Axe hypothalamo-hypophyso- surrénalien et Anesthésie/Réanimation V. Compère Département d’Anesthésie-Réanimation CHU de Rouen
Axe hypothalamo-hypophyso-
surrénalien et
Anesthésie/Réanimation
V. Compère
Département d’Anesthésie-Réanimation
CHU de Rouen
Physiologie
CRH
Glucocorticoïdes
ACTH
Physiologie
HL NPV
NA
NDM
NVM
3è
me ven
tricule
PFA
HYPOTHALAMUS
CRH AVP
Noyau paraventriculaire
Physiologie
Hypothalamus
Adénohypophyse
CRH/AVP
JP ACTH β-LPHPro-γ-MSH
POMC
Lobe antérieur
Glandes Surrénales
Surrénale
Surrénale
ReinRein
Physiologie
minéralocorticoïdes
glucocorticoïdes
androgènes
cathécolamines
Cortex
Medulla
Synthèse des stéroïdes
CHOLESTEROL
PROGESTERONE
DEOXYCORTICOSTERONE
CORTICOSTERONE
PREGNENOLONE
P450SCC
3βHSD
21 HYDROXYLASE
11β HYDROXYLASE
METABOLITES INACTIFS
11β HYDROXYSTEROÏDE DESHYDROGENASE
ALDOSTERONE
glomérulée
DEHYDROEPIANDROSTERONE
réticulée
fasciculée
Glucocorticoïdes
Cortisol binding globulin ou
transcortine
Glucocorticoïdesactifs
LIBRE10 %
90 %
PLASMA
Effets des glucorticoïdes
Effets métaboliquesEffets métaboliques
Effets immunologiques et Effets immunologiques et anti inflammatoiresanti inflammatoires
Effets cardiovasculairesEffets cardiovasculairesNéoglucogenèseGlycogénolyse
Résistance à l’insuline
Lipolysecapture glucose par adipocytes
synthèse protéiqueProtéolyse musculaire
Hyperglycémie
Lymphocytes circulantsHyperleucocytose
Migration des neutrophile vers l’inflammationSécrétion macrophagique (MIF)Apoptose pour les éosinophiles
IL-1, IL-2, IL-3, IL-6IFN-, TNF-Eicosanoides,
bradykinine
IL-10IL-1 RcAgonistSoluble TNF Rc
TGF-b
Production COX, NOSi
Facteurspro-inflammatoires
Facteursanti-inflammatoires
Intégrité endothélialePerméabilité vasculaire
Production de NOFacteurs vasodilatateurs
Potentialise l’action des vasopresseurs
Physiologie
Cooper et al., NEJM 2003
Physiologie
AnxiétéChirurgieSepsis
Etat de choc
Cooper et al., NEJM 2003
Fong et al.,
J Exp Med 1989
TNF-
0 1 32 64 75 8 9
5
10
15
20
25
heures
Quantitépg/ml
IL-1 IL-6
Sepsis
Cytokine Système Effets Références
IL-1, Portions de surrénales de rat, culture de cellules dispersées
↑ Corticostérone Gwosdow et al., 1992
IL-1 Culture de cellules surrénaliennes humaines Aucun effet sur le cortisol Harlin et Parker, 1991
IL-1 Perfusion in situ ↑ Corticostérone relayée par les prostaglandines Roh et al., 1987
IL-1 Cellules de surrénales humaines ↑ Cortisol, pas d’effet en présence du surnageant des monocytes
Whitcomb et al., 1988
IL-1 Cellules de surrénales bovines ↑ Cortisol relayée par les prostaglandines Winter et al., 1990
IL-1 Coupes surrénaliennes ↑ Corticostérone Andreis et al., 1991
IL-1 Cellules de surrénale de rat ↑ Corticostérone relayée par les prostaglandines Tominaga et al., 1991
IL-1 Zone glomérulée isolée, bandes capsulaires ↓ Sécrétion d’aldostérone induite par l’angiotensine
Andreis et al., 1992
IL-1 Cellules chromaffines ↑ VIP, ↓ Met-enkephaline Eskay et Eiden 1992
IL-1 Cellules surrénaliennes ↑ Adrénaline, ↑ corticostérone à médiation -adrénergique
