Az abúzus és dependencia Az abúzus és dependencia kialakulásának biológiai kialakulásának biológiai háttere háttere Dr. KOVÁCS LÁSZLÓ MH KÖZPONTI HONVÉDKÓRHÁZ PSZICHIÁTRIAI OSZTÁLY
Jan 11, 2016
Az abúzus és dependencia Az abúzus és dependencia kialakulásának biológiai kialakulásának biológiai
háttereháttere
Dr. KOVÁCS LÁSZLÓ
MH KÖZPONTI HONVÉDKÓRHÁZ
PSZICHIÁTRIAI OSZTÁLY
Pszichoaktív szer abúzus :
bármilyen anyag az adott kultúrában elfogadott szokásoktól eltérő, nem orvosi célú használata
Pszichoaktív szer dependencia:
az az állapot, amelyben az egyén a szert annak örömszerző hatása miatt folyamatosan szedi
(az esetleges szociális és káros medikális következmények ellenére is !)
DROG DEPENDENCIA MEGVONÁS
AMIKOR AZ EGYENSÚLY FELBORUL...
KÓROS VISELKEDÉS
Makroszkópos érintettség
(agyi régiók, neuronális körök)
Mikroszkópos érintettség
(szinaptikus kapcsolatok,sejtmembrán változások)
Celluláris érintettség
(szignáltranszdukció,génexpresszió)
kokain cannabis
ópiátokalkohol
hallucinogének
stimulánsok
Opiát receptorokOpiát receptorok
Típus Endogén ligand
Elhelyezkedés Funkció
endomorfin
endorfin
leucin-methionin enkefalin
thalamus, periaqueductalis
szürkeállomány, raphe magok, gerincvelő,
c.striatum,NA, amygdala
hippocampus,agytörzs
analgesia, reinforcement,cardiovascularis
és légzés depresszió,köhögéscsillapítá
s, vomitus, sensomotoros integració
endorfin
leucin-methionin enkefalin
neocortex, c.striatum, olfactorius area,s.nigra,
NA, gerincvelő
analgesia,reinforcement,kogni-tív funkció, motoros
integráció, szaglás,
dynorfin
hypothalamus, hypofízis,amygdala,
c.striatum,NA
neuroendocrin funkció, hő-kontroll,dysfória, algesia?,
táplálkozás,
Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005
Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005
Radiogram
receptor receptor receptor
Cannabinoid receptorok
Típus Endogén ligand Elhelyezkedés Funkció
CB-1anandamid
2-arachidonil glicerol
cortex, hippocampus
elülső cingulum,basalis ganglionok, cerebellum
figyelem,kogníció,motoros kontroll,hang - szín
érzékelés
CB-2anandamid
2-arachidonil glicerol periferiás immunszisztéma
Immun védekezés
Fénymikroszkópos felvétel CB1-receptor elleni antitesttel immunfestett metszetről a patkányagykéregből.
(Freund Tamás A "füves" út veszélyei , Természet Világa CIIIV/2, 2004. február )
kolecisztokinin-tartalmú gátló idegsejtek axonjai Az amygdala centralis magjában (Ce) nincs festődés, míg az érzelmi folyamatokban kulcsszerepet játszó basolaterális magban (BLA) sűrű fonatot alkotnak a CB1-tartalmú, erős festődést mutató idegrostok
A Purkinje-sejttesteket CB1-pozitív kosársejt axonok fonják körül
(fekete nyilak
Rumbaugh C,Owman C, : Br J Psychiatry
Rumbaugh C,Owman C, : Br J Psychiatry
BDZ receptorok ( PET scan )
Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005
Dopamin receptorok
Dopamin
transzporter
blokád
KOKAIN
KOKAIN
Meyer JS, Quenzer LF: Pychopharmacology, 2005
A kokain hatásmechanizmusa
Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005
Kokain kötőhelyek
Amfetamin
Preszinapszis
Dopamin
Dopamin
Dopamin
transzporter
Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005
Az amphetamin hatásmechanizmusa
DrogDrog KötőhelyKötőhely FőhatásFőhatás
TranszmitterTranszmitterMás hatásMás hatás
kötőhelykötőhely SzubstitucióSzubstitucióParciális Parciális agonistaagonista AntagonistaAntagonista
Opiát opiát receptorok
? dopamin és opiát receptorok
Metadon Bupre-norphin
Naltrexon
Bupre-norphin Naloxon
Nalmefen
KokainDAT
dopamin Lokalis anaestetic
5-HT
Bupropion D3 ligand (BP-897)
GR12909
Amphetamin
DAT dopamin ?NA/5- HT release
Bupropion D3 ligand (BP-897)
D3 receptor
Nikotin Nicotin ACH receptor
dopamin Nicotin (patches etc.)
