Aus der Klinik für Nephrologie und Hypertensiologie der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. Kai-Uwe Eckardt Vergleich verschiedener Kalziumantagonisten hinsichtlich ihrer Auswirkung auf die intrarenale Hämodynamik bei Patienten mit arterieller Hypertonie Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vorgelegt von Kristina Michaela Striepe aus Erlangen
71
Embed
Aus der Klinik für Nephrologie und Hypertensiologie ... · Amlodipin-Therapie (p=0,009). Bei Patienten, die Manidipin einnahmen, ergab sich Bei Patienten, die Manidipin einnahmen,
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
Aus der Klinik für Nephrologie und Hypertensiologie
der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. Kai-Uwe Eckardt
Vergleich verschiedener Kalziumantagonisten hinsich tlich ihrer Auswirkung auf die intrarenale Hämodynamik
bei Patienten mit arterieller Hypertonie
Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Kristina Michaela Striepe
aus
Erlangen
Gedruckt mit Erlaubnis der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Univ ersität
In einer weiteren Studie, in der Manidipin und Amlodipin miteinander verglichen
wurden, konnte in beiden Studiengruppen eine signifikante Senkung des systolischen
und diastolischen Blutdruckes nachgewiesen werden. Beim Vergleich der beiden
Studienarme miteinander zeigte sich jedoch kein signifikanter Unterschied. In dieser
Studie wurde über 48 Wochen eine tägliche Dosis von 10 - 20 mg Manidipin
beziehungsweise von 5 - 10 mg Amlodipin verabreicht (Zanchetti et al. 2001).
Somit zeigen andere Studien einen vergleichbar guten blutdrucksenkenden Effekt von
Manidipin und Amlodipin.
4.2.3 Diskussion des Studiendesigns
Die verabreichte Dosis von Manidipin und Amlodipin in der Mantra-Studie hat sich an
vorangegangenen Studien, in denen Manidipin eine ähnliche blutdrucksenkende
Wirkung wie Amlodipin zeigt, orientiert. Die niedrigere Blutdrucksenkung von Manidipin
- 46 -
verglichen mit Amlodipin in der Mantra-Studie lässt sich deshalb vermutlich nicht auf
die verabreichte Dosis zurückführen. In den meisten Studien werden zwischen 10 und
20 mg Manidipin eingenommen. Da in der Mantra–Studie eine Dosis von 20 mg
gewählt wurde, scheint hier nicht die Ursache für den schlechteren
blutdrucksenkenden Effekt zu liegen.
Eine mögliche Ursache für die geringere Blutdrucksenkung von Manidipin im Vergleich
zu Amlodipin in der Mantra-Studie könnte die Dauer der Medikamenteneinnahme sein.
In den oben genannten Studien wurde die Studienmedikation jeweils über einen
deutlich längeren Zeitraum eingenommen als dies in der Mantra-Studie erfolgte. Es
wäre demnach sinnvoll eine erneute Durchführung der Studie mit einer längeren
Einnahmephase der Medikation zu planen. So könnte überprüft werden, ob Manidipin
seine volle blutdrucksenkende Wirkung erst nach einer gewissen Einnahmezeit
entfaltet. Diese Vermutung liegt aufgrund der anderen Studienergebnisse nahe.
Auch in der Studie von Mancia, in der ein guter blutdrucksenkender Effekt von
Manidipin nachgewiesen werden konnte, wurde Manidipin über 24 Wochen
eingenommen (Mancia et al. 2000).
4.3 Renale Hämodynamik
4.3.1 Bewertung der Studienergebnisse
Hinsichtlich der renalen Hämodynamik lässt sich zusammenfassend sagen, dass in der
Mantra-Studie ein signifikanter Unterschied bezüglich des intraglomerulären Druckes
zwischen Manidipin und Amlodipin gefunden werden konnte (p=0,042).
Amlodipin zeigte einen signifikanten Anstieg des RE/RA-Quotienten. Dieser Anstieg
resultierte aus einer stärkeren Vasodilatation der afferenten Arteriole. Folglich kam es
wie zuvor in Kap. 1.1.2 beschrieben aufgrund des Zusammenspiels zwischen
afferenter und efferenter Arteriole zu einem Anstieg des intraglomerulären Druckes.
Unter der Therapie mit Manidipin kam es zu einem geringeren Anstieg des RE/RA–
Quotienten, so dass es hier zu keiner Änderung des intraglomerulären Druckes kam.
Manidipin scheint demnach diesbezüglich einer Therapie mit Amlodipin überlegen zu
sein.
4.3.2 Ergebnisse anderer Studien
Bei Kalziumkanalblockern ist die Unterscheidung zwischen den älteren und neueren
Substanzgruppen entscheidend. Bei den neueren Kalziumkanalblockern der dritten
- 47 -
Generation, zu der auch Manidipin gehört, zeigen die meisten Studien einen günstigen
Effekt auf die renale Hämodynamik. Dieser günstige Effekt scheint aus einer neben der
L-Typ Calciumkanal-Blockade zusätzlichen Blockade der T-Typ Calciumkanäle zu
resultieren (Marzoll 2005).
