerkan, HCL 0,1 N,

dapar fosfat, cairan lambung tiruan, air dan cairan usus tiruan

tergantung dari sifat produk obat dan lokasi dalam saluran

pencernaan dan perkiraan obat yang akan terlarut (Shargel dkk,

2005).

Pemilihan medium disolusi data fisikokimia dari zat aktif

sediaan harus terlebih dahulu diketahui. Dua hal yang perlu

diketahui adalah kelarutaan bahan obat dan setabilitasnya terhadap

nilai pH. Ketika memilih penyusun dari medium, pengruh dari

dafar, penambahan surfaktan dan kestabilan obat perlu

diperhatikan. Untuk libih dapat mendekati keadaan fisiologis

menggunakan medium HCl 0,1 N atau normalitas lain sehingga pH

medium 1,2 atau medium HCl 0,1 N di campur dengan garam

dapur sehingga diperoleh pH 1,2 Volume medium disolusi

bervariasi tergantung dari alat yang diguanakan dan kapasitas

wadah yang ada. Pada alat dari botol atau flakon volume medium

Pengaruh Medium Dan…, Sulkhi Danu Pranoto, Fakultas Farmasi UMP, 2017

9

sebesar 60 ml dan pada metode basket volumenya 900 ml (Fudholi,

2013)

Untuk volume medium pada alat disolusi tipe keranjang

dan dayung volume medium yang digunakan normalnya antara 500

mL-1000mL. Volume dapat dinaikan hingga 2-4 L tergantung pada

besar wadah dan kondisi yang diingikan (USP 30, 2010).

4. Pengungkapan hasil disolusi

a. Metode Wagner

Metode ini dapat menghitung tetapan kecepatan

pelarutan (k) dengan berdasar pada asumsi bahwa kondisi

percobaan dalam keadaan sink (Shargel, 2005).

b. Metode Khan

Metode ini kemudian disebut dengan konsep

Dissolution Efficiency (DE). Menurut Khan dissolution

efficiency didefinisikan sebagai perbandingan luas daerah

dibawah kurva disolusi pada waktu tertentu dengan luas daerah

empat persegi panjang yang menggambarkan 100% zat aktif

terlarut pada waktu yang sama.Dengan metode DE dapat

digambarkan seluruh proses disolusi sampai pada waktu

tertentu, jadi menggambarkan semua titik pada kurva disolusi.

Disamping itu pengungkapan data metode DE identik dengan

pengungkapan data percobaan secara in vivo (Fudholi, 2013).

Untuk mengukur besarnya luas dibawah kurva zat aktif

terlarut, dapat dilakukan dengan metode trapesium. Metode

trapesium diwujudkan dengan menjumlahkan luas trapesium-

trapesium yang terbentuk, ditambah dengan luas segitiga yang

ada, apabila kurva dipotong-potong sebagai daerah-daerah

kecil dengan alas yang sejajar dari kurva yang ada (Fudholi,

2013).

c. Metoda Klasik

Pengaruh Medium Dan…, Sulkhi Danu Pranoto, Fakultas Farmasi UMP, 2017

10

Metode ini menunjukkan jumlah zat aktif yang terlarut

pada waktu t, yang kemudian dikenal dengan T20, T50, T90

dan sebagainya (Fudholi, 2013).

d. Jumlah zat aktif yang terlarut pada waktu tertentu, misalnya

C30 adalah dalam waktu 30 menit zat aktif yang terlarut

sebanyak x mg atau x mg/ml.

Efektivitas dari suatu tablet dalam melepaskan obatnya

untuk diabsorbsi sistemik tergantung pada laju disintegrasi dari

bentuk sediaan, deagregasi dari granul dan disolusi dari partikel

zat aktif. Laju dimana suatu padatan melarut dalam pelarut

dapat dirumuskan dengan persamaan Noyes dan Whitne.

