BAB I-DAPUS Paget's Disease

BAB IPENDAHULUAN

Penyakit paget merupakan gangguan tulang terlokalisasi yang efeknya

menyebar luas ke tulang melalui peningkatan remodeling tulang. Penyakit paget

ini biasanya terjadi pada orang yang berusia diatas 40 tahun. Kebanyakan

penderitanya adalah perempuan,biasanya muncul secara sporadis. (Kumar, 2007;

Fauci, 2008)

Frekuensi dari penyakit paget ditandai dengan adanya variasi geografi dengan

prevelensi yang tinggi di Eropa Barat (Inggrris, Perancis, Jerman, tetapi tidak

untuk Swiss atau Skandinavia) dan diantaranya yang telah bermigrasi ke

Australia, Selandia Baru, Afrika Selatan, Afrika Utara dan Amerika Selatan.

Penyakit ini jarang terjadi pada penduduk asli Amerika, Afrika, Asia maupun

Timur Tengah. Prevalensinya lebih besar besar pada laki – laki dan meningkat

seiring bertambahnya usia. Seri otopsi mengungkapkan penyakit paget terjadi

sekitar 3 % dari mereka yang berusia diatas 40 tahun. Prevalensi radigrafi tulang

positif pada pasien diatas 55 tahun adalah 2,5% untuk laki – laki dan 1,6% untuk

perempuan. Peningkatan alkalin fosfatase (ALP) pada pasien asimtomatik

memiliki kejadian yang disesuaikan menurut umur sebesar 12,7 dan 7 per 100.000

orang per tahun masing – masing pada laki – laki dan perempuan. Frrekuensi

diagnosis baik oleh criteria radiografi atau biokimia telah menurun selama 20

tahun terakhir (Fauci, 2008).

BAB IIISI

1. Definisi

Penyakit paget (osteitis deformans) adalah suatu gangguan aneh pada

tulang yang ditandai dengan episode aktivitas osteoklastik lokal yang tinggi

dan resorpsi tulang, diikuti oleh pembentukan tulang yang berlebihan, hasil

akhir proses ini adalah deformitas tulang akibat penimbunan tulang abnormal

tak stabil yang berlebihan (Kumar, 2007).

2. Etiologi

Penyebab dari penyakit paget tidak diketahui secara pasti, akan tetapi bukti

penelitian mendukung penyebabnya adalah dari faktor genetik dan virus.

Riwayat keluarga positif ditemukan pada 15 – 25% pasien dan ada yang

prevalensinya meningkat 7 – 10 kali lipat pada kalangan kerabat tingkat

pertama (Fauci, 2008).

3. Faktor Resiko

4. Patogenesis

Penyebab penyakit paget tidak diketahui. Namun, kecenderungan genetik

untuk penyakit Paget telah jelas. Sekitar 40% dari pasien dengan penyakit

Paget memiliki keluarga satu garis keturunan (contohnya: anak) yang terkena

dampak, dan sejumlah besar keluarga dengan transmisi vertikal dari penyakit

Paget dan pola dominan autosomal dari warisan telah dijelaskan. Setidaknya

enam lokus genetik telah dikaitkan dengan penyakit Paget, dan kelainan

genetik yang paling sering adalah mutasi pada gen sequestosome-1

(SQSTM1) atau dikenal sebagai p62. SQSTM1 mutasi telah terdeteksi pada

30% pasien dengan penyakit Paget familial dan pada 10% pasien dengan

penyakit Paget sporadis. Meskipun penetrasi untuk penyakit Paget tinggi, hal

ini dapat bervariasi dalam keluarga dengan kecenderungan genetik. Bisa aja

pasien tua dengan SQSTM1 mutasi tidak memiliki bukti penyakit Paget,

meskipun homozigot mereka telah mengalami mutasi. Jaringan selular utama

kelainan pada penyakit Paget berada di osteoklas. Sel-sel ini mengandung

inklusi nukleus yang menyerupai nucleocapsid paramyxoviral. Kedua virus

campak dan protein virus syncytial pernapasan nukleokapsid dan transkrip

telah dideteksi dalam osteoklas dari pasien dengan penyakit Paget, tetapi

beberapa penelitian tidak dapat membuktikan hubungan deteksi transkrip

paramyxoviral atau protein dalam osteoklas pagetik.. Namun demikian, dalam

studi in vitro di mana prekursor osteoklas normal transfected dengan transkrip

virus campak atau terinfeksi virus campak telah menunjukkan bahwa

prekursor osteoklas mengandung virus campak gen nukleokapsid dapat

membentuk pagetik seperti osteoklas (Fauci, 2008).

