az immunrendszer olyan antigénekkel reagál, amelyeket ‘idegennek’ ismer fel

az immunrendszer olyan antigénekkel reagál, amelyeket az immunrendszer olyan antigénekkel reagál, amelyeket ‘idegennek’ ismer fel‘idegennek’ ismer fel

- sok tumor a tumor-antigének termelésével immunválaszt vált kisok tumor a tumor-antigének termelésével immunválaszt vált ki

-- sok tumor elkerüli az immunválaszt alacsony immunogenitása miattsok tumor elkerüli az immunválaszt alacsony immunogenitása miatt

- az immunválasz csak egy meghatározott daganattömeg- az immunválasz csak egy meghatározott daganattömeg alatt hatékonyalatt hatékony

Ismétlés...Ismétlés... MHC class I antigen-processing pathwayMHC class I antigen-processing pathway

ββ22m, m, ββ22-microglobulin; -microglobulin; BiP, Ig H-chain-binding protein; BiP, Ig H-chain-binding protein;

ER, endoplasmic reticulum; ER, endoplasmic reticulum; H, heavy; H, heavy; MHC, major histocompatibility complex; MHC, major histocompatibility complex; Ub, ubiquitinUb, ubiquitinTAP, peptide transporter associated with antigen processing;TAP, peptide transporter associated with antigen processing;

(a) generation of antigenic peptides (a) generation of antigenic peptides by the proteasome and other by the proteasome and other cytosolic proteases cytosolic proteases

(b) peptide transport (b) peptide transport mediated by the mediated by the TAP dimer TAP dimer from the cytosol from the cytosol into the ER into the ER

(c) assembly of peptides (c) assembly of peptides with HLA class I molecules, with HLA class I molecules, which is assisted by various chaperones, which is assisted by various chaperones, such as calnexin, calreticulin, ER60 and tapasin.such as calnexin, calreticulin, ER60 and tapasin.

The trimeric complex comprising HLA class I H chains, The trimeric complex comprising HLA class I H chains, ββ22m and peptide is then m and peptide is then

transported through the Golgi directly to the cell surface for presentation to CD8transported through the Golgi directly to the cell surface for presentation to CD8++ T cells. T cells.

steps:steps:

Seliger-Maeurer-Ferrone2002.

Ismétlés...Ismétlés...The MHC class II antigen-processing pathwayThe MHC class II antigen-processing pathway

MHC class II molecules MHC class II molecules present peptides derived present peptides derived from exogenous antigens from exogenous antigens internalized in the internalized in the endocytic pathway endocytic pathway

HLA class II heterodimers HLA class II heterodimers assemble in the ER assemble in the ER

The HLA class II-associated The HLA class II-associated Ii is degraded in distinct steps, Ii is degraded in distinct steps, leaving class II-associated leaving class II-associated Ii peptide (CLIP) within the Ii peptide (CLIP) within the HLA class II binding groove HLA class II binding groove

CLIP can CLIP can then bethen be exchanged exchanged for antigenic for antigenic peptides peptides and this and this exchange is exchange is catalysed catalysed by HLA-DM by HLA-DM molecules molecules

aa

bb

cc

dd

Seliger-Maeurer-Ferrone2002.

Tumor Tumor aantigntigéénnekek

** Tumor-ass Tumor-asszzociociáltált trans transzzplantplantációsációs antig antigéén (TATA)n (TATA)-- olyanolyan antig antigéénn, amely daganatsejtekre korlátozódik, amely daganatsejtekre korlátozódik-- Re-express Re-expresszáltzált embr embriiononálisális antig antigéén, n, azaz ooncofetal proteinncofetal proteinekek-- Alpha-fetoprotein (AFP) Alpha-fetoprotein (AFP)-- MAGE-1 antig MAGE-1 antigéén n emlő és agyi tumorokbanemlő és agyi tumorokban-- Carcino-embryonic antigen (CEA) Carcino-embryonic antigen (CEA)-- Differen Differencciiációsációs antig antigénekének-- Over-express Over-expresszáltzált norm normáállisis protein proteinekek-- Vir Viráállisis aantigens (TATA virntigens (TATA virálisális tumor tumorokbanokban))-- OOncogncogéén vn víírusrusok által indukált tumorokbanok által indukált tumorokban

** Tumor-specifi Tumor-specifikuskus antig antigénekének (TSA) (TSA)-- olyan antigén, amely CSAK a daganatsejtekben fordul előolyan antigén, amely CSAK a daganatsejtekben fordul elő-- legtöbbször MUTÁNS saját antigének (fehérjk)legtöbbször MUTÁNS saját antigének (fehérjk)

a gazdaszervezet ‘válaszai’ ta gazdaszervezet ‘válaszai’ tumorumorokraokra

** Cellul Cellulárisáris iimmunitmmunitásás-- T- T-sejt az elsődleges felelős a daganatsejt azonosításáért és sejt az elsődleges felelős a daganatsejt azonosításáért és megsemmisítéséért; megsemmisítéséért; a TATA és TSA felismerésévela TATA és TSA felismerésével-- CTL (Cytotoxic T-lymphoctyes) CTL (Cytotoxic T-lymphoctyes)-- NK NK sejteksejtek

** Humor Humoráállisis iimmunitmmunitásás-- Anti Antitest termelés a daganatsejtek vagy test termelés a daganatsejtek vagy TATA TATA ésés TSA TSA alkotóik ellen alkotóik ellen-- C Ciitotoxitotoxikuskus anti antitestektestek-- IgM anti IgM antitestektestek

