Aus der Klinik für Anästhesiologie – Anästhesie-, Intensiv-, Notfall- und Schmerzmedizin (Direktor Univ.- Prof. Dr. med. Klaus Hahnenkamp) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald Thema: Etablierung eines Routine-Therapeutischen-Drug-Monitorings (TDM) für Meropenem bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock Inaugural - Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald 2017 vorgelegt von André Jakob geboren am 21.08.1986 in Mülheim an der Ruhr
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Aus der Klinik für Anästhesiologie Anästhesie-, Intensiv ... · beispielsweise eine Pankreatitis, Ischämien, Traumata und Gewebsschäden, der hämorrhagische Schock, immunvermittelte
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Aus der Klinik für Anästhesiologie – Anästhesie-, Intensiv-, Notfall- und
Schmerzmedizin
(Direktor Univ.- Prof. Dr. med. Klaus Hahnenkamp)
der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Thema: Etablierung eines Routine-Therapeutischen-Drug-Monitorings (TDM) für
Meropenem bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock
Inaugural - Dissertation
zur
Erlangung des akademischen
Grades
Doktor der Medizin
(Dr. med.)
der
Universitätsmedizin
der
Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Greifswald
2017
vorgelegt von André Jakob
geboren am 21.08.1986
in Mülheim an der Ruhr
Dekan: Prof. Dr. rer. nat. Max P. Baur
1. Gutachter: PD Dr. med. Matthias Gründling
2. Gutachter: Prof. Dr. med. Alexander Brinkmann
Ort, Raum: Universitätsmedizin Greifswald, Hörsaal Nord
Tag der Disputation: 01. August 2018
Für meine Eltern,
die mir alles ermöglicht haben.
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
1. Einleitung
1.1 Definition des Systemic Inflammatory Response Syndroms (SIRS), der
Sepsis, der schweren Sepsis und des septischen Schocks unter
Berücksichtigung der neuen Sepsisdefinition „Sepsis-3 “ 1
1.2 Epidemiologie und Inzidenz der Sepsis 5
1.3 Pathogenese und Pathophysiologie der Sepsis 7
1.4 Einfluss der Sepsis auf die Pharmakokinetik von Meropenem 11
1.5 Die Rolle der antiinfektiven Therapie in der Sepsisbehandlung 13
1.5.1 Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf
den Serumspiegel bei Sepsispatienten - Stand der Forschung 16
1.5.2 Die Rolle des Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) im Rahmen
versagen und erwartete Noncompliance. [96] Gerade die große interindividuelle
Variabilität und bei Sepsispatienten die erwarteten Medikamenteninteraktionen bei
Polypharmazie sprechen für ein TDM bei Meropenemtherapie. Bereits routinemäßig
etabliert ist das TDM vor allem bei Antibiotika mit konzentrationsabhängiger
Wirksamkeit und hoher Toxizität wie beispielsweise Aminoglykosiden. [96] Es gibt
aber auch vereinzelte Studien zum TDM bei Betalaktamen. [99–101] In einer dieser
Studien zeigte sich, dass 73 % der Patienten außerhalb des gewünschten PK/PD-
Bereichs lagen und die Autoren schlussfolgerten, dass ein TDM bei
Betalaktamantibiotika nützlich für kritisch kranke Patienten sein könnte. [100] Ein
Einfluss auf das klinische Outcome wurde in dieser Studie jedoch nicht untersucht. In
der anderen genannten Studie von Blondiaux et al. zeigten nur 50 % der Patienten,
welche eine Standarddosierung erhielten, einen Piperacillinspiegel innerhalb des
angestrebten Zielbereichs und diese Zahl konnte auf 75 % durch Dosisanpassung
nach TDM erhöht werden. [99] In der 2014 von Roberts et al. publizierten DALI-
Studie zeigte sich, dass kritisch kranke Patienten schlechtere Outcomes als ein
Resultat inadäquater Antibiotikagaben hatten und die Autoren empfahlen einen
Paradigmenwechsel hin zu mehr personalisierten Antibiotikadosierungen. [102] Ein
anderer Ansatz wurde von Connor et al. 2011 publiziert. Hier wurden
Antibiotikakonzentrationen mittels TDM in Dialysaten untersucht, was bei Patienten
mit Nierenersatztherapie nützlich sein könnte. [103] Daten von van Lent-Evers et al.
zeigten, dass durch ein TDM Kostenersparnisse durch eine kürzere Liegedauer und
weniger Toxizitäten möglich sind. [104] Eine Studie von Garnacho-Montero et al.