5. Patofisiologi

Inti dari keabnormalan pada penyakit paget ini adalah peningkatan

jumlah dan aktivitas dari osteoklast. Osteoklast pada penyakit paget sangat

besar, meningkat antara 10 hingga 100 kali dari osteoklast normal. Selain itu

pada penyakit paget, jumlah osteoklastnya juga meningkat drastis, biasanya

ditemukan 100 nukleus, bila pada osteoklast normal hanya ditemukan 3 – 5

buah nucleus (Fauci, 2008).

Karena jumlah dan ukurannya yang melebihi normal, menyebabkan

osteoklast overaktif, padahal kita ketahui fungsi dari osteoklast sendiri adalah

resorpsi mineral tulang. Sehingga pada penyakit paget terjadi peningkatan

resorpsi/absorbsi hingga 9 g per hari (normalnya 1 g per hari). Untuk

mengimbanginya tubuh memproduksi osteoblast dengan jumlah yang besar

pula.Sehingga terbentuk matrix tulang baru dalam jumlah besar. Dan pada

akhirnya masa tulang justru bertambah dan bukan berkurang sehingga

menimbulkan deformitas (Fauci, 2008).

Karakteristikdari penyakit paget sendiri adalah peningkatan resorpsi

tulang diikuti formasi tulang baru. Biasanya dibagi dalam 3 fase, fase pertama

atau fase inisial melibatkan prominent resorpsi tulang dan hipervaskularisasi.

Jika dilihat secara radiografi hal ini menunjukan irisan/potongan lisis atau lesi

blade of grass. Fase kedua periode adalah fase dimana resorpsi dan formasi

penggantian matrix normal tulang yang sangat aktif dan mengganti menjadi

tulang haphazard (woven). Hal ini menyebabkan lebih mudah untuk fraktur.

Fase final sclerosis, resorpsi tulang berkurang drastis dan menimbulkan

tulang yang keras, padat, tetapi sedikit vaskularisasi (Fauci, 2008).

6. Gambaran Histopatologi

Paget disease bisa muncul sebagai lesi soliter (monostotik) atau terjadi

pada berbagai tempat di tulang (poliostotik) seperti di tulang aksial termasuk

vertebrae, cranium, dan pelvis. Femur dan tibia bagian proksimal juga

termasuk bentuk poliostotik. Gambaran histologi yang khas yaitu adanya pola

mozaik pada lamella tulang (seperti puzzle) karena susunan lamella yang

tidak teratur dan disebabkan karena tulang baru dan tulang lama saling

melekat secara tidak teratur (Kumar, 2007).

Paget disease merupakan contoh penyakit yang disebabkan karena

gangguan proses remodeling tulang. Penyakit ini terdiri dari tiga fase (Rubin

et al, 2009; Kumar, 2007) :

1. Fase lisis awal

Pada fase ini terjadi penyebaran luas osteolisis dengan fibrosis sumsum

tulang dan dilatasi sinusoid pada sumsum tulang. Osteoklas dan lakuna-

lakuna howship yang berhubungan jumlahnya sangat banyak dan

mengalami pembesaran abnormal.

2. Fase campuran aktivitas osteoblas dan osteoklas

Pada fase ini terdapat aktivitas osteoblas dan osteoklas yang irregular.

Osteoklas tetap ada di fase campuran, tetapi permukaan tulang menjadi

dilapisi oleh tonjolan osteoblas. Sumsum tulang digantikan oleh

jaringan ikat longgar yang mengandung sel osteoprogenitor sama

3. Fase burnt-out

Fase ini ditandai dengan aktivitas seluler yang menurun.

Paget disease disebabkan oleh gangguan dari percepatan remodeling.

Gambaran histologisnya yaitu adanya osteitis fibrosa, osteoklas yang

jumlahnya meningkat, osteoblas aktif dalam jumlah besar, dan ditemukan

fibrosis sumsum tulang peritrabekular. Remodelling yang cepat menyebabkan

gangguan pada bangunan trabekula. Osteoklas adalah sel yang bersifat

patologis pada Paget disease, dan kemunculannya menjadi karakteristik dari

penyakit ini. Osteoklas normal jumlah nukleusnya hanya lusinan, tetapi pada

Paget disease jumlahnya mencapai lebih dari 100. Nukleus dapat

mengandung partikel seperti virus. Tanda khas untuk penegakan diagnosis

Paget disease yaitu adanya susunan lamella tulang yang abnormal sehingga

pembentukan tulang ireguler, mirip seperti puzzle yang dipisahkan oleh

tonjolan cement line (Rubin et al, 2009).

