AZOLES - [DePa] Departamento de Programas Audiovisualesdepa.fquim.unam.mx/amyd//archivero/SINTESISYREACCIONESAZOLES-1,2Y1... · Dakin-West utilizando piridina como el disolvente,

AZOLES

AZOLES-1,2 Y AZOLES-1,3

AZOLES-1,2

PIRAZOL

(1H-PIRAZOL)

ISOTIAZOL

ISOXAZOL

ISOXAZOLINA

(4.5-DIHIDROISOXAZOLINA)

ISOXAZOLIDINA

PIRAZOL

(1H-PIRAZOL)

ISOTIAZOL

ISOXAZOL

AZOLES-1,2

CELECOXIB

(antiinflamatorio) TARTRAZINA

(amarillo 5)

LEFLUNOMIDA

(enfermedades

autoinmunes)

La fenilbutazona se ha utilizado por algún tiempo en el tratamiento de la artritis

severa, la cual afectó a personajes notables como Casanova, Goethe y Lutero

FENILBUTAZONA

Giacomo Casanova

(1725 - 98)

Johann Wolfgang von Goethe

(1749 – 1832)

Martín Lutero

(1483 – 1546)

Entre los isoxazoles, se encuentran muchos compuestos biológicamente activos.

Algunos de ellos son drogas importantes o biocidas,

Leflunomida Sulfametoxazol

Antiinflamatorio Sulfonamida que tiene un tiempo

de vida media muy largo

Isoxicam

Antiartrítico y

antirreumático

3-hidroxi-5-metilisoxazol

Fungicida

AZOLES-1,3

oxazol

imidazol tiazol

Oxazolina

(4,5-dihidrooxazol) Oxazolidina

TIAZOL

OXAZOL IMIDAZOL

AZOLES-1,3

AZOLES-1,3

Histidina

Es una amina biológica involucrada en

respuestas inmunes locales; también regula

funciones fisiológicas en el estómago y

actúa como neurotransmisor.

Abreviada His o H, es uno de los

aminoácidos naturales más

comunes. En el ARN mensajero

está codificada por los codones

CAU o CAC. Nutricionalmente, en

humanos, la histidina está

considerada un aminoácido

esencial, principalmente en niños.

Histamina

Histidina

Rosiglitazona

Reduce la glucemia disminuyendo la

resistencia a la insulina en el tejido adiposo, el

músculo esquelético y el hígado.

Esta vitamina participa en el

metabolismo de los hidratos de

carbono para la generación de

energía, cumple un rol indispensable

en el funcionamiento del sistema

nervioso, además de contribuir con el

crecimiento y el mantenimiento de la

piel Vitamina B1

(Tiamina).

NH

NS

NH

NH

NCN

Me

Me

NN

N NH

N

N

Cl

n-BuCO

2H

N

N

OH

MeO2N

Cimetidina

Losartán

Metronidazol(úlcera péptica)

(antihipertensivo)

(antibacteriano)

AZOLES-1,3

3(5)-metilpirazol

4(5)-metilimidazol

PRÓTON MOBIL EN EL PIRAZOL Y EL IMIDAZOL

EN SOLUCIÓN SE PRESENTAN LOS SIGUIENTES EQUILIBRIOS

TAREA:

Dibuje las estructuras de:

1) 1,3-diazol (imidazol, C3H4N2)

2) Anión imidazol-1-iduro

3) Catión imidazolio

4) 1,3-oxazol (oxazol, C3H3NO)

5) 1,3-tiazol (tiazol, C3H3NS)

oxazol

imidazol tiazol

Anión imidazol-1-iduro Catión imidazolio

¿Son aromáticos estos compuestos?