** A A tumortumorsejtsejt kikerülikikerüli a gazdaszervezet immunválaszáta gazdaszervezet immunválaszát-- AlacsonyAlacsony iimmunogenimmunogenitástás-- Tumor Tumorsejtekből gyakran sejtekből gyakran hiányzikhiányzik az az MHC-I MHC-I és gyenge prezentálók aés gyenge prezentálók a CTLCTL felé felé-- Tumor Tumorsejtek nem keltenek lázas reakciótsejtek nem keltenek lázas reakciót-- Specifi Specifikuskus immun immun--toleranctoleranciaia alakul kialakul ki TATA TATA vagyvagy TSA TSA-ra-ra-- Külső tényezők immunszuppressziót hoznak létre Külső tényezők immunszuppressziót hoznak létre (környezetszennyezés!)(környezetszennyezés!)

-- Tumor Tumorsejtek csökkenthetik az immunválasztsejtek csökkenthetik az immunválaszt

expression of HLA class I antigens in RCCexpression of HLA class I antigens in RCC

antianti-TAP1 -TAP1 mABmAB

antianti-LMP2 -LMP2 mABmAB

antianti-LMP7 -LMP7 mABmAB

LMP, low-molecular-weight protein; TAP, transporter associated with antigen processing

Seliger-Maeurer-Ferrone2002.

Expression of HLA class I antigens, Expression of HLA class I antigens, betabeta22m, LMP2, LMP7 and TAPm, LMP2, LMP7 and TAP

in normal kidney epitheliumin normal kidney epithelium

a) anti-ba) anti-b22m mAb m mAb

(BBM1) (BBM1)

Staining Staining TAP1, LMP2 and LMP7 - cytoplasm, TAP1, LMP2 and LMP7 - cytoplasm, HLA class I antigens and betaHLA class I antigens and beta

22m - membranem - membrane

(e) rabbit anti-LMP7 (e) rabbit anti-LMP7 polyclonal antibodies polyclonal antibodies

(d) rabbit anti-LMP2 (d) rabbit anti-LMP2 polyclonal antibodiespolyclonal antibodies

(c) anti-TAP1 mAb (c) anti-TAP1 mAb 148.3148.3

(b) anti-HLA class I (b) anti-HLA class I mAb HC10mAb HC10

Seliger-Maeurer-Ferrone2002.

Deficiencies of LMP2, LMP7, TAP1 and HLA class I antigens Deficiencies of LMP2, LMP7, TAP1 and HLA class I antigens in human tumor cell lines of distinct histology in human tumor cell lines of distinct histology

Percentage loss or downregulationPercentage loss or downregulationTumor type Tumor type Number of Number of LMP2 LMP2 LMP7 LMP7 TAP1 TAP1 TAP2 TAP2 HLA I HLA I 22 m m

samplessamplesHodgkin/BL Hodgkin/BL 8 8 100 100 0 0 100 100 88 88 100 100 NDNDMyeloma Myeloma 13 13 ND ND ND ND 13 13 13 13 13 13 NDNDSmall-cell lung Small-cell lung carcinoma carcinoma 6 6 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 NDNDCervical Cervical carcinoma carcinoma 7 7 0 0 0 0 0 0 0 0 29 29 NDNDRenal cell Renal cell carcinoma carcinoma 1919 79 79 74 74 79 79 74 74 34 34 00Melanoma Melanoma 9 9 57 57 78 78 33 33 57 57 ND ND NDND

Abbreviations: LMP, low-molecular-weight protein; TAP, transporter associated with antigen processing; 2 m, 2 -microglobulin; BL, Burkitt’s lymphoma; ND, not determined.

TAAs presented by HLA class II antigens to CD4TAAs presented by HLA class II antigens to CD4++T cells T cells Restricting MHC allele Antigen

HLA-DR1 Fusion protein resulting from chromosomal rearrangement: low density lipid-receptor (LDLR) fused to GDP-L-fucose:b-D-galactoside 2-a-L-fucosyltransferase (FUT)Triose phosphate-isomerase (TPI) p53

HLA-DR3 MUC1 (underglycosylated epith. cell mucin on adenocarcinomas) HLA-DR4 Tyrosinase

Mutated CDC27 E7 gene product from HPV33, 59 and 68 gp100 (MHC class I-restricted tumor antigen)

HER-2/neuNY-ESO-1 Melan-A/MART-1 (epitope recognized by melanoma reactive CD4+T cells)

HLA-DR11 MAGE-3 (epitope to CD4(+) cytotoxic T cells)

HLA-DR13 MAGE-3 HLA-DR15 Tyrosinase HLA-DQ Ras Abbreviations: MHC, major histocompatibility complex; TAA, tumor-associated antigen.Abbreviations: MHC, major histocompatibility complex; TAA, tumor-associated antigen.

Tumor   AntigensAntigen Antigen   Function Expressed On

Cyclin-dependent kinase 4

Cell cycle regulator Melanoma

β-catenin Signal transduction Melanoma

Caspase-8 Apoptosis regulator Squamous cell carcinoma

MAGE-1MAGE-3

Normal testicular proteins

Melanoma, breast, glioma tumors

Tyrosinase Melanin synthesis Melanoma

Surface Ig idiotype BCR Lymphoma

Her-2/neu Receptor tyr kinase Breast, prostate and ovarian cancer

MUC-1 Underglycosylated mucin

Breast and pancreatic tumors

HPV E6 and E7 Viral gene products Cervical carcinoma