2013 zeigte, dass eine Deeskalation der antibiotischen Therapie bei Patienten mit
schwerer Sepsis oder septischem Schock eine geringere Mortalität zur Folge hatte.
[105] Es lässt sich festhalten, dass ein TDM eine Grundlage für Dosisanpassungen
bei bestimmten Antibiotika und bestimmten Patientenpopulationen darstellen könnte.
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1.6 Ziele der Arbeit
Eine effektive antibiotische Therapie ist ein elementarer Bestandteil in der
Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks. Zur Verbesserung
der Effektivität ist es insbesondere bei Betalaktamantibiotika mit zeitabhängiger
Wirksamkeit wichtig, die freie Konzentration des Wirkstoffes für eine möglichst lange
Zeit über der MHK zu halten. Prolongierte oder kontinuierliche Infusionen werden
eingesetzt, um dieses Ziel zu erreichen. Insbesondere bei Patienten mit variabler
Pharmakokinetik, wie beispielsweise bei Patienten mit schwerer Sepsis oder
septischem Schock, könnte ein TDM zur Dosisadjustierung und somit zu einer
verbesserten individuellen Antibiotikadosierung eingesetzt werden. Das Ziel dieser
Arbeit ist die Implementierung eines Routine-TDM für Meropenem bei Patienten mit
schwerer Sepsis oder septischem Schock auf der operativen Intensivstation des
Universitätsklinikums Greifswald. Zu diesem Zweck erfolgten zwei aufeinander-
folgende Studienphasen. Die Phase 1 hatte als prospektive, klinische
Beobachtungsstudie die Erfassung der Ist-Situation zum Ziel. Hier wurde der Einfluss
unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem, welche alle in der klinischen
Routine auf der Intensivstation praktiziert wurden, auf den Serumspiegel bei
Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock untersucht und ausgewertet,
um diejenige Dosierungsform zu finden, welche die wenigsten Unterdosierungen zur
Folge hat und am praktikabelsten für die klinische Routine ist. In Übereinstimmung
mit den Ergebnissen und einer Literaturrecherche wurde in Studienphase 2 diese
Dosierungsform allen Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock,
welche Meropenem erhielten, verabreicht und das Routine-TDM eingeführt. Phase 2
ist eine retrospektive Datenauswertung. In der zweiten Phase war zu untersuchen,
ob durch das TDM die Anzahl der Unterdosierungen reduziert werden kann, es
häufiger oder früher zu Dosisanpassungen unter laufender Therapie führt und
geringere Gesamtdosen pro Patient verwendet werden.
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2. Material und Methoden
2.1 Patientenauswahl und Gruppeneinteilung
2.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien
Die Einschlusskriterien umfassten die Notwendigkeit einer Behandlung mit
Meropenem, das Vorhandensein einer schweren Sepsis oder eines septischen
Schocks nach ACCP/SCCM-Kriterien, Alter über 18 Jahren und das Vorhandensein
eines arteriellen und zentralvenösen Zugangs. Ausschlusskriterien wurden keine
festgelegt.