TODOS SON AROMÁTICOS

TAREA

2) Comparar imidazol, oxazol y tiazol, en cuanto a sus puntos de fusión

y de ebullición en orden decreciente

PUNTOS DE FUSIÓN

PUNTOS DE EBULLICIÓN

Puente de hidrógeno

intermolecular

Por su mayor

masa molecular

y a su

polarizabilidad

Puente de hidrógeno

intermolecular

Por su mayor

masa molecular

y a su

polarizabilidad

MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE

AZOLES-1,2

A PARTIR DE COMPUESTOS 1,3-DICARBONÍLICOS Y UTILIZANDO

HIDRAZINAS O HIDROXILAMINA

SÍNTESIS DE ISOXAZOLES DE CLAISEN

Síntesis de Claisen de isoxazoles

Reacciones de cicloadición [3+2] entre alquinos y N-óxídos de nitro

o diazocompuestos

Los óxidos de Nitrilo reaccionan como 1,3-dipolos con alquinos en una reacción

de cicloadición [3+2] para formar isoxazoles

SÍNTESIS DE QUILICO

Una de las estructuras de resonancia de los óxidos de nitrilo se representa como un

1,3-dipolo. Con los alquinos como dipolarófilos, ocurre una reacción de cicloadición

[3+2] para formar isoxazoles

Una de las mejores manera de formar las clorooximas es la siguiente:

Reacciones de cicloadición [3+2] entre diazocompuestos y alquinos

Diazometano

[ ]

N-nitroso-N-metil-para-

toluénsulfonamida

N-nitroso-N-metil-N’-

nitroguanidina (DIAZALD)

N-nitroso-N-metilurea

Síntesis de isotiazoles

Reacción de

hidrogenólisis Reactivo de

Lawesson

Síntesis de isotiazoles

Tiosulfato de sodio:

La reacción de ciclocondensación de -cloroaldehídos vinílicos con dos

equivalentes de tiocianato de amonio permite obtener isotiazoles

4,5-disustituídos

MÉTODOS DE OBTENCIÓN DE

AZOLES-1,3

-Acilaminocetonas, ésteres o amidas se ciclodeshidratan con H2SO4 o

ácido polifosfórico (APF) para formar oxazoles

SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL

MECANISMO DE LA REACCIÓN DE ROBINSON-GABRIEL

-aminocetona

Robinson, R. J. Chem. Soc. 1909, 95, 2167.

Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 134.

Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 1283.

Desde el punto de vista histórico, el primer agente de deshidratación

empleado fue el ácido sulfúrico, y en recientemente se ha descrito el uso

del oxicloruro de fòsforo.

Las 2-acilaminocetonas se pueden sintetizar por medio de la reacción de

Dakin-West

Consiste en la transformación de un -aminoácido en una -aminocetona,

usando anhídrido acético y una base que usualmente es la piridina. Se nombra

por Henry Drysdale Dakin 1880–1952) and Randolph West (1890–1949). La

aminocetona obtenida siempre es racémica

REACCIÓN DE DAKIN-WEST

-aminoácido -aminocetona

piridina

3-ACETAMIDO-2-BUTANONA

81 – 88%

MECANISMO DE REACCIÓN

acilación Formación del

anhídrido mixto

ciclización

Reacción

ácido-base

acilación

descarboxilación

REACCIÓN DE DAKIN-WEST

Es usual que se requieran altas temperaturas para llevar a cabo la reacción de

Dakin-West utilizando piridina como el disolvente, pero la adición de DMAP ayuda

a la reacción ya que esta se puede llevar a cabo a temperatura ambiente y con

rendimientos más altos (G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew.

Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569 (1978))

G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569

(1978).

Esta modificación de la reacción de Dakin-West se ha utilizado en el primer paso de una

secuencia sintética que consta de tres pasos para la conversión de N-acilaminoácidos en

enamidas

N-acilaminoácidos

enamidas

Se ha desmostrado que el ácido glutámico se puede convertir en pirrolidona bajo las

condiciones de la reacción de Dakin-West en presencia de cantidades catalíticas de

DMAP (J. Lepschy, G. Hoefle, L. Wilschowitz, and W. Steglich, Annalen, 1753 (1974))

Se necesita obtener una pirrolopirimidina en una cantidad de 100 Kg para un desarrollo

farmacológico. Para lograr esto se requiere la preparación de una acetilaminobutanona

como intermediario la cual se podría obtener en el laboratorio con facilidad al tratar la

alanina con anhìdrido acético y piridina (por medio del procedimiento de Dakin-West).

