AUTOIMMUNITE-MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES Professeur Monique Capron Pharma IV 2008 Introduction - existence de récepteurs pour auto AG dans notre génome - éducation thymique: élimination des clones très auto- réactifs (apoptose) - différences entre T et B ( mais rôle des T helper)
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AUTOIMMUNITE-MECANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES Professeur Monique Capron Pharma IV 2008 Introduction - existence de récepteurs pour auto AG dans notre génome.
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AUTOIMMUNITE-MECANISMESPHYSIOPATHOLOGIQUES
Professeur Monique Capron Pharma IV 2008
Introduction
- existence de récepteurs pour auto AG dans notre génome
- éducation thymique: élimination des clones très auto- réactifs (apoptose)
- différences entre T et B ( mais rôle des T helper)
AUTOIMMUNITE-MECANISMESPHYSIOPATHOLOGIQUES
Autoimmunité = Processus Physiologique(clones Lc T autoréactifs de faible affinité)
Anomalies de l’éducation des Lc Tou conditions particulières d’exposition à l’antigène+ facteurs environnementaux/ génétiques/ hormonaux
maladies autoimmunes (MAI)
DéfinitionsautoAgautoAcMAI: S.O/ N.S.O
4fonda
Augmentation de la prévalence des maladies autoimmunesUn problème majeur de Santé Publique
Pour 100 000 habitants:
Diabète de type 1: 200 à 400
Lupus: 100
Polyarthrite rhumatoïde: 800
Sclérose en plaque: 10
Thyroïdite: 1000
Maladie de Basedow: 200-100
3ème de cause de morbidité dans les pays développés (6 à 7 %)
Très forte augmentation dans les Pays En Développement (diabète)
CLASSIFICATION DES MAI
Selon les organes - cibles
- MAI spécifiques d’organes (S.O.)
- MAI non spécifiques d’organes ou systémiques (N.S.O.)
La RI est dirigée contre un Ag cible spécifique d’un seul organe ou d’une seule glande( ex: thyroide ou pancréas)
La RI est dirigée contre des Ags cibles présents dans de nombreux organes et implique donc plusieurs organes et tissus(ex : noyaux cellulaires)
5fonda
Comparaison entre les maladies spécifiqueset non - spécifiques d’organe
Spécifique d’organe Non - spécifique d’organe
Antigène
Lésions
Superposition
Surtout situé dans des organes spécifiques
L’antigène dans l’organeest la cible d’une attaque immunitaire
Avec d’autres maladies spécifiquesd’organe
Dispersé au traversde l’organisme
Dépôt de complexes immuns Systémiques, notamment dans les reins, articulations et peau
Avec d’autres maladies non - spécifiquesd’organe
Maladies spécifiquesd’organe
Maladies non - spécifiques
d’organe
Thyroïde
Estomac
Noyau
CLASSIFICATION DES MAI
Selon les organes - cibles
- MAI spécifiques d’organes- MAI non spécifiques d’organes
- MAI à autoAc (type II): anémie hémolytique auto-immune/thyroidite
-MAI à immuncomplexes (type III) Lupus erythémateux disséminé/PR
-MAI à Lc T (type IV) Diabète insulinodépendant/psoriasis/SEP
Selon les mécanismes pathogènes
MAI5
AUTO-AC
IMMUN COMPLEXES
et Immuncomplexes
MAI6
CLASSIFICATION DES MAI
Selon les organes - cibles
- MAI spécifiques d’organes- MAI non spécifiques d’organes
- MAI à autoAc (type II)- MAI à immuncomplexes (type III)
- MAI à Lc T (type IV)
Selon les mécanismes pathogènes
Selon la classe de CMH
- MAI associées à HLA classe I (SA/Psoriasis)
- MAI associées à HLA classe II (DID/PR)
MAI = MULTIFACTORIELLES
- modèles animaux/études familiales
- association HLA/maladie
Facteurs génétiques
Facteurs exogènes
- agents pathogènes
- médicaments
- UV
Facteurs hormonaux
Facteurs inflammatoires
Prédisposition génétique
Haplotype HLA (CMH classe I et classe II) présentation d’épitopes auto-immuns augmentée
présentation inefficace d’autoAgs dans le thymus
Formes familiales et concordance de maladies chez jumeaux monozygotesDifférences ethniques
Modèles animaux (souris NOD, NZB….)