O’Connell et al., 1994
IL-1 Cellules de la zone glomérulée ↓ Sécrétion d’aldostérone induite par l’angiotensine
Natarajan et al., 1989
IL-2 Cellules de surrénale de rat ↑ Corticostérone relayée par les prostaglandines Tominaga et al., 1991
IL-6 Culture de cellules surrénaliennes ↑ Corticostérone Salas et al., 1990
IL-6 Cellules de surrénale de rat ↑ Corticostérone relayée par les prostaglandines Tominaga et al., 1991
TNF- Cellules chromaffines ↑ VIP, ↓ Met-enkephaline Eskay et Eiden 1992
TNF- Surrénale fœtale humaine ↑ ARNm IGF-II Ilvesmaki et al., 1993
TNF- Cellules de la zone glomérulée ↓ Aldostérone induite par l’angiotensine et l’ACTH
Natarajan et al., 1989
TNF- Surrénale fœtale humaine ↓ Cortisol, Jaattela et al., 1990
IFN- Surrénale fœtale humaine ↑ ARNm IGF-II Ilvesmaki et al., 1993
Sepsis
Sepsis
Lenczowski et al., ANYA 1998
Rôle de l’IL-6
ACTH (pg/ml) CORTISOL (ng/ml)
IVIV
IPIP
Sepsis
Agents infectieux
CYTOKINES
Monocytes, macrophages, neutrophiles,……
glucocorticoïdes
ACTH
surrénale
Carlson et al., Crit Care Medic 2006
500
400
300
200
100
0Matin
SEPSIS
***
Soir
***
C
Co
rtic
os
téro
ne
(n
g/m
l)
24 hCRH
Sepsis
Sepsis
020406080
100120140160180200
PLASMA ACTH(pg/ml)
PLASMA CS(ng/ml)
ADRENAL CS(ng/ml)
SHAM CLP 20 H
Koo et al., Crit Care Med 2001
**
Sepsis
050
100150200250300350400450500
BEFORE ACTH AFTER ACTH
SHAM CLP 20 H
*
Koo et al., Crit Care Med 2001
Insuffisance Insuffisance surrénaliennesurrénalienne
relativerelative
Sepsis et ISR
Soni et al., AJM 1990
Insuffisance surrénalienne relativeInsuffisance surrénalienne relativeLa concentration plasmatique de cortisol, normale ou élevée, est inadaptée au stressLa concentration plasmatique de cortisol, normale ou élevée, est inadaptée au stress
Le patient ne peut plus répondre à un stress supplémentaireLe patient ne peut plus répondre à un stress supplémentaireLe test à l’ACTH est anormalLe test à l’ACTH est anormal
Volontaires sains
ISR
Etude(année)
n Test % NR
Bouachour(1994)
32
Synacthène 0.25 mgSeuil 7 g/dl
Seuil 9 g/dl
69
75
Annane(2002) 299 Synacthène 0.25 mg
Seuil 9.0 g/dl76
Annane(2000) 189
Synacthène 0.25 mgSeuil 9.0 g/dl
55
Rothwell (1991) 32
Corticotropin dose ?Seuil 9 g/dl
39
Oppert(2000) 20
Synacthène 0.25 mgSeuil 7.2g/dl
55
Bollaert(1998) 41 Synacthène 0.25 mg
Seuil 6 g/dl29
Soni(1995) 21
ACTH 1 g puis 250 g NR si Cortisol à30 mn post 250 g < 18 g/dl
24
Incidence ISR et sepsis
Hamrahian et al., NEJM 2004
ISR
Définition ISR
0.00
0.25
0.50
0.75
1.00
0 7 14 21 28Time (days)
max > 9 µg/dl
Pro
bab
ilit
y of
su
rviv
al
max 9 µg/dl
Annane et al., JAMA 2000
Définition ISR
Cooper et al., NEJM 2003
n CritèresMortalité
Mortalité NR Mortalité R Mortalitéglobale
Rothwell(1991)
32 ? 100 31 60
Soni(1995)
21 28 jrs 80 44 52
Annane(2000)
189 28 jrs 73 42 59
Annane(2002)
299 28 jrs 63 53 58
Bollaert(1998)
41 28 jrs 75 67 56
Mortalité ISR
Méta-analyseMéta-analyse
Cronin et al., Crit Care Med 1995
- 9 études de bonne qualité