Metode ini dilakukan dengan mencatat hasil yang diperoleh

dari konsentrasi zat aktif yang larut kedalam medium, pada

setiap waktu pengamatan yang dapat diungkapkan dalam

bentuk tabel atau grafik (Fudholi, 2013)

e. Nilai f1 (faktor perbedaan) dan f2 (faktor kemiripan)

Faktor f1 digunakan untuk mengukur perbedaan persen

antara dua kurva konsentrasi dan faktor f2 menunjukkan

kesamaan antara mereka atas semua titik waktu. f1 adalah nol

dan f2 adalah 100 ketika tes dan referensi profil obat identik. f1

meningkat dan f2 menurun secara proporsional sebagai

perbedaan yang meningkatkan. Nilai f2 = 50 atau lebih besar

(50-100) menunjukkan kesamaan atau ekivalensi ke-2 kurva,

yang berarti kemiripan profil disolusi ke-2 produk (Fudholi,

2013).

𝑓1 = {∑ |𝑅𝑡−𝑇𝑡|𝑛

𝑡=1

∑ 𝑅𝑡𝑛𝑡=1

} 𝑥 100 ..........................................(2)

𝑓2 = 50 𝑙𝑜𝑔{[1 + 1/𝑛 ∑(𝑅1 − 𝑇1)2]0.5𝑥 100} .....(3)

Keterangan :

f1 :Faktor perbedaan

f2 :Faktor kemiripan

Pengaruh Medium Dan…, Sulkhi Danu Pranoto, Fakultas Farmasi UMP, 2017

11

Rt : Presentasi kumulatif obat yang larut pada setiap waktu

sampling dari produk pembanding (R = reference).

Tt : Persentase kumulatif obat yang larut pada setiap waktu

sampling dari produk uji (T = test)

n :Jumlah titik sampel.

5. Sifat Fisik Tablet

a. Uji Keseragaman Bobot Tablet

Keseragaman bobot tablet dapat menjadi indicator awal

keseragaman kadar/kandungan zat aktif. Dengan asumsi bahwa

kita mempunyai campuran massa yang akan dikempa, yang

tercampur homogen ( merupakan campuran homogen ) maka

setelah dikempa menjadi tablet , bila tablet yang dihasilkan

memiliki bobot yang seragam dapat dipastikan akan memiliki

kadar yang seragam pula (Sulaiman, 2007).

Farmakope Indonesia Edisi III memberi aturan cara uji

keseragaman bobot dan batas toleransi yang masih dapat

diterima, yaitu : tablet tidak bersalut harus memenuhi syarat

keseragaman bobot yang ditetapkan sebagai berikut : timbang

20 tablet satu persatu, hitung bobot rata-ratanya. Persyaratan

keseragaman bobot terpenuhi jika tidak lebih dari dua tablet

yang masing-masing bobotnya menyimpang dari bobot rata-

rata lebih besar dari harga yang ditetapkan pada kolom A, dan

tidak satupun tablet yang bobotnya menyimpang dari bobot

rata-ratanya lebih besar dari harga yang telah ditetapkan pada

kolom B. Bila tidak mencukupi dari 20 tablet, dapat digunakan

10 tablet, tidak satu tabletpun yang bobotnya menyimpang

lebih besar dari bobot rata-rata yang ditetapkan dari kolom A,

dan tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang lebih

besar dari bobot rata-rata yang ditetapkan pada kolom B

(Depkes, 1979). Menurut FI edisi III, jika ditimbang satu per

satu, tidak boleh lebih dari dua tablet yang masing – masing

Pengaruh Medium Dan…, Sulkhi Danu Pranoto, Fakultas Farmasi UMP, 2017

12

bobotnya menyimpang dari bobot rata – rata lebih besar dari

harga yang ditetapkan kolom A yaitu 5% dan tidak satu

tabletpun yang bobotny menyimpang dari bobot rata – rata

lebih dari harga yang ditetapkan kolom B yaitu 10%, kemudian

menghitung koefisien variasinya (CV) (Depkes RI, 1995).