2.1.2 Studienphase 1: Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von
Meropenem auf den Serumspiegel
Die Patientenauswahl erfolgte im Rahmen einer prospektiven, klinischen
Beobachtungsstudie zur Erfassung der Ist-Situation auf der operativen
Intensivstation 1 der Universitätsmedizin Greifswald. Eingeschlossen wurden 14
Patienten, welche die Kriterien für eine schwere Sepsis oder einen septischen
Schock erfüllten (siehe Kapitel 1.1) und zwischen April und Juni 2014 auf der
Intensivstation mit Meropenem behandelt wurden. In dieser Studienphase bestand
hinsichtlich des zu verwendenden Dosierungsregimes innerhalb der Klinik keine
Standardisierung, sodass in der Routine verschiedene Dosierungsregimes
beobachtet werden konnten. Die Patienten wurden so ausgewählt, dass letztlich die
unterschiedlichen Dosierungregimes für eine Analyse zur Verfügung standen. Aus
diesem Grund wurden die Patienten in sechs Gruppen unterteilt (Tabelle 2). Die 14
eingeschlossenen Patienten erhielten an verschiedenen Tagen zum Teil
unterschiedliche Dosierungen, sodass einige Patienten mehreren Gruppen
zuzuordnen sind. Aufgrund der besseren Auswertbarkeit wurden für die Analyse
deshalb die Tagesprofile und die Einzelmesswerte herangezogen. Aus 14
untersuchten Patienten ergeben sich hierbei 47 Tagesprofile und 275
Einzelmesswerte. Die behandelnden Ärzte waren gegenüber den Messergebnissen
verblindet.
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Tagesdosis
in g
Anzahl Tages-
profile
Anzahl Serum-
proben Dosierungsregime
Gruppe 1 6 11 63
Bolus-loading Dosis von 0,5 g Meropenem,
gefolgt von einer prolongierten Infusion
von 1,5 g (4 h), wiederholt alle 8 Stunden
Gruppe 2 3 11 64
Bolus-loading Dosis von 0,5 g Meropenem,
gefolgt von einer prolongierten Infusion
von 0,5 g (4 h), wiederholt alle 8 Stunden
Gruppe 3 6 5 29
Prolongierte Infusion (4 h) von 2 g
Meropenem ohne Bolus, wiederholt alle 8
Stunden
Gruppe 4 3 9 53
Prolongierte Infusion (4 h) von 1 g
Meropenem ohne Bolus, wiederholt alle 8
Stunden
Gruppe 5 6 3 18 Bolusgabe von 2 g Meropenem, wiederholt
alle 8 Stunden
Gruppe 6 6 8 48
Bolus-loading Dosis von 0,5 g Meropenem,
gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion
(24 h) von 6 g Meropenem täglich
Tabelle 2: Dosierungsgruppen mit zugehörigem Dosierungsregime.
2.1.3 Studienphase 2: Etablierung eines Routine TDM für Meropenem bei allen
Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock
Bei der Studienphase 2 handelt es sich um eine retrospektive Datenauswertung von
60 prospektiv erfassten Patienten, welche die Kriterien für eine schwere Sepsis oder
einen septischen Schock erfüllten (siehe Kapitel 1) und zwischen Juni 2015 und
Februar 2016 auf der Intensivstation mit Meropenem behandelt wurden. Alle
Patienten erhielten die in Studienphase 1 ermittelte Dosierungsform mit einem
initialen Bolus von 0,5 g und anschließender kontinuierlicher Infusion von 6 g
Meropenem über 24 Stunden, wobei alle 8 Stunden ein Wechsel der Perfusorspritze
erfolgte. Die Applikation erfolgte mittels zentraler Venenzugänge. Bei all diesen
24
Patienten wurde ein routinemäßiges TDM von Meropenem durchgeführt. Die
Probenentnahmen erfolgten einmal täglich. Bei den 60 Patienten, mit einer jeweils
unterschiedlichen Behandlungsdauer, ergeben sich insgesamt 289 Tagesmesswerte.
2.2 Erfassung der klinischen Daten
Im Rahmen des Qualitätsmanagementprojektes „Sepsisdialog“ wurden seit dem Jahr
2006 Behandlungsdaten von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock
in einer Datenbank (SIQ – Sepsis Informationssystem zur Qualitätssicherung) auf
einem lokalen Rechner erfasst. Das Computerprogramm ist datenschutzzertifiziert
und mit dem Landesdatenschutzbeauftragen des Landes Mecklenburg-Vorpommern
abgestimmt. Alle Patientendaten werden pseudonymisiert gespeichert. Die Patienten
werden über einen Code identifiziert. Die erforderlichen klinischen Daten der
vorliegenden Arbeit sind dieser Datenbank entnommen. Die Datenerfassung erfolgt
durch Studienschwestern, welche im „Sepsisdialog“ angestellt sind.