Es ist bekannt, dass L-Typ Kalziumkanalblocker zu einer Dilatation an der afferenten
Arteriole führen. Dies ist der Wirkmechanismus der älteren Kalziumkanalblocker
(Hayashi et al. 1996). Neuere Kalziumkanalblocker scheinen hingegen zu einer
Blockierung sowohl der L- als auch der T-Typ-Calciumkanäle zu führen. Dies bewirkt
eine Vasodilatation der afferenten und efferenten Arteriole. T-Typ Calciumkanäle
scheinen an der afferenten und auch an der efferenten Arteriole vorhanden zu sein
(Hayashi et al. 2007).
Mehrere tierexperimentelle Studien konnten bereits belegen, dass Manidipin - als
Vertreter einer neueren Generation der Kalziumantagonisten - zu einer Abnahme des
intraglomerulären Druckes führt. Dies scheint an der Wirkung auf die afferente und
efferente Arteriole zu liegen. Tojo zeigte, dass bei hypertensiven Ratten eine Infusion
mit Manidipin sowohl die afferente als auch die efferente Arteriole dilatiert (Tojo et al.
1992). Auch Arima konnte bei einer tierexperimentellen Studie zeigen, dass Manidipin
eine Dilatation der afferenten und auch der efferente Arteriole bewirkt (Arima et al.
1996). Eine weitere Studie konnte diese Aussage ebenfalls belegen (Rodicio 1996).
Ein Anstieg des intraglomerulären Druckes, als Folge einer alleinigen Dilatation der
afferenten Arteriole, fördert die glomeruläre Hyperfiltration und die Proteinurie (Delles
et al. 2003). Aus diesem Grund könnten sich T-Typ Kalziumkanalblocker, die zu einer
Dilatation der afferenten und efferenten Arteriole und damit nicht zu einem Anstieg des
intraglomerulären Druckes führen, positiv auf die Progression von Nierenerkrankungen
auswirken.
Zudem scheint die Blockade der T-Typ Calciumkanäle weitere günstige Auswirkungen
zu haben. So kommt es beispielsweise zu einer Unterdrückung sowohl entzündlicher
Prozesse als auch des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems und des sympathischen
Nervensystems. Diese Mechanismen schützen vermutlich vor Nierenschädigung
(Hayashi et al. 2007).
4.3.3 Diskussion des Studiendesigns
Den meisten verfügbaren Ergebnissen liegen jedoch nur tierexperimentelle Daten zu
Grunde. Denn wie in Kap. 4.1.1 beschrieben, ist eine direkte Messung des
intraglomerulären Druckes beim Menschen nicht möglich.
- 48 -
In der Mantra-Studie sollte nun mit Hilfe der Gomez-Formeln überprüft werden, ob die
auf diese Weise berechneten Daten ähnliche Ergebnisse liefern wie die
tierexperimentellen Studien.
Es konnte, wie in Kap. 4.3.1 beschrieben, gezeigt werden, dass eine Therapie mit
Manidipin zu keinem Anstieg des intraglomerulären Druckes führt, sondern diesen
unter der Therapie unverändert lässt. Somit steht dieses Ergebnis im Einklang mit den
meisten tierexperimentell durchgeführten Studien.
Demnach scheinen die Gomez-Formeln eine sinnvolle Methode darzustellen, um die
beim Menschen nicht direkt ermittelbaren intraglomerulären Druckverhältnisse zu
bestimmen.
4.4 Albuminurie
4.4.1 Bewertung der Studienergebnisse
Hinsichtlich des UACR-Quotienten ließ sich eine Verminderung unter der Manidipin-
Therapie feststellen. Das heißt, Patienten, die Manidipin einnahmen, zeigten eine
nahezu signifikante Reduktion der Albuminausscheidung. Im Gegensatz dazu trat bei
Patienten, die in der Amlodipin-Gruppe waren, ein signifikanter Anstieg des UACR-
Quotienten auf. Hier nahm die Albuminausscheidung demnach zu.
Da die Albuminurie ein wesentlicher Progressionsfaktor für Nierenerkrankungen ist,
macht dies in diesem Zusammenhang die Überlegenheit von Manidipin deutlich.
4.4.2 Ergebnisse anderer Studien
Mikroalbuminurie ist ein wichtiger Prognosefaktor für Endorganschäden und
kardiovaskuläre Erkrankungen bei diabetischen und nicht-diabetischen Patienten mit
arterieller Hypertonie (Garg und Bakris 2002).
Die Prävalenz der Mikroalbuminurie bei nichtdiabetischen Patienten mit essentieller
Hypertonie schwankt zwischen 5 % und 40 %. Die Prävalenz ist abhängig von der
Dauer des erhöhten Blutdruckes und von der Lipidabnormalität (Garg und Bakris
2002).
Ursächlich für die Mikroalbuminurie scheint eine Abnahme des Widerstandes in der
afferenten Arteriole ohne eine gleichzeitige Veränderung in der efferenten Arteriole zu
sein. Dies führt zu einem Anstieg des intraglomerulären Druckes und fördert eine
glomeruläre Hyperfiltration und Proteinurie (Delles et al. 2003).
- 49 -
Da die Albuminausscheidung ein wesentlicher Marker sowohl für die kardiovaskuläre
als auch für die nicht-kardiovaskuläre Mortalität in der Allgemeinbevölkerung zu sein
scheint (Hillege et al. 2002) und ein steigendes Niveau der Albuminurie mit einer
steigenden Rate an Nierenfunktionsverlust assoziiert zu sein scheint (van der Velde et
al. 2009), ist es ein wesentliches Ziel der antihypertensiven Therapie die Albuminurie
zu reduzieren.