Gambar 1. Pola mozaik lamella tulang (Kumar, 2007)

Gambar 2. Tonjolan dan cement line basofilik yang ireguler (Rubin et al,

2009)

Gambar 3. Osteoklas bernukleus banyak (Rubin et al, 2009).

Gambar 4. Nukleus osteoklas mengandung partikel virus (Rubin et al, 2009).

7. Penegakan Diagnosis

a. Anamnesis dan pemeriksaan fisik

Penyakit Paget pada tulang biasanya asimtomatik. Episode berulang

penguraian tulang yang cepat diikuti oleh periode pembentukan tulang

yang singkat.Tulang baru menjadi tebal dan kasar, dan proses ini

menyebabkan deformitas structural dan kelemahan. Pasien yang

mengalami penyakit ini sebagian mengalami lesi tulang hipervaskular

awal menyebabkan kulit dan jaringan subkutis diatasnya

hangat.Peningkatan curah jantung menjadi hipervaskularitas,pada

penyakit yang luas (Kumar, 2007).

Fase proliferasi, umumnya pasien mengalami nyeri kepala,

pembesaran kepala, gangguan penglihatan, dan ketulian yang semuanya

disebabkan oleh deformitas tulang tengkorak dan penekanan saraf

kranialis. Nyeri punggung ditemukan dan mungkin berkaitan dengan

fraktur vertebra dan penekanan akar saraf (Kumar, 2007).

b. Pemeriksaan Penunjang

a) Radiologis

Diagnosis penyakit paget terutama adalah secara radiologis. Foto

polos berharga dalam mendiagnosis komplikasi penyakit sekunder

penyakit paget sperti artitis atau fraktur.Ada beberapa hal yang

direkomendasikan mengenai foto polos (Kertia, 2006) :

1. Diagnosis penyakit Paget dapat ditegakan dengan foto polos dari

minimal satu area tulang pada semua pasien dalam kondisi ini

2. Survei tulang menyeluruh tidak tepat untuk menegakan luasnya

keterlibatan skeletal.

3. Area yang nyeri pada penyakit paget harus diperiksa dengan foto

polos untuk menentukan apakah ada penyebab yang

mendasarinya.

b) Biokimiawi

Penyakit Paget berkaitan dengan peningkatan turnouver . Marker

turnover tulang apada umumnya meningkat pada penyakit aktif.

Pasien dengan aktivitas alkaline fosfoatase “normal” penyakit ini

monostotik atau terbatas pada sedikit tulang, hubungan antara luasnya

aktivitas penyakit yang diukur dengan skintigrafi dan derajat elevasi

alkaline fosfatase pada penyakit paget yang tidak diterapi. Penyakit

Paget umumnya terjadi akibat gangguan resporbsi tulang

osteoklastik,marker dari resorpsi tulang yang diperiksa kurang kuat

dengan sensitivitas yang agak rendah. Beberapa pedoman yang dapat

digunakan adalah :

1. Pada pasien dengan penyakit Paget,namun tanpa peningktan

aktivitas alkaline fosfotase total dalam plasma,maka

direkomendasikan penggunaan alkaline fosfotase spesifik tulang

sebagai marker dari turnover tulang.

2. Pada pasien dengan penyakit hepar,direkomendasikan

pengguanaan alkali fosfatase spesifik tulang untuk memonitor

aktivitas penyakit Paget.

c) Histologis

Biopsi tulang jarang dibutuhkan untuk menegakan diagnosis

penyakit Paget. Kadang, pemeriksaan ini bermanfaat dalam

membedakan metastase osteoblastik atau osteosarkoma.