2.3 Ethik
Die vorliegende Studie wurde bei der Ethikkommission der Universitätsmedizin
Greifswald unter der Registriernummer BB 025/14 registriert. Patienten wurden von
einem Arzt aufgeklärt und eine schriftliche Einwilligungserklärung unterschrieben. Bei
nicht einwilligungsfähigen oder betreuten Patienten erfolgte die Aufklärung und
Einwilligung durch den gesetzlich bestimmten Betreuer oder Bevollmächtigten.
2.4 Probengewinnung und Präanalytik
Die Probenentnahme erfolgte in Phase 1 zu sieben verschiedenen Zeitpunkten pro
Tag (siehe Abbildung 5): Probe 0 (vor der Applikation), Probe 1 (0,5 h nach der
Applikation), Probe 2 (1 h nach der Applikation), Probe 3 (2 h nach der Applikation),
Probe 4 (4 h nach der Applikation), Probe 5 (6 h nach der Applikation), Probe 6 (8 h
nach der Applikation und vor der nächsten Applikation). Die Entnahme erfolgte aus
bereits etablierten arteriellen Gefäßzugängen nach vorhergehender Spülung mit
10 ml Natriumchloridlösung 0,9 % und anschließendem Verwerfen der ersten 10 ml
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Blut. Zur Entnahme wurde ein Vacutainer®- Serum-Gel-Trennröhrchen „SSTTM II“ mit
Gerinnungsaktivator der Farbcodierung „Gold“ von der Firma BD verwendet. Die
Proben wurden initial 30 Minuten bis zum Abschluss der Gerinnung bei
Raumtemperatur gelagert und im Anschluss für 10 Minuten bei 3000 Umdrehungen
pro Minute zentrifugiert. Anschließend wurden 100 µl Serum abpipettiert und bei
-20 °C zwischengelagert. Nach Abnahme eines kompletten Tagesprofils erfolgte die
Transferierung, gekühlt auf Eis, in das Institut für Klinische Pharmakologie der
Universitätsmedizin Greifswald und die Lagerung bis zur Analyse bei -40 °C in einem
Kühlraum. Bei Studienphase 2 erfolgte eine Probenentnahme täglich.
Abbildung 5: Zeitablauf der Probenentnahmen in Studienphase 1.
2.5 Analyse mittels High Performance Liquid Chromatography (HPLC)
Die Bestimmung der Meropenemkonzentrationen im Serum erfolgte mit einer
validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie Methode (LC MS/MS). Die
verwendete Gerätekonfiguration bestand aus einer flüssigchromatographischen
Einheit (Pumpe, series 1100, Hewlett-Packard; Probengeber mit Peltierkühlung,
Serie 200, Perkin Elmer; Säulenofen, T4000, Merck) sowie einem
Massenspektrometer (API2000, ABSciex) mit einem Electrospray-Interface (ESI).
Die Chromatographie erfolgte mittels einer Ascentis C18 Trennsäule
(Supelco®, 2,1 × 100 mm, 3 µm). Vor der Trennsäule befand sich zusätzlich ein
0,5 µm PEEK Mikrofilter, um partikuläre Verunreinigungen abzufangen. Die mobile
Phase bestand A) aus einem 5 mM Ammoniumformiatpuffer (pH 3, eingestellt mit
Ameisensäure) und B) aus Acetonitril (AcN). Die Elution erfolgte isokratisch
(60 % A / 40 % B) bei einem Fluss von 250 µl/min sowie einer Säulentemperatur von
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40 °C. Die Detektion von Meropenem erfolgte durch die für Meropenem charakter-
istischen Massenübergänge m/z 384,2 141,2 und m/z 384,2 114,0.