- 1 étude en faveur
- Mortalité : RR = 1.13
- Surinfection : RR = 0.92
- Hémorragie digestive : RR = 1.17
Conclusion :Conclusion :
- Inefficace - Inefficace
- Délétère- Délétère
Sepsis et glucorticoïdes
Oui, mais …. Auteurs Produits Posologie Durée
Luce, 1988 Méthylprednisolone 30 mg/kg/6 h 24 h
Vassc, 1987 Méthylprednisolone 30 mg/kg bolus+ 5 mg/Kg
9 h
Bone, 1987 Méthylprednisolone 30 mg/kg 24 h
Lucas, 1984 Dexaméthasone 6 mg/Kg 48 h
Corticothérapie type « assaut cortisonique » Corticothérapie type « assaut cortisonique »
- Forte posologie - Forte posologie
- Courte durée- Courte durée
Sepsis et glucorticoïdes
Sepsis et glucorticoïdes
63/53%Fludrocortisone 50 Fludrocortisone 50 μμggHSHC 200 mgHSHC 200 mg
Sepsis et glucorticoïdes
Annane D et al., BMJ 2004
Sepsis et surrénale
Insuffisance surrénaleabsolue
< 15 g/dL
> 15 g/dL
Traitement
Cortisol Cortisol plasmatiqueplasmatique
Delta < 9 g/dL
Delta > 9 g/dL
Insuffisance surrénale relative
Traitement
Test de stimulation à l’ACTH
Annane et al., JAMA 2002SFAR 2005
La corticothérapie est recommandée précocement au cours du choc septique chez les patients non répondeurs à l’injection de 250 µg d’ACTH (augmentation de la cortisolémie < 9 µg/dl) (Grade B). L’hémisuccinate d’hydrocortisone à la posologie de 200 à 300 mg/j, est recommandé pendant au moins 5 jours, suivie d’une décroissance progressive (Grade E).
Bellissant et al.
Clin Pharmacol Ther 2000
Sepsis et glucorticoïdes
Sepsis et glucorticoïdes
Sepsis et glucorticoïdes
Sepsis et glucorticoïdes
Pas d’effet sur la mortalitéPas d’effet sur la mortalité Plus de surinfectionPlus de surinfection
Problème de définition de l’IRAProblème de définition de l’IRAAbsence de fludrocortisoneAbsence de fludrocortisoneGravité du choc septiqueGravité du choc septique
Etomidate et sepsis et ISR
72 patients 68 IRA 94 % IRAAnalyse mortalité en sous groupe (75% vs 55%)Etomidate + HSHC = répondeurAnnane et al., JAMA 2003
Etude rétrospective (152 patients) 76% ISR vs 51%Mortalité identiqueMohammad et al., Critical care 2006
Etomidate et sepsis et ISR
Corticus, Crit Care Med 2007
118 patients prospectif sepsis abdominalNo deleterious impact of etomidate anesthesia on adrenal function tests and survival was observed in these patients Riché et al., Intens Care Medic 2007
60 enfants rétrospectif MéniongoccocieOur data imply that even one single bolus of etomidate negatively influences adrenal function for at least 24h. It might therefore increase risk of death Den Brincker et al., intens Care Medic 2008
A single bolus infusion of etomidate resulted in wide adrenal inhibition in critically ill patients. However, this alteration was reversible by 48h following the drug administration. The empirical use of steroid supplementation for 48h following a single dose of etomidate in ICU patients without septic shock should thus be considered. Vinclair et al., intens Care Medic 2008
Etomidate et sepsis et ISR
AFAR 2007
Am Jorn of emerg Medic 2008