Das Ergebnis der Mantra-Studie steht bezüglich einer Reduktion der
Albuminausscheidung unter Manidipin–Therapie im Einklang mit den meisten Studien.
So zeigte Martinez-Martin, dass bei Patienten mit Diabetes mellitus, die trotz einer
Maximaldosis eines ACE-Hemmers unter einer unkontrollierten Hypertonie und
Mikroalbuminurie litten, Manidipin zu einer größeren Reduktion der
Albuminausscheidung führte als Amlodipin (Martinez-Martin und Saiz-Satjes 2008).
Auch in einer weiteren Studie von Martinez-Martin kam es bei Patienten mit
metabolischem Syndrom zu einer signifikanten Senkung der Albuminausscheidung
unter Manidipin-Therapie, jedoch nicht unter Amlodipin-Therapie (Martinez-Martin
2009).
Im Gegensatz dazu scheint Amlodipin zu einer Zunahme der Albuminurie zu führen.
In der GUARD-Studie untersuchten Bakris et al. den Effekt einer Kombinationstherapie
aus einem ACE-Hemmer (Benazepril) und entweder einem Dihydropyridin–
Kalziumkanalblocker (Amlodipin) oder einem Hydrochlorothiazid-Diuretikum (HCTZ).
Die Kombination aus Benazepril und HCTZ zeigte einen größeren Abfall der
Mikroalbuminurie als die Kombination aus Benazepril und Amlodipin. Hinsichtlich der
Senkung des systolischen Blutdruckes zeigten beide Studienarme einen
vergleichbaren Effekt, während der diastolische Blutdruck unter der Therapie mit
Amlodipin stärker gesenkt wurde (Bakris et al. 2008). Auch in dieser Studie zeigt
demnach Amlodipin eine eher schlechte Senkung der Albuminausscheidung.
In einer weiteren Studie konnte gezeigt werden, dass Patienten, die neben einem ACE-
Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptor-Antagonisten und einem Diuretikum mit
einem Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker behandelt wurden, eine signifikant höhere
Albuminausscheidung hatten, als Patienten, die mit keinem Dihydropyridin
Kalziumkanalblocker behandelt wurden. In dieser Studie wurde überwiegend Amlodipin
als Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker verabreicht (Hummel et al. 2010).
Die Gruppe der Dihydropyridin-Kalziumkanalblocker scheint hinsichtlich ihrer
Auswirkung auf die Albuminurie inhomogen zu sein. Deshalb ist es wichtig die
einzelnen Wirkstoffe zu unterscheiden.
- 50 -
Eine Therapie mit Manidipin scheint hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf die
Albuminurie einer Therapie mit Amlodipin überlegen zu sein.
4.4.3 Diskussion des Studiendesigns
Die Mantra-Studie zeigt, dass der entscheidende Faktor für die Reduktion der
Mikroalbuminurie nicht die blutdrucksenkende Wirkung zu sein scheint, sondern ein
geringerer intraglomerulärer Druck. Denn unter der Manidipin-Therapie kam es zu
einem geringeren Abfall des Blutdruckes, jedoch zu keinem Anstieg des
intraglomerulären Druckes. Hingegen kam es bei Patienten, die im Amlodipin-Arm
waren, zwar zu einer stärkeren Abnahme des Blutdruckes, jedoch zu einem
signifikanten Anstieg des intraglomerulären Druckes. Da der intraglomeruläre Druck
aus dem Zusammenspiel der afferenten und efferenten Arteriole resultiert, wäre auch
bei gleicher Blutdrucksenkung von Manidipin und Amlodipin nicht die gleiche
Auswirkung auf die Albuminurie zu erwarten gewesen.
In der MARIMBA-Studie erzielten Manidipin und Amlodipin zwar eine ähnliche
blutdrucksenkende Wirkung, jedoch kam es unter der Manidipin-Therapie zu einer
signifikanten Reduktion der Albuminurie. In der Amlodipin–Gruppe konnte die
Albuminurie trotz gleicher Blutdruckwirkung nicht signifikant gesenkt werden (Martinez-
Martin 2009).
So zeigen Patienten mit Mikroalbuminurie höhere Blutdruckwerte als Patienten ohne
Mikroalbuminurie (Pontremoli 1996).
4.5 Nebenwirkungen
Entscheidend für die Anwendung in der Praxis ist sicherlich auch das
Nebenwirkungsprofil. Hier hat Manidipin im Vergleich zu anderen Kalziumantagonisten
Vorteile.
4.5.1 Periphere Ödeme
In der vorliegenden Studie konnte gezeigt werden, dass es bei der Behandlung mit
Manidipin zu einem signifikant geringeren Auftreten von peripheren Ödemen kommt als
bei einer Behandlung mit Amlodipin. Auch Richy und Laurent konnten in ihrer Studie
zeigen, dass im Vergleich zu Amlodipin Knöchelödeme in der Manidipin–Gruppe
signifikant seltener waren (Richy und Laurent 2010).
- 51 -
Eine mögliche Erklärung für das seltenere Auftreten von Knöchelödemen kann die
verminderte Aktivierung des sympathischen Nervensystems durch Manidipin sein
(Richy und Laurent 2010).
Das günstige Nebenwirkungsprofil bezieht sich jedoch nicht nur auf die Knöchelödeme.