Sin embargo, este procedimiento no se pudo utilizar con seguridad en el laboratorio a

una escala técnica, debido al desprendimiento espontáneo de una cantidad

estequiométrica de dióxido de carbono en el paso de la descarboxilación. Los químicos

de la compañía Novartis AG desarrollaron un procedimiento que utiliza DMAP y TEA,

así como el uso de ácido acético adicional para proporcionar agua al medio de reacción

para promover la hidrólisis de la azalactona y facilitar la reacción de descarboxilación.

La alanina se adicionó como el reactivo limitante para controlar el desprendimiento del

dióxido de carbono. Todo esto dio como resultado la formación de la

acetilaminobutanona con seguridad (50 Kg en un reactor de 400 L) con un rendimiento

superior al 90 %, y también se disminuyó la cantidad de anhídrido acético empleada

Buchanan, G. L. Chem. Soc. Rev., 1988, 17, 91

Hoefle, G.; Prox, A.; and Steglich, W. Chem. Ber., 1972, 105, 1718.

Fischer, R. W.; Misun, M., Org. Proc. Res. Dev., 2001, 5, 581

Oxidación de Dess-Martin

The Peryodinano de Dess-Martin (DMP), es un compuesto con un yodo

hipervalente, el cual permite una oxidación suave y selectiva de alcoholes a

los aldehídos o cetonas correspondientes

La oxidación se lleva a cabo en diclorometano o cloroformo a temperatura

ambiente, y es usual que se complete en tiempos de reacción de 0.5 - 2

horas. Los productos se separan con facilidad del subproducto de iodo

después de un trabajo final en medio básico

Cuando se tratan Aciloxicetonas con amoniaco se obtienen oxazoles. Las

Aciloxicetonas se obtienen a partir de las -halocetonas y sales de ácidos

carboxílicos

POR MEDIO DE LA CICLIZACIÓN Y DESHIDRATACIÓN DE COMPUESTOS

CARBONÍLICOS -ACILAMINO

SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL

Facile Generation of a Library of 5-Aryl-2-arylsulfonyl-1,3-thiazoles

P. W. Sheldrake, M. Matteucci, E. McDonald, Synlett, 2006, 460-462.

Síntesis de Blümlein-Lewy

-Halo y -hidroxicetonas se hacen condensar con amidas a través de

una O-alquilación para obtener oxazoles

A partir de un compuesto -halocarbonilo (o un equivalente) y una unidad

de tres átomos que aporte el C-2 y los dos heteroátomos

MÉTODOS DE SÍNTESIS

Síntesis de Hantzsch

Método de obtención de tiazoles

Arthur Rudolf Hantzsch (1857-1935)

SÍNTESIS DEL TIAZOL NO SUSTITUÍDO

No obstante que el rendimiento no es muy grande, el tiazol se puede obtener por

medio de la reacción de la tioformamida con el cloroacetaldehído

Síntesis de Hantzsch

Aqueous-Phase One-Pot Synthesis of 2-Aminothiazole- or 2-Aminoselenazole-5-

carboxylates from β-Keto Esters, Thiourea or Selenourea, and N-Bromo-succinimide

under Supramolecular Catalysis

M. Narender, M. S. Reddy, V. P. Kumar, B. Srinivas, R. Sridhar, Y. V. D. Nageswar, K. R. Rao,

Synthesis, 2007, 3469-3472.

Modificación de la síntesis de Hantzsch

Método de obtención de imidazoles

Modificación de la síntesis de Hantzsch

Método de obtención de oxazoles

Es una síntesis para obtener oxazol, empleando isocianuros como materias primas.

Por ejemplo, el tosilmetil isocianuro (TosMIC) reacciona con aldehídos empleando

catálisis básica, e.g. en presencia de K2CO3.