USP memberikan aturan tentang keseragaman bobot

untuk tablet yang tidak bersalut. Aturan ini dapat diterapkan

pada tablet dengan zat aktif 50 mg atau lebih , dengan

perbandingan kadar zat aktif dalam dalam tablet 50% atau lebih

dari bobot tablet. Dua puluh tablet ditimbang satu persatu,

dihitung bobot rata-ratanya dan penyimpangan terhadap bobot

rata-rata tiap-tiap tablet. Persyaratannya tidak boleh lebih dari 2

tablet yang bobotnya menyimpang (dibanding bobot rata-rata)

dari persentase yang tercantum pada tabel.

b. Uji Kekerasan Tablet

Kekerasan merupakan parameter yang menggambarkan

ketahanan tablet dalam melawan tekanan mekanik seperti

goncangan, benturan dan terjadi keretakan tablet selama

pengemasan, penyimpanan, transportasi sampai ke tangan

pengguna (Lachman, 2008)

Persyaratan tablet konvensional pada umumnya

dikatakan tablet yang baik mempunyai kekerasan antara 4-10

kg (Sulaiman, 2007)

c. Kontrol Kerapuhan Tablet

Kerapuhan merupakan parameter yang menggambarkan

kekuatan permukaan tablet dalam melawan berbagai perlakuan

yang menyebabkan abrasi pada permukaan tablet. Kerapuhan

dapat di evaluasi dengan menggunakan friabilator. Tablet yang

akan diuji sebanyak 20 tablet, terlebih dahulu dibebas debukan

dan ditimbang. Tablet tersebut selanjutnya dimasukkan ke

Pengaruh Medium Dan…, Sulkhi Danu Pranoto, Fakultas Farmasi UMP, 2017

13

dalam friabilator, dan diputar sebanyak 100 putaran selama 4

menit. Tablet tersebut selanjutnya ditimbang kembali, dan

dihitung persentase kehilangan bobot sebelum dan sesudah

perlakuan. Tablet dianggap baik bila kerapuhan tidak lebih dari

1% (Ansell, 2008).

d. Waktu Hancur Tablet

Waktu hancur adalah waktu yang dibutuhkan sejumlah

tablet untuk hancur menjadi granul/partikel penyusunnya yang

mampu melewati ayakan no 10 yang terdapat dibagian bawah

alat uji. Alat yang digunakan adalah disintegration tester, yang

berbentuk keranjang, mempunyai 6 tube plastic yang terbuka

dibagian atas, sementara dibagian bawah dilapisi dengan

ayakan/screen no 10 mesh. Persyaratan waktu hancur untuk

tablet tidak bersalut adalah kurang dari 15 menit, untuk tablet

salut gula dan salut nonenterik kurang dari 30 menit. Sementara

untuk tablet salut enteric tidak boleh hancur dalam waktu 60

menit dalam medium asam tetapi harus segera hancur dalam

medium basa dan waktu hancur tablet floating tidak hancur

lebih dari 60 menit (Ansel, 2008).

e. Ketebalan dan diameter tablet

Ketebalan tablet diperhitungkan terhadap volume dari

bahan yang diisikan ke dalam cetakan, garis tengah cetakan dan

besarnya tekanan yang dipakai punch untuk menekan bahan

isian. Untuk mendapatkan tablet yang seragam tebal perlu

pengawasan supaya bahan yang diisikan dan tekanan yang

diberikan tetap sama (Ansel dkk, 2008).