Generell scheint es bei einer Therapie mit Manidipin ein signifikant geringeres relatives
Risiko für das Auftreten eines unerwünschten Behandlungsereignisses als bei anderen
Kalziumkanalblockern zu geben (Richy und Laurent 2010). Zanchetti spricht von einer
Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten, die Manidipin einnehmen, im Vergleich
zu Patienten mit einer Amlodipin-Therapie (Zanchetti et al. 2001).
4.5.2 Herzfrequenz
Ein weiterer wichtiger Punkt bezüglich des Nebenwirkungsprofils ist die Auswirkung auf
die Herzfrequenz. Es konnte gezeigt werden, dass die Herzfrequenz ein wichtiger
kardiovaskulärer Risikofaktor in der Allgemeinbevölkerung ist. Der Anstieg der
Herzfrequenz ist potentiell ungünstiger, wenn bereits zwei zusätzliche Risikofaktoren,
wie Diabetes und Hypertonie bestehen (Mancia et al. 2000, Kannel et al. 1987, Palatini
und Julius 1997).
In der Mantra–Studie kam es in beiden Therapiegruppen zu einem leichten Anstieg der
Herzfrequenz. Der Unterschied zwischen den Gruppen war nicht signifikant. Der
Anstieg der Herzfrequenz in der Manidipin-Gruppe betrug lediglich 2 Schläge pro
Minute, von 71 auf 73 Schläge pro Minute. Dieser Anstieg ist demnach nur sehr gering.
Der Anstieg der Herzfrequenz resultiert aus einer Baroreflex-vermittelten Aktivierung
des sympathischen Nervensystems. Da Manidipin zur Gruppe der lang wirksamen
Kalziumkanalblockern gehört, kommt es im Gegensatz zu schnell wirksamen
Kalziumkanalblockern zu einer verminderten sympathischen Gegenregulation (Marzoll
2005).
In einer anderen Studien kam es zu keinem Anstieg der Herzfrequenz, weder bei der
Amlodipin– noch bei der Manidipin–Therapie (Zanchetti et al. 2001).
Auch Mancia zeigte, dass kein Anstieg der Herzfrequenz bei der Einnahme von
Manidipin zu verzeichnen ist (Mancia et al. 2000).
Somit stehen die Ergebnisse der Mantra-Studie hier im Einklag mit den Ergebnissen
der anderen Studien.
- 52 -
4.6 Kardiovaskuläres Risiko
4.6.1 Betrachtung des Gesamtrisikos
Wie bereits in der Einleitung erwähnt, kann die Hypertoniebehandlung nicht losgelöst
von anderen Risikofaktoren durchgeführt werden. Die Therapie muss immer unter
Berücksichtigung des kardiovaskulären Gesamtrisikos erfolgen. So ist auch das
Hauptziel der Behandlung die Reduktion des kardiovaskulären Gesamtrisikos
(Deutsche Hochdruckliga 2009, Mancia et al. 2007).
Anhand Abb. 4-1 wird ersichtlich, dass bereits bei normalen Blutdruckwerten ein
deutlich erhöhtes kardiovaskuläres Risiko bestehen kann, wenn beispielsweise
mehrere Risikofaktoren oder Endorganschäden vorliegen. Bei stark erhöhten
Blutdruckwerten kann bereits ein zusätzlicher Risikofaktor zu einem sehr stark
erhöhten kardiovaskulären Gesamtrisiko führen.
Abb. 4-1: Kardiovaskuläres Gesamtrisiko
(Deutsche Hochdruckliga 2009, Mancia et al. 2007)
So zeigte beispielsweise die HOPE-Studie, dass ein kardiovaskuläres Ereignis bei
Patienten mit Niereninsuffizienz häufiger ist als bei Patienten ohne Niereninsuffizienz.
Zudem haben Patienten mit Niereninsuffizienz ein wesentlich höheres Risiko für einen
kardiovaskulären Tod und für die Gesamtmortalität (Mann et al. 2001).
Abhängig von den Begleiterkrankungen muss auch das entsprechende
Antihypertensivum, beziehungsweise eine Kombination aus verschiedenen
Wirkgruppen der Antihypertensiva ausgewählt werden.
Um das Hauptziel der antihypertensiven Therapie, die Reduktion des kardiovaskulären
Gesamtrisikos, zu erreichen, ist häufig eine Kombinationstherapie notwendig. Otero
- 53 -
stellte fest, dass die Kombinationstherapie aus Manidipin 10 mg und Enalapril 30 mg,
einem Vertreter der ACE-Hemmer, einen additiven antihypertensiven Effekt hat.
Zudem scheint die Kombination besser zu sein im Hinblick auf Morbidität und Mortalität
als die klassischen Kombinationen mit Diuretika und beta-Blockern (Otero 2007).
4.6.2 Diabetes mellitus als Risikofaktor
Da es bei Patienten mit Diabetes mellitus im Verlauf der Erkrankung häufig zu einer
Nierenschädigung kommt, wird im Folgenden gesondert auf diesen Risikofaktor
eingegangen. Wegen der häufigen Nierenschädigung ist es hier besonders wichtig bei
der Auswahl des Antihypertensivums nicht nur auf die günstige Beeinflussung des
Glukosestoffwechsels zu achten, sondern auch auf eine nephroprotektive Wirkung.