Notion de composante génétique sans gène anormalTransmission d’un facteur de risque, pas d’une maladie
Maladie d’Addison(glande surrénale)
B8
DR3
Polyarthrite rhumatoïdeB8
DR4
Diabète insulino dépendant(type I ou juvénile)
DR3
DR4
DR3/4
B8
Association entre HLA et maladies autoimmunes
1 2 3 4 5 6 7 14
Spondylarthrite ankylosante
Risque relatif
HLA-B27
25
90-100
Prédisposition génétique
Polymorphisme de gènes impliqués dans la régulation immunitaire gène AIRE
gène Foxp3 (IPEX, syndrôme lié à X)
CTLA4 (Maladie de Graves (Basedow), Diabète de type 1)
gènes des composants du complément (déficit en C1q, C2, C4)
gène lpr: déficit en Fas (modèle murin)
Prédisposition hormonale
Association entre sexe et maladies autoimmunes
LED
Sclérodermie
Polyarthrite rhumatoïde
102 64 8
Syndrome de Sjögren
Thyrotoxicose de Graves
Incidence du ratio Femme / Homme
Médicaments, Stress, exposition UV…..
Facteurs de l’environnement
Le métabolisme des médicaments est susceptible de modifier les composants du soi
Néo-antigènes Pas de tolérance
Exemple: apparition de lupus après exposition à la procaïnamide
S’opposer à l’évolutivité des atteintes viscérales
Préserver l’insertion socioprofessionnelle
Guérir la maladie en évitant effets indésirables
TRAITEMENT DES MAI
Contrôle métabolique
Immunosuppresseurs
Anti-inflammatoires
Manipulations immunitaires
16fonda
Lésiontissulaire
IFN
APC avec unAg cross-réactif(mimétisme moléculaire)
Expression inappropriéedu CMH sur des cellulesnon - APC
Libération del’antigèneséquestré
Cellule Th
Plasmocyte
Y
Y
YY YY
Y YAide
Ac contre lesautoantigènes
Epithélium dutissu cible
CTL
Molécule de classe I du CMH
Y
Y
YY YY
Y Y
Cellule B
Activation polyclonale
Cellule Th
THSR
Molécule de classe II du CMH
Cellule Th
Inflammationet HSR locale
macrophageactivé
Mécanismes d’induction des réponses autoimmunes
Cellule Thactivée
CD4
TCR
Cellule Tc
IL - 2
CD8
LES MALADIES AUTOIMMUNES (MAI):
Genéralités
Emmanuel Hermann- EC-pharma 2007
Comparaison entre les maladies spécifiqueset non - spécifiques d’organe
Spécifique d’organe Non - spécifique d’organe
Antigène
Lésions
Superposition
Surtout situé dans des organes donnés
L’antigène dans l’organeest la cible d’une attaque immunitaire
Avec d’autres maladies spécifiquesd’organe
Dispersé au traversde l’organisme
Dépôt de complexes immuns Systémiques, notamment dans les reins, articulations et peau
Avec d’autres maladies non - spécifiquesd’organe
5fonda
MAI5
MAI6
Début 1900: Paul Erlicht: description de la notion d’ »Horror autotoxicus »
Années 1950: Macfarlane Burnett: description de la séléction clonale=élimination des clones autoréactifs
Aujourd’hui:chaque individu contient des cellules autoréactives reconnaissant des
autoantigènes: nécessité de mécanismes de contrôle
Maladie auto-immune = rupture de la tolérance immunitaire qui contrôle l’activité des lymphocytes T et B vis-à-vis d‘autoantigènes exprimés par les organes et les tissus de l’organisme
AutoAntigène: Ag du soi
AutoAnticorps: Acs contre AutoAgs, anticorps naturels (Facteurs rhumatoïdes)
Historique
Mécanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes
Les acteurs de la tolérance du soi