SÍNTESIS DE VAN LEUSEN

A. M. van Leusen, J. Wildeman, O. H. Oldenziel, J. Org. Chem. 1977, 42, 1153

A. M. Van Leusen, Heterocycl. Chem. 1980, 5, S-111

TOSMIC is a versatile building block, undergoing many useful reactions. The red parts

show the portions of the product originating from the TOSMIC starting material. A

(Selective reductive cyanation of ketones): TOSMIC, t-BuOK; B (oxazole ring

formation): 1. TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. cinnamic aldehyde, 2

eq. n-BuLi (-70 to 0 °C, 2 h); C (4-alkoxy-2-oxazoline formation): 1. acetophenone,

TOSMIC, EtOH; 2. H3O+; D (formation of substituted α,β-unsaturated ketones): 1.

TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. benzyl bromide, t-BuOK, DME; 3. H3O+; E

(TOSMIC as connective reagent, reduction): 1. alkyl iodide, TOSMIC, PTC, 2. Li,

NH3(liq.); F (TOSMIC as connective reagent, hydrolysis): 1. TOSMIC, dialkylation 2.

H2SO4 (50%), sulpholane, 20 to 100 °C, 2 h; G (pyrroles from Michael acceptors):

benzyl-substituted TOSMIC, NaH, acrylonitrile; H (triazole formation): diazonium salt,

TOSMIC, K2CO3, DMSO, MeOH, H2O,-10 °C.

A PARTIR DE ISONITRILOS

J. Org. Chem. 2000, 65, 1516.

Fully Automated Continuous

Flow Synthesis of 4,5-

Disubstituted Oxazoles Marcus

Baumann, Ian R. Baxendale,

Steven V. Ley, Christoper D.

Smith, and Geoffrey K. Tranmer

Org. Lett.; 2006; 8(23) pp 5231

– 5234.

They react together in the first

phase in a continuous flow

reactor to the intermediate enol

and then in the second phase in

a phosphazene base (PS-

BEMP) induced cyclization by

solid.phase synthesis

ACILACIÓN DEL ISOCIANOACETATO DE ETILO

Los 2-Aminoimidazoles se obtienen a partir de la guanidina (o sus derivados), mientras

que la urea o la tiourea dan la imidazol-2(3-il)-ona o -tiona, respectivamente. Los

Imidazoles no sustituídos en la posición 2 se obtienen a partir de las -hydroxicetonas y

la formamida (Síntesis de Bredereck).

A new consecutive three-component oxazole synthesis by an amidation–

coupling–cycloisomerization (ACCI) sequence Eugen Merkul and Thomas J. J.

Müller Chem. Commun., 2006, 4817 - 4819, doi:10.1039/b610839c

Scott E. Wolkenberg and co-workers from Merck (Org. Lett. 2004, 6, 1453 )

REACCIONES ÁCIDO-BASE

AZOLES-1,2. PROPIEDADES ÁCIDO BASE

Deslocalización en forma

simétrica, forma puentes de

hidrógeno más fuertes con el

agua

Disminución de la densidad

electrónica en el N del oxazol

por el O

se caracterizan por

formar percloratos

cristalinos

AZOLES-1,3. PROPIEDADES ÁCIDO BASE

Deslocalización en forma

simétrica, forma puentes de

hidrógeno más fuertes con el agua

Disminución de la densidad

electrónica en el N del oxazol por

el O

Proponga un mecanismo de reacción para la hidrólisis

de un éster carboxílico catalizada con el imidazol

N en 3,

excelente

nucleofilo La carga en el N

en 3, hace que

sea un excelente

nucleofugo

La cafeína es un polvo cristalino blanco, amargo, que pertenece a los alcaloides

derivados de la xantina. Es una droga estimulante psicoactiva.

Xantina (base purica) cafeína

AZOLES-1,3. PROPIEDADES ÁCIDO BASE

Fue descubierta por el químico alemán Friedrich Ferdinand Runge en 1819. El

propuso el término kaffein, al ser un compuesto químico que se encuentra

dentro del café (coffee), el cual se convirtío en idioma inglés como caffeine.