Aus einer durch Einwaage hergestellten Meropenem-Stammlösung (c=1 mg/ml,
Lagerung der Aliquote bei -80 °C) gelöst in Acetonitril/H2O (50:50 v/v) wurden durch
Verdünnung (ebenfalls mit Acetonitril/H2O) Arbeitslösungen generiert, die für die
Herstellung von Kalibrierproben (5-200 µg/ml) und Qualitätskontrollproben (10 und
100 µg/ml) in humanem Blutserum verwendet wurden.
Für die Probenaufarbeitung wurde allen Kalibrier-, QC- bzw. Patientenproben 25 µl
1 %ige Zitronensäure und danach 400 µl eiskaltes Acetonitril zur Proteinfällung
zugesetzt. Nach intensiver Durchmischung (Monomixer, RT, ca. 1 min) erfolgte
anschließend eine Zentrifugation bei 14800 U/min für 10 Minuten bei 4 °C. 200 µl des
klaren Überstandes wurden im Anschluss in Probenfläschchen überführt und 25 µl
davon in das chromatographische System injiziert. Die quantitative Auswertung
erfolgte online mittels der gerätespezifischen Software Analyst 1.4.2 (ABSciex)
mittels 1/x (x = Konzentration) über die ermittelten Absolutflächen mittels gewichteter
linearer Regression.
2.6 Ermittlung der glomerulären Filtrationsrate (GFR)
Zur Ermittlung der glomerulären Filtrationsrate wurde die CKD-EPI-Formel nach
Levey et al. verwendet. [106] Als erhöhte GFR im Sinne einer Augmented renal
clearance (ARC) wurden Werte über 130 ml/min/1,73 m² angesehen. [120]
2.7 Statistische Auswertung
Die statistische Auswertung erfolgte mittels der Software „IBM SPSS Statistics 20“.
Es erfolgte eine Beschreibung der Studienkohorten 1 und 2 mittels biometrischer
Merkmale. In beiden Studienkohorten erfolgte zudem eine deskriptive Darstellung der
Ergebnisse. In Studie 1 wurde weiterhin die Anzahl der Unterdosierungen in Bezug
auf die Gruppenzugehörigkeit untersucht. Als Unterdosierung wurde ein Serum-
spiegel <8 mg/l festgesetzt. Der Leerwert (Probe 0) wurde für die Auswertung nicht
berücksichtigt. Zur Ermittlung des Einflusses der Gruppenzugehörigkeit auf die
27
Anzahl der Unterdosierungen in den Einzelmesswerten wurde der exakte Test nach
Fisher verwendet. Eine Irrtumswahrscheinlichkeit von kleiner als 5 % wurde als
signifikant angesehen. Miteinander verglichen wurden aufgrund der gleichen
Gesamttagesdosis die Gruppen 1, 3, 5 und 6. Außerdem wurde der Einfluss einer
Bolusgabe bei gleicher Gesamttagesdosis untersucht und dazu Gruppe 1 und 2 mit
Gruppe 3 und 4 verglichen. Zum Vergleich der Meropenemspiegel erfolgte zunächst
ein Test auf Normalverteilung. Durch Boxplotanalyse, Q-Q-Plot und den
Kolmogorow-Smirnow-Test konnte eine Normalverteilung zu 99 % ausgeschlossen
werden. Zum Vergleich der unterschiedlichen zentralen Tendenzen wurde der exakte
Mann-Whitney-U-Test verwendet. In Studienphase 2 erfolgten Korrelationstests nach
Spearman. Zum Vergleich der Studienphasen 1 und 2 diente wiederum der exakte
Mann-Whitney-U-Test und bei der Untersuchung der Unterdosierungen der exakte
Test nach Fisher. Bei den Korrelationstests wurden, soweit nicht explizit anders
angegeben, zum Ausschluss eines Einflusses der Dosis lediglich Patienten mit einer
Gesamttagesdosis von 6 g Meropenem herangezogen. Zum Vergleich der mittleren
Gesamttagesdosen der einzelnen Patienten berechneten wir für jeden Patienten aus
Studienphase 1 und 2 den Quotienten aus der Summe der Gesamttagesdosen und
der Anzahl der Behandlungstage. Hierbei erhielten wir für Studienphase 1 14 mittlere
Gesamttagesdosen, welche mit den 60 mittleren Gesamttagesdosen der Studien-
phase 2 mittels exaktem Mann-Whitney-U-Test verglichen wurden.