Mecamylan
Alkohol GABA/glutamat
GABA
Dec. glutamat
Több más
rendszerBDZ2 BDZ partialis
agonistaAcamprosat
Naltrexon
BDZ GABA GABA Long t1/2
BDZsBDZ partialis
agonistaFlumazenil
GHB GABA ? GABA BDZs BDZ partialis agonista
Nincs
Cannabis CB1 receptorok
?dopamin Nincs Nincs SR141716/
Ecstasy 5-HT transporter
5-HT más DA release
SSRIs 5-HT drugs SSRIs
LSD 5-HT2 receptors
5-HT Nincs 5-HT drugs 5-HT2 antagonista
A pszichotróp szerek lehetséges hatáshelyei
Leonard: A pszichofarmakológia
alapjai
Neurotranszmitterek és élettani szerepük
arousal
affektivitas
alvásaddikció
alarm-reakció
analgézia
eufória
érzékcsalódások
emocionalitás
evés
extrapiramidális mozgások
endokrin szabályozás
szexualitás
impulzivitás/agresszivitás
neuroendokrin müködés
szabályozása
étvágy
szezonalis és cirkadián
ritmus szabályozás
hangulati élet
testhőmérséklet
szorongás
izomrelaxáció
analgesia
centralis görcsök
epilepszia
Tanulás,emlékezés
Neurodegeneráció
Centralis görcsökEpilepsziaSzorongásIzomrelaxációanalgesia
kognitív funkciók
motorium koordinálás
alvás
hangulat
NA DA
SE
Glutaminsav
ACh
GABA
Droghatások lokalizációjaDroghatások lokalizációja
Kokain DOPAMIN
Naloxon
Kokain DOPAMIN
AP
Ópiát
Naloxon
AP
Ópiát
DOPAMIN
DOPAMIN
Az eufória anatómiája(SZÉKELY J: ábrája)
ventralis
tegmentalis
area
nucleus
accumbens
ventralis
pallidum
LH
LC
PAG
PFC
DMT
PPNamygdala
hippocampus
dopaminGABA
ACh
LH lat. hypothalamus
LC locus coeruleus
PAG periaqueductalis szürkeállomány
PFC prefontalis cortex
DMT dorzomedialis thalamus
PPN pedunculopontin magvak
noradrenalin
tuberculum olfactorium,
septum, amygdala,
med.prefrontalis kéreg
Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005
ANATÓMIA és FUNKCIÓANATÓMIA és FUNKCIÓ
Nucleus accumbens
azonnali megerősítő hatás,jutalmazásra való emlékezés,
drogmegvonás során fellépő csökkent mesolimbikus DA aktivitás és a következményes averzív állapot kialakulás
Ventralis tegmentalis area
jutalmazás előrejelzése
Prefrontalis kéreg
döntéshozatal , kockázat-megítélés
Amigdala-gyrus cinguli- hippocampus
érzelmileg hangsúlyos emlékezés, motiváció
RECEPTOR + LIGAND G-protein receptor kináz
ARRESTIN
DYNAMIN ?