Chest 2005
Etomidate et sepsis et ISR
Etomidate
79-80 81-82 mortalité 25% 44% ETOMIDATE ? Lendingham et Watt, Lancet 1983 Polémique Lancet 1983 (20 lettres à l’éditeur) Série complète (428 patients) confirme imputabilité étomidate Watt et Lendingham, Anesthesia 1984 Inhibition of adrenal steroidogenesis by the anesthetic etomidate Wagner et al., NEJM 1984
60
50
40
30
20
10
0
Ledingham IM et al. Intensive Care Med 1983;9:171Ledingham IM et al. Lancet 1983;1:1270
1979 - 1980
Mo
rta
lité
(%
)
1981 - 1982
25%
P<0.05 44%
EtomidateBenzodiazépines
Mo
rta
lité
(%
)
80
60
50
40
30
20
10
0
Watt I et al. Anaesthesia 1984;39:973-81Fellows IW et al. Br Med J 1983;2887:1835-7
28%
P<0.05
77%
Etomidate
17-HYDROXYPROGESTERONE
11-DEOXYCORTISOL
CORTISOL
21 HYDROXYLASE
11β HYDROXYLASE
Etomidate = Inhibition Etomidate = Inhibition réversible de la 11-réversible de la 11---
hydroxylasehydroxylase
Etomidate
Témoin
Etomidate
11β HYDROXYLASE
CHOLESTEROL
PROGESTERONE
DEOXYCORTICOSTERONE
CORTICOSTERONE
PREGNENOLONE
P450SCC
3βHSD
21 HYDROXYLASE
11β HYDROXYLASE
METABOLITES INACTIFS
11β HYDROXYSTEROÏDE DESHYDROGENASE
fasciculée glomérulée réticulée
=
=
= =
=
=
glucocorticoïde aldostérone androgène
Etomidate
Chirurgie colorectale
- Insuffisance surrénale < 24h - Pas d’effet délétères démontré en terme de morbidité mortalité
Stuttmann R et al. Anaesthesist 1988
Etomidate0,2 à 0,3 mg/kg
HSHC 100mg sur 10hHSHC 100mg sur 10h
PlaceboPlacebo
Remplissage moindre
Etomidate
fasciculée glomérulée réticulée
=
=
glucocorticoïde aldostérone androgène
=
= =
CHOLESTEROL
PROGESTERONE
DEOXYCORTICOSTERONE
CORTICOSTERONE
PREGNENOLONE
P450SCC
3βHSD
21 HYDROXYLASE
11β HYDROXYLASE
METABOLITES INACTIFS
11β HYDROXYSTEROÏDE DESHYDROGENASE
Propofol
Van Hemelrijck et al., Anesth Analg 1995
MAIS Zhang et al. constate un effet inhibiteur même si modeste (2000)
Propofol/PentobarbitalIn vitro: CI50 Propofol: 1.7 10-4
Thiopentone: 1.6 10-4
Etomidate: 1 10-7
Lambert et al. BJA 1985
Propofol
Midazolam
In vitro: (Holloway et al. JSB 1989)
17-HYDROXYPROGESTERONE
11-DEOXYCORTISOL
CORTISOL
21 HYDROXYLASE
11β HYDROXYLASE
VIA PBR
In Vivo: Etomidate 12.5 5.9 Midazolam 12.5 7.6Crozier et al., Anesthesiology 1987
ACTHFuduka et al., Anesthesiology 2003
Phéochromocytome
Tumeurs développées à partir des cellules chromaffines et capables de sécréter les catécholamines :
Noradrénaline prédominante parfois exclusivement.
L'hypersécrétion se traduit par :
HTA sévère +++, paroxystiquecéphalées sueurs permanentes Très évocateurtachycardie, tremblements
horripilations, mydriasehyperglycémie
Possibilité d'hypotension orthostatique et de collapsus, de diabète
Principe :Prise en charge pharmacologique visant à limiter l’effet des catécholamines
présentent en excès.
Objectif : Corriger une hypertension maligne et son retentissement vasculaireCorriger une atteinte myocardique (trouble du rythme – ischémie)
Préparation à l’intervention chirurgicale : limiter les épisodes hypertensifs peropératoires.