8. Penatalaksanaan

Terapi spesifik untuk penyakit paget bertujuan untuk menurunkan turn

over abnormal tulang. Dengan menggunakan obat jenis Bisfosfonat dan

kalsitonin.

a. Bisfosfonat

Bekerja dengan dua mekanisme dasar utama yang berbeda, yaitu

bifosfonat yang mengandung nitrogen seperti Alendronat, Risedronat dan

Pamidronat yang dapat menghambat enzim dari jalur melanovat. Inhibisi

jalur ini menghambat resorptif dan memicu apoptosis. Dan bifosfonat

tidak mengandung nitrogen seperti etidronat, Tiludronat dan klodronat

yang dapat mengga nggu jalur metabolic seluler dan juga memicu

kematian sel dengan apoptosis. Semua bifosfonat hanya sedikit di

absorbs di traktus gastrointestinal, yang akan berkombinasi dengan

kalsium yang ada dalam lambung sehingga absorbsinya terhambat. Jika

bifosfonat diberikan melalui per oral, maka perlu diperhatikan agar tidak

tidak diberikan bersamaan dengan makanan atau minuman yang

mengandung kalsium. Nama dagang dari obat bifosfonat bermacam,

yaitu (Kertin, 2006):

1. EtidronatEtidronat adalah bisfosfonat pertama yang digunakan dalam

penyakit paget. Ketika diberikan per oral dalam dosis antara 5 dan

20 mg/kg per hari. Untuk menghindari defek mineralisasi, kini dapat

diberikan dalam dosis 400 mg/hari selama tidak lebih dari 6 bulan.

Dibawah ini obat – obat yang termasuk jenis etidronat (Kertin,

2006):

a. PamidronatSecara original dapat diberikan secar per oral. Namun

tingginya insidensi efek samping saluran cerna mengakibatkan

penggunaannya lebih banyak sebagai infuse intravena.

Diberikan tiga infuse 60 mg dengan interval 2 minggu atau

infuse dari 30 mg dengaan interval waktu yang sama. Meskipun

Pemidronat secara umum dapat ditoleransi dengan baik, obat ini

berhubungan dengan kejadian reaksi febris setelah terapi

intravena, dan paling sering terjadi setelah infuse pertama.

b. TiludronatMerupakan bifosfonat yang mengandung sulfur, secara

normal agen ini diberikan selama 3 bulan 400 mg sebagai dosis

oral tunggal per hari. Tiludrronat biasanya dapat ditoleransi

dengan baik, namun kadang menyebabkan diare.

c. RisedronatAdalah bifosfonat yang mengandung nitrogen, dan

diberikan sebagai dosis tunggal 30 mg per hari selama 2 bulan.

d. KlidronatKlidronat adalah generasi pertama yang diijinkan di UK

untuk penggunaan hiperkalsemia maligna. Dalam penyakit

paget,jika diberikan secara per oral atau intravena, mampu

menurunkan turnover tulang dan memperbaiki symptom

pagetik.

e. AlendronatMerupakan generasi ketiga dari bifosfonat. Dosis biasa

adalah 40 mg/hari selama 6 blan, jika diberikan dengan infuse

atau per oral maka berkaitan dengan penurunanturnover tulang

secara bermakna, yang diikuti deengan perbaikan nyeri tulang.

f. Ibandronat Adalah bifosfonat baru yang poten. Dengan car injeksi

tunggal 2 mg, dan mampu meensupresi aktivita penyakit paget.

b. KalsitoninKalsitonin adalah peptide 32-asam amino yang disekresikan oleh sel

C tiroid. Kalsitonin dapat menghambat resorpsi tulang dengan aksi

langsung terhadap osteoklas, yang dimediasi oleh reseptorreseptor yang

ditemukan dalam sel-sel tersebut. Sebelum adanya bifosfonat, kalsitonin

adalah terapi pilihan untuk managemen penyakit paget. Sebagai

polipeptida, kalsitonin cepat dirusak dalam saluran gastrointestinal dan

perlu diberikan secara parenteral. Awalnya ini dilakukan dengan

menggunakan injeksi subkutan dan intramuscular, namun karena

memberikan efek samping berupa flushing, nausea dan vomitus.

Aktivitasnya lebih lemah, durasi aksi yang lebih pendek dan efek

samping yang lebih banyak dari pada bifosfonat. Salah satu obat

kalsitonin adalah plikamisin (dulunya mitramisin) adalah antibiotika

sitotoksika yang mampu mengahmbat aktivitas osteoklas (Kertin, 2006).

9. Komplikasi

Komplikasi Paget’s disease yaitu (Eckman, 2009) :

1. Tuli

Kehilangan pendengaran pada satu atau kedua telinga dapat terjadi jika

Paget’s disease mengenai cranium dan tulang di sekeliling telinga dalam

(NIAMS, 2011).

2. Gagal jantung

Pada beberapa kasus, ditemukan kerja jantung untuk memompa meningkat

pada tulang yang terkena Paget’s disease. Namun,gagal jantung hanya

terjadi jika penderita juga mengalami pengerasan pada arteri (NIAMS,

2011).