Abb. 4-1 verdeutlicht, dass bei Patienten mit Diabetes mellitus bereits hochnormale
Blutdruckwerte zu einem erhöhten kardiovaskulären Risiko führen. Aus diesem Grund
ist der angestrebte Zielblutdruck bei Patienten mit Diabetes mellitus und Bluthochdruck
auch niedriger als bei Hypertonikern ohne zusätzliches kardiovaskuläres Risiko
(Deutsche Hochdruckliga 2009, Mancia et al. 2007).
Die HOPE-Studie konnte zeigen, dass ACE-Hemmer die hohe Rate an
kardiovaskulären Erkrankungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz reduzieren (Mann
et al. 2001). Dies ist vor allem auch bei Patienten mit Diabetes mellitus ein wichtiges
Ziel, da es hier im Verlauf, wie oben erwähnt, häufig zu einer Nierenschädigung
kommt.
Manidipin scheint bei der Bluthochdruckbehandlung von Diabetikern ein geeignetes
Antihypertensivum zu sein. In einer Studie mit Patienten, die an Diabetes mellitus und
Bluthochdruck erkrankt waren, konnte gezeigt werden, dass eine tägliche
Monotherapie mit Manidipin ein effektives antihypertensives Regime ist. Neben der
guten Blutdrucksenkung hatte Manidipin auch einen positiven Effekt auf den
Glukosestoffwechsel (Otero und Claros 2005).
In einer weiteren Studie ergab sich, dass die Wirksamkeit von Manidipin der
Wirksamkeit von Enalapril bei hypertensiven Diabetikern hinsichtlich des
blutdrucksenkenden Effekts und der metabolischen Neutralität entspricht (Mancia et al.
2000).
In der Mantra-Studie konnte bereits gezeigt werden, dass Manidipin den
intraglomerulären Druck unbeeinflusst lässt. Bei weiteren Studien zur
nephroprotektiven Wirkung von Manidipin sollten deshalb aufgrund des besonderen
Risikofaktors auch gezielt Patienten mit Diabetes mellitus einbezogen werden.
- 54 -
5. Bedeutung der Studie
5.1 Bedeutung von Manidipin in der Praxis
Manidipin scheint gegenüber anderen blutdrucksenkenden Wirkstoffen deutliche
Vorteile in der Auswirkung auf die renale Hämodynamik zu haben. Wie in Kapitel 4.3
beschrieben, zeigt Manidipin in den Studien ein günstiges Wirkungsprofil auf den
intraglomerulären Druck. Dies ist wichtig, um dem Fortschreiten von
Nierenerkrankungen entgegenzuwirken.
Zudem zeigt Manidipin im Vergleich zu anderen Kalziumantagonisten ein günstiges
Nebenwirkungsprofil, wie zum Beispiel ein selteneres Auftreten von peripheren
Ödemen.
5.2 Ausblick
Im Rahmen dieser Studie erfolgte die Medikamenteneinnahme über einen Zeitraum
von vier Wochen. Hierbei konnte ein positiver Einfluss von Manidipin auf die
Nierenfunktion nachgewiesen werden.
In einem nächsten Schritt werden nun längere Studien notwendig sein, um darüber
hinaus eine Aussage über die Beeinflussung der Progression von Nierenerkrankungen
machen zu können. Es sind also Langzeitstudien notwendig, um zu belegen, dass
Manidipin die Nierenfunktion besser erhalten kann als andere Kalziumantagonisten der
dritten Generation.
Zudem ist ein nächster entscheidender Schritt die Durchführung weiterer Studien mit
Manidipin in Kombinationstherapie. Viele Patienten mit Hypertonie benötigen zur
optimalen Blutdruckeinstellung die Kombination mehrerer Wirkgruppen. Hier muss
getestet werden, ob Manidipin auch als Kombinationspartner den Erhalt der
Nierenfunktion günstig beeinflussen kann.
Die hier durchgeführte Studie ebnet somit den Weg für eine effektive Therapie beim
hypertonen Menschen, die die häufig mit dem Krankheitsbild verbundenen renalen
Folgeerkrankungen positiv beeinflussen und gegebenenfalls sogar verhindern kann.
- 55 -
6. Literaturverzeichnis
1. Arima, S., S. Ito, K. Omata, K. Tsunoda, H. Yaoita and K. Abe (1996). "Diverse effects of calcium antagonists on glomerular hemodynamics." Kidney international. Supplement 55: S132-134.
2. Arima, S., K. Kohagura, H. L. Xu, A. Sugawara, T. Abe, F. Satoh, K. Takeuchi and S. Ito (2003). "Nongenomic vascular action of aldosterone in the glomerular microcirculation." Journal of the American Society of Nephrology : JASN 14(9): 2255-2263.
3. Bakris, G. L., R. D. Toto, P. A. McCullough, R. Rocha, D. Purkayastha and P.
Davis (2008). "Effects of different ACE inhibitor combinations on albuminuria: results of the GUARD study." Kidney international 73(11): 1303-1309.
4. Baptista, J. P., A. A. Udy, E. Sousa, J. Pimentel, L. Wang, J. A. Roberts and J.
Lipman (2011). "A comparison of estimates of glomerular filtration in critically ill patients with augmented renal clearance." Critical care 15(3): R139.
5. Brenner, B. M., M. E. Cooper, D. de Zeeuw, W. F. Keane, W. E. Mitch, H. H.
Parving, G. Remuzzi, S. M. Snapinn, Z. Zhang and S. Shahinfar (2001). "Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy." The New England journal of medicine 345(12): 861-869.