Ketebalan luar tablet tunggal dapat diukur dengan tepat

memakai mikrometer yang dapat memberikan informasi

tentang variasi antar tablet. Cara lain dalam mengontrol

produksi yaitu dengan meletakkan 5 atau 10 tablet di dalam

baki, kemudian ketebalan luar tablet dapat diukur memakai

jangka sorong yang melengkung. Ketebalan tablet harus

Pengaruh Medium Dan…, Sulkhi Danu Pranoto, Fakultas Farmasi UMP, 2017

14

terkontrol sampai perbedaan kurang lebih 5% dari nilai standar,

selain itu ketebalan juga harus terkontrol guna memudahkan

pengemasannya (Banker dan Anderson, 1986). Sedangkan

diameter tablet tidak lebih dari 3 kali dan tidak kurang dari

11/3 tebal tablet (Depkes, 1979).

6. Metode penetapan kadar metformin HCl.

Validasi yang telah dilakukan oleh Ramadhani (2016)

memenuhi parameter validasi yang baik dan dapat digunakan untuk

menetapkan kadar tablet floating metformin HCl dengan nilai

linieritas 0,99972 > 0,950 (r hitung > r tabel), LOD = 0,73 µg/ml,

LOQ = 2,44 µg/ml, koefisien variasi 0,64% < 2% dan % perolehan

kembali = 50% = 98,99%, 100% = 99,65% dan 150% = 98,48%

(kriteria 98-102%).

Penetapan kadar dilakukan dengan kurva baku metformin

hidroklorida dibuat dengan mengambil larutan stok 1000 µg/ml

(larutan stok 1) sebanyak 2,5 ml dan dilarutkan dengan blanko

matriks dalam labu ukur 25 ml, sehingga diperoleh konsentrasi 100

µg/ml. Dari larutan tersebut kemudian ambil sebanyak 0,5; 1; 1,5;

2; 2,5 dan 3 ml dilarutkan dengan blanko matriks dalam lbu takar

10 ml sampai tepat tanda batas sehingga diperoleh konsentrasi 5;

10; 15; 20; 25 dan 30 µg/ml metformin hidroklorida. Ukur

serapannya dan masukkan dalam kurva baku absorbansi terhadap

konsentrasi maka akan mendapat persamaan linier, kurba baku

juga menghitung batas deteksi (limit of detection : LOD) dan batas

kuantitasi (limit of quantity: LOQ) (Ramadhani, 2016).

Penetapan kadar metformin HCl dalam tablet floating

dengan mengambil 20 tablet floating metformin HCl, kemudian

menimbangnya satu persatu dibuat rata-rata, kemudian ambil 10

tablet dan haluskan dengan mortir kemudian menimbang setara 100

mg metformin, melarutkan kedalam 100 ml cairan lambung buatan

pH 1,2 stirer dengan 2000 rpm selama setengah jam, dan

Pengaruh Medium Dan…, Sulkhi Danu Pranoto, Fakultas Farmasi UMP, 2017

15

mensonikator selama 15 menit, saring dan ambil 2 ml masukan

dalam labu takar 100 ml kemudian menambahkan dengan dapar pH

1,2 hingga volumenya tepat 100 ml, kemudian membacanya pada

panjang gelombang metformin HCl (Ramadhani, 2016).

Pengaruh Medium Dan…, Sulkhi Danu Pranoto, Fakultas Farmasi UMP, 2017

16

B. Kerangka Konsep

Kerangka konsep penelitian dapat dilihat pada Gambar 2.1 :

Gambar 2.1 Kerangka konsep penelitian

Tablet floating

metformin HCl

Uji disolusi

Pengaruh kecepatan Pengaruh medium

Kondisi ideal uji pelepasan / disolusi

Pengaruh Medium Dan…, Sulkhi Danu Pranoto, Fakultas Farmasi UMP, 2017

17

C. Hipotesis

Kecepatan pengadukan akan meningkatkan kecepatan disolusi

tablet floating metformin HCl. Medium cairan lambung buatan akan

memperoleh jumlah zat aktif yang terdisolusi lebih besar dari medium

HCl 0,1 N.

Pengaruh Medium Dan…, Sulkhi Danu Pranoto, Fakultas Farmasi UMP, 2017