De plus :Bilan cardiaque complet (échographie cardiaque et holter des 24 h)
Préparation pharmacologiquePréparation pharmacologique
Phéochromocytome
Blocage sympathique pharmacologique
Méthode :Blocage des récepteurs -adrénergiques en première intentionBlocage des récepteurs -adrénergiques uniquement si nécessaire
tachycardie – Sécrétion adrénaline
Utiliser des molécules de durée d’action courte (maniabilité)
En pratique :Prazosine (Alpress)Uradipil (Eupressyl )
Posologie croissante normalisation PA sans hypotension orthostatique
Phéochromocytome
Stratégie anesthésique
Série Américaine de 143 patients de 1983-1996 (Laparatomie) -bloquants : 90%-bloquants : 63%
Deux observations Françaises en 1995 (Laparoscopie) Inhibiteurs calcique (nicardipine) et -bloquant (labetalol)
Série Belge de 8 patients en 1996-1997 (Laparoscopie) -bloquants : 3 patients; -bloquants : 5 patients Inhibiteurs calciques : 5 patients; IEC : 3 patients
Série Française de 7 patients 2000 (Laparoscopie) -bloquants (labetalol)
Série Française de 18 patients en 1997-2002 (Laparoscopie)-bloquants : prazosine (Alpress)-bloquants : bisoprolol (Detensiel)
Kinney et al. Anesth Analg 2000Mann et al. Br J Anaesth 1996Joris et al. Anesth Analg 1999Atallah et al. Br J Anaesth 2001Tauzin-Fin et al.. Br J Anaesth 2004
Chirurgie : laparotomie laparoscopie (1992)
Position au bloc opératoire :
Décubitus latéralProclive 30°
Durée de chirurgie : Variables selon les séries - 180 min (Tauzin-Fin et al. Br J Anaesth 2004)
- 90 min (Joris et al. Anesth Analg 1999)
Peropératoire
0
10000
20000
30000
40000
Avant
indu
ction
Man
iplul
atio
n
En SSPI
Tauzin-Fin P et al. AFAR 2002
Libération de catécholamines : (1) Insufflation du pneumopéritoine
(2) Mobilisation tumorale
Peropératoire
Hypnotiques : Eviter la kétamine (effets sympathomimétiques)
Halogénés : Eviter l’halothane (potentialisation effets arythmogènes)
Morphiniques : absence de recommandation particulière
Curares : Utilisation recommandée mais en évitant :- atracurium (histaminolibération)- succinylcholine ( tonus sympathique)
Protocole utilisé publié en France : Propofol/SévofluraneSufentanilCisatracurium
Colson P et coll. AFAR 1991Tauzin-Fin P et al. AFAR 2002
Peropératoire
Mesure invasive de la pression artérielle
Surveillance continue des évènements hypertensifs et de la réponse au traitement
Evaluation de la volémie ( PP)
Mallat J et al. Can J Anesth 2003Tauzin-Fin et al. Br J Anaesth 2004
Peropératoire
Molécules voie intraveineuse à action rapide et brève :
Traitement poussée HTA : Inhibiteur calcique : Nicardipine (1-2 mg iv puis 1-6 mg/h)
bloquant : Uradipil (25 mg puis 0,1 à 1 mg/kg/h)
Traitement poussée tachycardie : bloquant : Esmolol (500µg/kg puis 50 à 200 µg/kg/min)
Peropératoire
Complications:Complications:- HTA paroxistiqueHTA paroxistique- Myocardiopathie adrénergiqueMyocardiopathie adrénergique- Troubles du rythmeTroubles du rythme- HypokaliémieHypokaliémie- Hypotension après exérèse chirurgicaleHypotension après exérèse chirurgicale
Mortalité
Luo A et al. Chin Med J 2002
Série de 258 patients Mortalité
Period 1: 1955 – 1975 8 %Period 2: 1976 – 1994 1,2 %Period 3: 1995 – 2001 0 %
Postopératoire
Persistance HTA ou a contrario hypotensionPersistance HTA ou a contrario hypotensionHypoglycémieHypoglycémieSi surrénalectomie bilatérale: Traitement substitutifSi surrénalectomie bilatérale: Traitement substitutif
Conclusion
Pré-opératoire :
- Préparation pharmacologique ne faisant pas retarder la chirurgie- Bilan préopératoire : échographie cardiaque et Holter
Peropératoire :
- Laparoscopie en décubitus latéral- HTA et tachycardie à l’insufflation et manipulation de la tumeur.- Hypotension possible au décours immédiat- Molécules à disposition : nicardipine, uradipil, esmolol, sympathomimétique- PA sanglante
Postopératoire : - SSPI quelques heures puis retour en salle- Morbidité et mortalité non spécifiques