6. Chandra, R. and J. L. Barron (2002). "Anaphylactic reaction to intravenous
sinistrin (Inutest)." Annals of clinical biochemistry 39(Pt 1): 76. 7. Cockcroft, D. W. and M. H. Gault (1976). "Prediction of creatinine clearance
from serum creatinine." Nephron 16(1): 31-41. 8. Cole, B. R., J. Giangiacomo, J. R. Ingelfinger and A. M. Robson (1972).
"Measurement of renal function without urine collection. A critical evaluation of the constant-infusion technic for determination of inulin and para-aminohippurate." The New England journal of medicine 287(22): 1109-1114.
9. Delles, C., A. U. Klingbeil, M. P. Schneider, R. Handrock, G. Weidinger and R.
E. Schmieder (2003). "Direct comparison of the effects of valsartan and amlodipine on renal hemodynamics in human essential hypertension." American journal of hypertension 16(12): 1030-1035.
10. Deutsche Hochdruckliga e.V. DHL® - Deutsche Hypertonie Gesellschaft (2009).
"Leitlinien zur Behandlung der arteriellen Hypertonie." Nieren- und Hochdruckkrankheiten 38: 137-188
11. Garg, J. P. and G. L. Bakris (2002). "Microalbuminuria: marker of vascular
dysfunction, risk factor for cardiovascular disease." Vascular medicine 7(1): 35-43.
12. Gay-Crosier, F., G. Schreiber and C. Hauser (2000). "Anaphylaxis from inulin in
vegetables and processed food." The New England journal of medicine 342(18): 1372.
- 56 -
13. Gomez, D. M. (1951). "Evaluation of renal resistances, with special reference to changes in essential hypertension." The Journal of clinical investigation 30(10): 1143-1155.
14. Guidi, E., M. G. Cozzi, E. E. Minetti, G. Civati, G. Busnach and B. Brando
(2001). "Effect of familial hypertension on glomerular hemodynamics and tubulo-glomerular feedback after uninephrectomy." American journal of hypertension 14(2): 121-128.
15. Hall, J. E. and A. C. Guyton (2011). Textbook of medical physiology, 12th
Edition, Saunders, an imprint of Elsevier Inc., 1091 pages. 16. Hayashi, K., T. Nagahama, K. Oka, M. Epstein and T. Saruta (1996). "Disparate
effects of calcium antagonists on renal microcirculation." Hypertension research: official journal of the Japanese Society of Hypertension 19(1): 31-36.
17. Hayashi, K., S. Wakino, N. Sugano, Y. Ozawa, K. Homma and T. Saruta
(2007). "Ca2+ channel subtypes and pharmacology in the kidney." Circulation research 100(3): 342-353.
18. Hillege, H. L., V. Fidler, G. F. Diercks, W. H. van Gilst, D. de Zeeuw, D. J. van
Veldhuisen, R. O. Gans, W. M. Janssen, D. E. Grobbee and P. E. de Jong (2002). "Urinary albumin excretion predicts cardiovascular and noncardiovascular mortality in general population." Circulation 106(14): 1777-1782.
19. Holdaas, H., A. Hartmann, K. J. Berg, K. Lund and P. Fauchald (1998). "Renal
effects of losartan and amlodipine in hypertensive patients with non-diabetic nephropathy." Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association 13(12): 3096-3102.
20. Hummel, D., U. Raff, T. K. Schwarz, M. P. Schneider, R. E. Schmieder and B.
M. Schmidt (2010). "Dihydropyridine calcium antagonists are associated with increased albuminuria in treatment-resistant hypertensives." Journal of nephrology 23(5): 563-568.
21. Inigo, P., J. M. Campistol, S. Lario, C. Piera, B. Campos, M. Bescos, F.
Oppenheimer and F. Rivera (2001). "Effects of losartan and amlodipine on intrarenal hemodynamics and TGF-beta(1) plasma levels in a crossover trial in renal transplant recipients." Journal of the American Society of Nephrology : JASN 12(4): 822-827.
22. Janhsen, K., H. Strube and A. Starker (2008). "Gesundheitsberichterstattung
des Bundes - Hypertonie." Robert Koch Institut, Heft 43. 23. Kannel, W. B., C. Kannel, R. S. Paffenbarger, Jr. and L. A. Cupples (1987).
"Heart rate and cardiovascular mortality: the Framingham Study." American heart journal 113(6): 1489-1494.
24. Keller, C. K. and S. K. Geberth (2007). Praxis der Nephrologie, 2. Auflage,
Springer Medizin Verlag Heidelberg, 468 Seiten. 25. Klag, M. J., P. K. Whelton, B. L. Randall, J. D. Neaton, F. L. Brancati, C. E.
Ford, N. B. Shulman and J. Stamler (1996). "Blood pressure and end-stage renal disease in men." The New England journal of medicine 334(1): 13-18.
- 57 -
26. Kuhlmann, U., D. Walb, J. Böhler and F. C. Luft (2008). Nephrologie: Pathophysiologie - Klinik - Nierenersatzverfahren, 5. Auflage, Thieme Verlag Stuttgart, 720 Seiten.
27. Lewis, E. J., L. G. Hunsicker, R. P. Bain and R. D. Rohde (1993). "The effect of
angiotensin-converting-enzyme inhibition on diabetic nephropathy. The Collaborative Study Group." The New England journal of medicine 329(20): 1456-1462.