Un potentiel auto-immun existe chez tous les individusMécanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes
Toléranceaux auto Ags
Centrale
Périphérique
Moelle osseuse (LcB): sélection négative, anergie
Education thymique (Lct) Sélection négative
Expression d’Ags de la périphérie (AIRE) Elimination des clones autoréactifs
Echappement à la tolérance• Pas d’Ag du soi présenté• Faible avidité
Sélection de lymphocytes T régulateurs (CD4+CD25+Foxp3+)
Ignorance (absence de CMH ou de costimulation) Anergie et apoptose (Fas et Bcl2) pour LcB et LcT Rôle des cellules dendritiques Lymphocytes régulateurs:
CD4+CD25+ Lc T CD4+ Th3 : production TGF-b Lc T CD4+ Tr1: production IL-10
Contrôle du répertoire immunitaire auto agressif
Mécanismes de déclenchement de l’auto-immunité(multifactorielles)
Hypothèses sur les mécanismes de rupture de la tolérance naturelle
1) Activation des cellules autoréactives ignorantes a) Rupture des barrières naturelles=libération des autoAgs séquestrés
(chambre antérieur de l’œil, cerveau, spermatozoïdes) b) Antigènes cryptiques présentés par CMH c) Mécanismes d’apoptose
2) Activation des cellules autoréactives anergiquesa) Le mimétisme moléculaire
- Ag du streptocoque/myosine (Rhumatisme articulaire aigüe)- Mycobactéries/protéines du stress (Polyarthrite rhumatoïde)- Virus Coxsackie/GAD (Glutamate décarboxylase; diabète de type I)
b) Activation des cellules présentatrices d’Agc) Stimulation polyclonale non spécifique
- Lc B (LPS, motifs nucléiques/récepteurs Toll, complexes immuns (IgG2a et FR)- Lc T (IFN-)
3) Défaut de délétion des cellules autoréactives
4) Rupture de tolérance induite par les cellules T régulatrices
5) Soi mimé=modification du soi par les médicaments- Méthyldopa (anémies hémolytiques autoimmunes)- procaînamide (Lupus)
Lésiontissulaire
IFN
Libération del’antigèneséquestré
Cellule Th
Plasmocyte
Y
Y
YY YY
Y YAide
Ac contre lesautoantigènes
Epithélium dutissu cible
CTL
Molécule de classe I du CMH
Y
Y
YY YY
Y Y
Cellule B
Activation polyclonale
Cellule Th
THSR
Molécule de classe II du CMH
Cellule Th
Inflammationet HSR locale
macrophageactivé
Mécanismes d’induction des réponses autoimmunes
Cellule Thactivée
CD4
TCR
Cellule Tc
IL - 2
CD8
DC
Présentation de l’autoantigène
ConclusionMécanismes physiopathologiques des maladies auto-immunes
Les maladies auto-immunes sont multifactorielles
Fond génétique Anomalie de l’éducation des Lc T
Anomalies des LcB
Anomalies des mécanismes de régulation
Expression inappropriée des molécules de CMH
Rôle inducteur des autoAgs
Environnement
« soi exclu » séquestrations« soi ignoré » absence de présentation« soi modifié » médicaments« soi mimé » infections
Mécanismes non spécifiques sur l’activation des Lc et sur les cytokines Corticoïdes (Prednisolone) Cyclosporine A (LcT) Azathioprine (division cellulaire LcT et B) Méthotrexate (anti-inflammatoire, Lc T) Cyclophosphamide (LcB et LcT)
Modification de la réponse immunitaire = Immunothérapie Inhibition des Lc T (anti-CTLA4, anti-CD3) inhibition des Lc B (anti-CD20=rifluximab; neutralisation de BAFF[belilumab], CD40L) Inhibition des cytokines (Anti-TNF-influximab)Immunoglobulines polyvalentes