Friedrich Ferdinand Runge

Planta y semillas de la especie

Coffea arabica

La cafeína también forma parte de mezclas químicas y complejos insolubes de la

guaranina que se encuentra dentro de la guaraná, de la mateína que se encuentra

en el mate y de la teína que se encuentra en el té

Planta de Guaraná, Brasil Yerba mate (Sudamérica) Planta del Te (Camellia

sinensis) , Asia

Guaraná,

Té Mate

LA CAFEÍNA SE ENCUENTRA EN LAS HOJAS (SEMILLAS O POLVO) EN

LA FORMA DE UN A SAL (MALEATO O CITRATO)

En el té también se encuentran otros alcaloides adicionales como los estimulantes

cardiacos teofilina y teobromina.

TEOFILINA TEOBROMINA

(chocolate)

The ingredients in Diet Coke (as

formulated in the United States), listed in

order of greatest to least amount:[

Carbonated water

Caramel color

Aspartame

Phosphoric acid

Potassium benzoate (to protect taste)

Natural flavors

Citric acid

Caffeine

Ingredients in Red Bull

Water

Sucrose

Glucose

Acidifier sodium citrates

Carbon dioxide

Taurine (0.4%)

Glucuronolactone (0.24%)

Caffeine (0.03%)

Inositol

Vitamins (niacin, pantothenic acid, B6,

B12),

Flavourings

Colours (caramel, riboflavin).

La Taurina se encuentra en forma natural

es alimentos, en frma especial es

alimentos del mar y en la carne. La ingesta

diaria en en las dietas de omnívoros se

determinó en alrededor de 58 mg (en un

intervalo que va de 9 a 372 mg)

Glucuronolactona es un compuesto

químico natural que se produce durante el

metabolismo de la glucosa en el higado a

naturally occurring chemical prohumano.

Es un componente estructural importante

en casi todos los tejidos conectivos.

También se encuentra en muchas gomas

de plantas

El Inositol es la base de diversoso

moléculas de señalización y mensajeros

secundarios que están involucrados en

diversos procesos biológicos

IMPORTANCIA BIOLÓGICA DEL IMIDAZOL

Muchas

Enlaces peptídicos

AZOLES-1,3. PROPIEDADES ÁCIDO BASE

Cada proteína tiene una secuencia específica de diversos aminoácidos, de tal modo que en cada proteína, hay una secuencia distinta de grupos R' que cuelgan de la cadena

principal. Esta secuencia

La mayoría de las enzimas son específicas para

determinados sustratos, mientras que las enzimas

involucradas en la digestión como la papaína atacan a

muchos sustratos, hidrolizando la unión peptídica

Papaína

QUIMOTRIPSINA

QUIMOTRIPSINA

proteína proteína

proteína proteína

proteína

proteina

proteína

proteína

serina serina

Amida: el enlace C-N

se rompe

EN LA QUIMOTRIPSINA SE

ENCUENTRA LA HISTIDINA

(57) Y LA SERINA (195), LOS

NÚMEROS INDICAN LA

POSICIÓN DE LOS AA EN LA

CADENA DE LA PROTEÍNA

SITIO ACTIVO DE LA

ENZIMA

QUIMOTRIPSINA:

SE ENCUENTRA EN EL ESTOMAGO

Dentro de la quimotripsina se encuentra la histidina (57) y la serina (195),

los números indican la posición de los aa en la cadena de la proteína

ANIMACIÓN DEL MECANISMO DE HIDRÓLISIS DE LA QUIMOTRIPSINA

SEA: C-4 y C-5

SNA: C-2

SEA: C-4

SNA: C-3 Y C-5

SEA

SEA

SNA

SNA

SNA

REACCIONES SEA

REACCIONES SEA

NITRACIÓN

REACCIONES SEA

SULFONACIÓN

HALOGENACIÓN

REACCIONES SEA

ACILACIÓN. REACCIÓN DE VILSMEIER

MANNICH

REACCIONES SEA

REACCIONES SEA

NITRACIÓN

REACCIONES SEA

NITRACIÓN

REACCIONES SEA

NITRACIÓN

REACCIONES SEA

NITRACIÓN

REACCIONES SEA

SULFONACIÓN

HALOGENACIÓN

REACCIONES SEA

HALOGENACIÓN

REACCIONES SEA

ACILACIÓN

REACCIONES SEA

MANNICH

REACCIONES SEA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES SNA

REACCIONES DE N-ALQUILACIÓN

REACCIONES DE N-ACILACIÓN

REACCIONES DE N-ACILACIÓN

Carbonildiimidazol

Explique porque razón la frecuencia del enlace C=O en el 1,1-carbonilimidazol

es 100 cm-1 más alta que la 1,1’-dicarbonilpirrolidina

El par de electrones de N-1 y los 4 electrones del

dieno conjugado forman el sexteto aromático, el cual no

se conjuga con el grupo C=O y no afectan el orden de

enlace del mismo

El par de electrones de N-1 se conjuga con el

grupo C=O y así se disminuye el orden de enlace

del mismo, disminuyendo la frecuencia de

alargamiento

CDI se usa con frecuencia para activar grupos carbonilos en el

acoplamiento de aminoácidos en la síntesis peptídica. Proponga

mecanismos de reacción usando flechas curvas para la formación del

compuesto activo G a partir del CDI y Alanina

Proponga un mecanismo de reacción para la formación del dipéptido Ala-Gly a

partir de G y Glicina

REACCIONES DE N-ACILACIÓN

Conversión de la pirazolilguanidina a un derivado doblemente protegido por el

grupo ter-butoxicarbonil pirazolilguanidina el cual permite introducir otro

sustituyente, e.g. la ter-butilamina para obtener guaninidinas doblemente

protegidas

REACCIONES ÁCIDO-BASE

REACCIONES DE N-ACILACIÓN

Iluros de N-acilimidazolio

Obtención de furoína utilizando tiamina como catalizador.

NaOH ó Et 3N

CLORHIDRATO DE LA TIAMINA

(VITAMINA B1)

FUROÍNA

2

Cl

N

N N

SCH3

NH2 CH3

OH

ClH.

O

O

HO

O

OH

O

FURFURAL

1ª. REACCIÓN: ÁCIDO-BASE. FORMACIÓN DE ENLACE CARBONO-CARBONO.

2ª. REACCIÓN. INVERSIÓN DE LA POLARIDAD (“UMPOLONG”):

Na :O H

Na

N

N

H3C

NH

H

N

S

CH3OH

C

O:O

H

H O H

N

N

H3C

NH

H

N

S

CH3OH

C

OO

H

3ª. REACCIÓN. ADICIÓN NUCLEOFÍLICA AL GRUPO CARBONILO Y

POSTERIOR EQUILIBRIO ÁCIDO-BASE:

4ª. REACCIÓN: FORMACIÓN DE LA FUROÍNA Y REGENERACIÓN DEL

CATALIZADOR:

Na

OH

O

C

O

OC

OH

CH3

S

N

H

H N

H3C

N

N

H

N

N

H3C

NH

H

N

S

CH3OH

Na

O

H

OH

C

O

CO +

REACCIONES ÁCIDO-BASE

REACCIONES ÁCIDO-BASE

REACCIONES ÁCIDO-BASE

REACCIONES ÁCIDO-BASE

REACCIONES ÁCIDO-BASE

REACCIONES ÁCIDO-BASE

REACCIONES ÁCIDO-BASE

REACCIONES ÁCIDO-BASE

REACCIONES ÁCIDO-BASE

REACCIONES ÁCIDO-BASE

REACCIÓN DE HECK

REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO

ISOXAZOL

REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO

ISOXAZOL

REACCIONES DE APERTURA DEL ANILLO

ISOXAZOL

ISOTIAZOL

FORMACIÓN DE N-ÓXIDOS

REACCIONES EN LA CADENA LATERAL

REACCIONES EN LA CADENA LATERAL

REACCIONES DE COPULACIÓN

REACCIONES DE DIELS-ALDER

REACCIONES DE DIELS-ALDER

REACCIONES DE DIELS-ALDER

REACCIONES DE DIELS-ALDER