28. Lewis, E. J., L. G. Hunsicker, W. R. Clarke, T. Berl, M. A. Pohl, J. B. Lewis, E.
Ritz, R. C. Atkins, R. Rohde and I. Raz (2001). "Renoprotective effect of the angiotensin-receptor antagonist irbesartan in patients with nephropathy due to type 2 diabetes." The New England journal of medicine 345(12): 851-860.
29. Licata, G., R. Scaglione, A. Ganguzza, G. Parrinello, R. Costa, G. Merlino, S.
Corrao and P. Amato (1993). "Effects of amlodipine on renal haemodynamics in mild to moderate hypertensive patients. A randomized controlled study versus placebo." European journal of clinical pharmacology 45(4): 307-311.
30. Mancia, G., G. De Backer, A. Dominiczak, R. Cifkova, R. Fagard, G. Germano,
G. Grassi, A. M. Heagerty, S. E. Kjeldsen, S. Laurent, K. Narkiewicz, L. Ruilope, A. Rynkiewicz, R. E. Schmieder, H. A. Boudier, A. Zanchetti, A. Vahanian, J. Camm, R. De Caterina, V. Dean, K. Dickstein, G. Filippatos, C. Funck-Brentano, I. Hellemans, S. D. Kristensen, K. McGregor, U. Sechtem, S. Silber, M. Tendera, P. Widimsky, J. L. Zamorano, S. Erdine, W. Kiowski, E. Agabiti-Rosei, E. Ambrosioni, L. H. Lindholm, M. Viigimaa, S. Adamopoulos, V. Bertomeu, D. Clement, C. Farsang, D. Gaita, G. Lip, J. M. Mallion, A. J. Manolis, P. M. Nilsson, E. O'Brien, P. Ponikowski, J. Redon, F. Ruschitzka, J. Tamargo, P. van Zwieten, B. Waeber and B. Williams (2007). "2007 Guidelines for the Management of Arterial Hypertension: The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC)." Journal of hypertension 25(6): 1105-1187.
31. Mancia, G., S. Omboni, E. Agabiti-Rosei, R. Casati, R. Fogari, G. Leonetti, G.
Montemurro, R. Nami, A. C. Pessina, A. Pirrelli and A. Zanchetti (2000). "Antihypertensive efficacy of manidipine and enalapril in hypertensive diabetic patients." Journal of cardiovascular pharmacology 35(6): 926-931.
32. Mann, J. F., H. C. Gerstein, J. Pogue, J. Bosch and S. Yusuf (2001). "Renal
insufficiency as a predictor of cardiovascular outcomes and the impact of ramipril: the HOPE randomized trial." Annals of internal medicine 134(8): 629-636.
33. Martinez-Martin, F. J. and M. Saiz-Satjes (2008). "Add-on manidipine versus
amlodipine in diabetic patients with hypertension and microalbuminuria: the AMANDHA study." Expert review of cardiovascular therapy 6(10): 1347-1355.
34. Martinez-Martin, F. J. (2009). "Manidipine in hypertensive patients with
metabolic syndrome: the MARIMBA study." Expert review of cardiovascular therapy 7(7): 863-869.
35. Marzoll, A. (2005). "Manidipin (Manyper R)." Serie Neue Arzneimittel
Juli/August: 176/177.
- 58 -
36. Maschio, G., D. Alberti, G. Janin, F. Locatelli, J. F. Mann, M. Motolese, C. Ponticelli, E. Ritz and P. Zucchelli (1996). "Effect of the angiotensin-converting-enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. The Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition in Progressive Renal Insufficiency Study Group." The New England journal of medicine 334(15): 939-945.
37. Otero, M. L. (2007). "Manidipine-delapril combination in the management of
hypertension." Vascular health and risk management 3(3): 255-263. 38. Otero, M. L. and N. M. Claros (2005). "Manidipine versus enalapril monotherapy
in patients with hypertension and type 2 diabetes mellitus: a multicenter, randomized, double-blind, 24-week study." Clinical therapeutics 27(2): 166-173.
39. Ozawa, Y., K. Hayashi, T. Nagahama, K. Fujiwara, S. Wakino and T. Saruta
(1999). "Renal afferent and efferent arteriolar dilation by nilvadipine: studies in the isolated perfused hydronephrotic kidney." Journal of cardiovascular pharmacology 33(2): 243-247.
40. Palatini, P. and S. Julius (1997). "Heart rate and the cardiovascular risk."
Journal of hypertension 15(1): 3-17. 41. Pontremoli, R. (1996). "Microalbuminuria in essential hypertension--its relation
to cardiovascular risk factors." Nephrology, dialysis, transplantation : official publication of the European Dialysis and Transplant Association - European Renal Association 11(11): 2113-2115.
42. Richy, F. F. and S. Laurent (2010). "Efficacy and safety profiles of manidipine
compared with amlodipine: a meta-analysis of head-to-head trials." Blood pressure 20(1): 54-59.
43. Rodicio, J. L. (1996). "Renal effects of calcium antagonists with special
reference to manidipine hydrochloride." Blood pressure. Supplement 5: 10-15. 44. Rosenbaum, J. L. and M. S. Kramer (1973). "Determination of inulin and p-
aminohippurate clearance without urine collection." Nephron 10: 347-359. 45. Schmidt, B. M., U. Sammer, I. Fleischmann, M. Schlaich, C. Delles and R. E.