Tolerancia biológiai háttereTolerancia biológiai háttereBiokémiai alapja : a receptorok számának kompenzatórikus emelkedése (upregulation)
a receptorok számának kompenzatórikus csökkenése ( downregulation)
}foszforiláció
Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005
Pszichostimulánsok
DNSDNS
Cannabinoidok (CB-1)
Opiátok (opioid)
Dopamin ( D1 / D2 )
Na+ Ca2+
ATP cAMP
Alkohol(etanol)
Gi/o
GPCR
AC
Gs/olf
sejtmembrán
citoplasma
sejtmag
Cl- Ca2+
TRANSZKRIPCIÓS FAKTOROK:
CREB,JUN,FOS,FOSB
PROTEIN KINÁZOK AKTIVÁLÁSA
Alkohol
Barbiturát
BDZ
GABA A
PCP
Barbiturát
Alkohol
NMDA
A főbb drogok molekuláris
támadáspontjai
Pszichoaktív anyagok (ópiátok és más drogok)
SEJTMEMBRÁN
G-protelnek
cAMP cGMP Ca2+ PI
csatoló tényezők
másodlagos hírvivők
Protein-kinázok
Foszfoproteinekharmadlagos hírvivők
Összetett fiziológiai válaszokCREB-jellegű
transzkripciós faktorok
Célgének
pl.: G-proteinek, adenilát-cikláz, cAMP-kináz, tirozin-hidroxiláz, más foszfoproteidek
Idegrendszeri funkciók addikcióhoz vezető változásai
FOS-jellegű transzkripciós faktorok
negyedleges hírvivők
harmadlagos hírvivők
elsődleges hírvivőkReceptorok
Ujváry I, PH 1995
POST, 1994
KÖVETKEZMÉNYESANATÓMIAI
ELVÁLTOZÁSOK
CÉLZOTT GÉNTERMÉKEK:
IONCSATORNÁK,RECEPTOROK,JELFEHÉRJÉK,
SEJTVÁZFEHÉRJÉK, VEZIKULAFEHÉRJÉK
Kokain
Neurokémiai változások
D2 receptor orbitofrontalis kéreg
gyrus cinguli
DA,SE uptake site
D2 transporter prefontalis kéreg
DA depléció hyperprolactinaeamia
hypofízis volumen
Funkcionális változások
prefrontalis hypofunkció- neurocognitív károsodás
rCBF frontalis kéreg
basalis ganglionok
rCBF ACA,ACM eltérő érzékenysége
Csökkent glukóz metabolizmus OFC
Strukturális változások
atrófia cerebri prefontalis lebeny volumen hypofízis volumen
Funkcionalitas-viselkedésváltozás
executív funkciók károsodása ( ítélőképesség csökkenés, előretervezés,
döntéshozatal, fluencia,gátlási funkciók csökkenése)
kóros viselkedés, betegség (apátia, eufória,depresszió, compulsiók,
irritabilitas, paranoiditas)
Akut hatás Krónikus hatás
Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005
Csökkent glükóz metabolizmus
(PFC,Gyrus cing.)
Meyer JS, Quenzer LF: Psychopharmacology, 2005
Orbitofrontalis kérgi aktiváció aktív kokain fogyasztónál
--- DA
β-endorfinDynorphin
GABA
Ventralis tegmentalis area (VTA)
Nucleus accumbens
Ventralis pallidum
SZENZITIZÁCIÓ ELLENADAPTÁCIÓSZENZITIZÁCIÓ ELLENADAPTÁCIÓ
EUFÓRIA
DISZFÓRIA
Idő
Székely J.,1997
PTSD tünetek súlyosságaPTSD tünetek súlyossága
0
0,5
1
1,5
2
2,5
3
3,5
4
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
újra átéléselkerüléshiperarousal
ÁTLAG ÉRTÉKÁTLAG ÉRTÉK
TÜNET KEZDET A VIETNÁMI HÁBORÚ UTÁNTÜNET KEZDET A VIETNÁMI HÁBORÚ UTÁN
Alkohol és drog abúzus időbeli alakulása
0
5
10
15
20
25
-2 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24
AlkoholHeroinMarihuánaBenzodiazepinekKokain
ABUZíV NAPOK / HÓABUZíV NAPOK / HÓ
A MEGJELENÉS IDEJE / VIETNAMI HÁBORÚ UTÁNI ÉVEKA MEGJELENÉS IDEJE / VIETNAMI HÁBORÚ UTÁNI ÉVEK