3. Hiperkalsemia

Proses remodeling tulang yang berlangsung cepat secara abnormal dapat

meningkatkan kadar kalsium di dalam darah (hiperkalsemia).

Hiperkalsemia hanya terjadi pada pasien Paget’s disease yang bed rest di

tempat tidur setelah operasi atau fraktur. Hiperkalsemia merupakan

komplikasi yang jarang terjadi (Anonym, 2011).

4. Sarkoma

Sarkoma adalah jenis kanker yang diawali dari sel tulang. Komplikasi ini

sangat jarang, hanya 1 dari 1000 penderita dan komplikasi ini biasanya

muncul setelah bertahun-tahun pasien terdiagnosis Paget’s disease

(Anonym, 2011).

5. Arthritis

Arthritis terjadi pada tulang panjang di sekitar kaki yang menjadi bengkok,

tulang menjadi tidak sejajar, dan tekanan di sekitar sendi menjadi

meningkat. Tulang yang terkena Paget’s disease membesar karena sendi

harus menopang beban yang berat. Kalau sudah seperti ini, nyeri

diakibatkan karena kombinasi dari Paget’s disease dan osteoarthritis

(NIAMS, 2011).

10. Prognosis

Prognosis Paget’s disease tergantung dari reaksi penderita terhadap

pengobatan dan komplikasi yang ditimbulkan pada pasien. Prognosis Paget’s

disease yaitu (Goldman, 2007; Eckman, 2009) :

a. Prognosis Baik

Prognosis baik jika pasien diberikan pengobatan teratur karena

dengan pengobatan dapat mengontrol penyebaran penyakit dan

menghilangkan gejala seperti nyeri tulang. Sebagian besar nyeri tulang

pada Paget’s disease merupakan hasil dari radang sendi atau nyeri sendi

akibat deformitas tulang. Pengobatan teratur dapat menurunkan

abnormalitas biokimiawi, menjadikan aktivitas alkalin fosfatase

mendekati normal, dan memperbaiki sindrom neurologik yang

berhubungan dengan penyakit ini.

b. Prognosis Buruk

Prognosis buruk jika tidak diobati. Lesi bisa menyebar dan menjadi

lebih besar. Beberapa pasien mungkin juga memerlukan operasi

pergantian sendi jika setelah diberikan analgesik atau terapi lain ternyata

tidak menunjukkan hasil yang maksimal. Selain itu, prognosis buruk

terjadi jika Paget’s disease sudah berkembang menjadi osteosarkoma.

BAB IIIKESIMPULAN

1. Penyakit Paget merupakan gangguan pada tulang yang ditandai dengan

peningkatan resorpsi tulang sehingga terbentuk tulang baru.

2. Penyebab penyakit paget belum diketahui secara pasti, tetapi prevalensinya

meningkat pada hubungan kekerabatan yang dekat.

3. Penyakit paget memiliki tiga fase yaitu fase lisis awal, fase campuran

osteoblast dan osteoklast, dan fase burnt out.

4. Terapi penyakit paget dapat menggunakan bifosfonat dan kalsitonin yang

bertujuan untuk menurunkan turn over abnormal tulang.

5. Komplikasi apabila penyakit paget tidak ditangani dengan baik antara lain

tuli, gagal jantung, hiperkalsemia, sarcoma, dan arthritis.

6.

DAFTAR PUSTAKA

Fauci,Anthony S. MD. 2008. Harrison's Principles Of Internal Medicine Seventeenth Edition. USA: Mc-Graw Hill.

Goldman L, Ausiello D. 2007.Cecil Textbook of Medicine. 23rd ed. Philadelphia,

Pa: Saunders Elsevier.

Kertin, Nyoman.2006. Ilmu Penyakit Dalam : Penyakit Paget. Jakarta : Pusat

Penerbitan FKUI

Kumar, et al. 2007. Buku Ajar Patologi Edisi 7. Jakarta: EGC. hal. 857.Kumar, Abbas., Fausto Mithcell. 2007. Robbins Basic Pathology 8th ed.

Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier.

Rubin, Emanuel; Howard Reisner. 2009. Essentials of Rubin’s Pathology 5th ed.

USA : Lippincott Williams & Wilkins.

Eckman, Ari S. 2009. Paget’s Disease of the Bone. Diakses di

http://www.nlm.nih.gov/. Diakses tanggal 30 November 2011.