Schmieder (2006). "Rapid nongenomic effects of aldosterone on the renal vasculature in humans." Hypertension 47(4): 650-655.
46. Schmidt, R. F., F. Lang and G. Thews (2005). Physiologie des Menschen, 29.
Auflage, Springer Medizin Verlag Heidelberg, 994 Seiten. 47. Schmieder, R. E. (2010). "End organ damage in hypertension." Deutsches
Ärzteblatt international 107(49): 866-873. 48. Smith, H. W., N. Finkelstein, L. Aliminosa, B. Crawford and M. Graber (1945).
"The Renal Clearances of Substituted Hippuric Acid Derivatives and Other Aromatic Acids in Dog and Man." The Journal of clinical investigation 24(3): 388-404.
49. Tojo, A., K. Kimura, H. Matsuoka and T. Sugimoto (1992). "Effects of
manidipine hydrochloride on the renal microcirculation in spontaneously hypertensive rats." Journal of cardiovascular pharmacology 20(6): 895-899.
- 59 -
50. van der Velde, M., N. Halbesma, F. T. de Charro, S. J. Bakker, D. de Zeeuw, P. E. de Jong and R. T. Gansevoort (2009). "Screening for albuminuria identifies individuals at increased renal risk." Journal of the American Society of Nephrology : JASN 20(4): 852-862.
51. Vetter, C. (2004). "Abschied vom Stufenschema." Deutsches Ärzteblatt 1-2:
18+19. 52. Viberti, G. and N. M. Wheeldon (2002). "Microalbuminuria reduction with
valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus: a blood pressure-independent effect." Circulation 106(6): 672-678.
53. Weiß, C. (2010). Basiswissen Medizinische Statistik, 5. Auflage, Springer
Medizin Verlag Heidelberg, 354 Seiten. 54. Zanchetti, A., S. Omboni, P. La Commare, R. De Cesaris and P. Palatini
(2001). "Efficacy, tolerability, and impact on quality of life of long-term treatment with manidipine or amlodipine in patients with essential hypertension." Journal of cardiovascular pharmacology 38(4): 642-650.
- 60 -
Abkürzungsverzeichnis
Abb.
BMI
ClKrea
Abbildung
Body Mass Index
Kreatininclearance
DBP Diastolischer Blutdruck
ΔPf Filtrationsdruck über den Glomerulumkapillaren
FF Filtrationsfraktion
GFR Glomeruläre Filtrationsrate
HF Herzfrequenz
Ht Hämatokrit
Kf Glomerulärer Filtrationskoeffizient
KFG Filtrationskoeffizient
MAP
PAH
Mittlerer Blutdruck
Paraaminohippursäure
PB Hydrostatischer Druck in der Bowman-Kapsel
πB Kolloidosmotischer Druck in der Bowman-Kapsel
PG Hydrostatischer Druck in den Glomerulumkapillaren
πG Kolloidosmotischer Druck in den Glomerulumkapillaren
Pglom Intraglomerulärer Druck
RA Widerstand des Vas afferens
RBF Renaler Blutfluss
RE
RE/RA
Widerstand des Vas efferens
Quotient aus efferentem und afferentem Widerstand
RPF Renaler Plasmafluss
SBP Systolischer Blutdruck
Tab. Tabelle
TP
UACR
Gesamte Proteinkonzentration
Albumin-Kreatinin Quotient (Urin)
- 61 -
Verzeichnis der Vorveröffentlichungen
C. Ott, M. P. Schneider, U. Raff, M. Ritt, K. Striepe, M. Alberici and R. E. Schmieder
(2012): “Effects of Manidipine versus Amlodipine on Intrarenal Hemodynamics in
Patients with Arterial Hypertension” Brithish Journal of Clinical Pharmacology (epub
ahead of print).
- 62 -
Danksagung
Mein besonderer Dank gilt meinem Doktorvater Herrn Prof. Dr. R.E. Schmieder für die
freundliche Aufnahme in das Team, die fachliche Unterstützung und Förderung sowie
die kontinuierliche Betreuung. Mir hat die Arbeit auf der klinischen Forschungsstation
CRC immer sehr viel Spaß gemacht!
Bei Herrn PD Dr. Markus Schneider möchte ich mich ganz herzlich für die Korrektur
dieser Arbeit, die vielen guten Ratschläge und Anregungen sowie die gute Betreuung
während dieser Zeit bedanken.
Herrn Dr. Christian Ott möchte ich für die zahlreichen fachlichen Ratschläge und seine
freundliche Unterstützung während dieser Zeit danken.
Desweiteren möchte ich mich bei allen Kolleginnen und Kollegen der klinischen
Forschungsstation CRC der Medizinischen Klinik 4 in Erlangen und Nürnberg
bedanken, ohne deren Hilfe diese Arbeit nicht möglich gewesen wäre. Besonders
möchte ich auch Frau Sadhana Duhme und Frau Ulrike Heinritz für die nette Aufnahme
in das Team, die gute Einarbeitung in die Clearance-Technik und auch für die privaten
Unternehmungen danke sagen.
Mein ganz besonderer Dank gilt aber meiner Familie. Auf die Unterstützung meiner
Eltern und meiner Schwester Stefanie konnte ich mich immer verlassen.