28
3. Ergebnisse
3.1 Ergebnisse der Studienphase 1
3.1.1 Demographische Daten
In die Studienphase 1 wurden 14 Patienten aufgenommen, von denen 8 männlich
(57,1 %) und 6 weiblich (42,9 %) waren. Das mittlere Alter lag bei 65,6 Jahren (35 bis
84 Jahre), die mittlere Größe bei 172,5 cm (155 bis 189 cm) und das mittlere Gewicht
bei 81,4 kg (55 bis 137 kg).
Geschlecht Häufigkeit Prozent
männlich 8 57,1
weiblich 6 42,9
Gesamt 14 100,0
Tabelle 3: Geschlechterverteilung Studienphase 1.
Alter (a) Größe (cm) Gewicht (kg)
N Gültig 14 14 14
Fehlend 0 0 0
Mittelwert 65,57 172,50 81,36
Standardabweichung 13,99 7,90 20,99
Minimum 35 155 55
Maximum 84 189 137
Perzentile
25 56,00 169,50 70,00
50 64,50 171,50 74,00
75 80,25 176,25 85,75
Tabelle 4: Demographische Daten Studienphase 1.
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3.1.2 Sepsisfokus
Der Sepsisfokus war bei 11 Patienten das Abdomen (78,6 %), bei 2 Patienten die
Lunge (14,3 %) und bei einem Patienten eine Meningitis (7,1 %).
Häufigkeit Prozent
Abdomen 11 78,6
Lunge 2 14,3
Meningitis 1 7,1
Gesamt 14 100,0
Tabelle 5: Sepsisfokus Studienphase 1.
3.1.3 Beatmung
Bei 12 der Patienten bestand zum Sepsiszeitpunkt eine Beatmungspflichtigkeit
(85,7 %), bei zwei Patienten nicht (14,3 %).
3.1.4 Katecholamine
Die Mehrheit der Patienten war zum Sepsiszeitpunkt katecholaminpflichtig (85,7 %)
und somit im septischen Schock.
3.1.5 Nierenfunktion
Als Maß für die Nierenfunktion wurde die Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nach der
CKD-EPI-Formel für jeden Behandlungstag berechnet. [106] Die GFR lag im Mittel
bei 75,6 ml/min/1,73 m² (siehe Tabelle 6). In Studienphase 1 gab es nur einen
Patienten mit einer GFR größer 130 ml/min/1,73 m².
30
GFR in ml/min/1,73m²
N Gültig 47
Fehlend 3
Mittelwert 75,6
Standardabweichung 38,3
Minimum 7,7
Maximum 130,9
Perzentile
25 40,6
50 74,8
75 111,0
Tabelle 6: GFR in ml/min/1,73m² nach CKD-EPI Studienphase 1.
3.1.6 Einfuhr und Bilanz
Die Patienten erhielten eine mittlere tägliche Einfuhr von 4278 ml (1285 bis 10921
ml), hatten eine mittlere tägliche Ausfuhr von 3882 ml (350 bis 10008 ml) und eine
mittlere tägliche Bilanz von +396 ml (-4685 bis +7661 ml).
Einfuhr (ml) Ausfuhr (ml) Bilanz (ml)
N Gültig 43 43 43
Fehlend 7 7 7
Mittelwert 4278 3882 396
Standardabweichung 2069 2378 2464
Minimum 1285 350 -4685
Maximum 10921 10008 7661
Perzentile
25 2967 2228 -853
50 4274 3745 135
75 5502 5102 1735
Tabelle 7: Bilanz Studienphase 1.
31
3.1.7 Mittlerer Meropenemspiegel in den Dosierungsgruppen
In der Gruppe 6 lag der mittlere Meropenemspiegel am höchsten (M=42,33 mg/l,
SD=19,85) und in Gruppe 4 am niedrigsten (M=7,67 mg/l, SD=5,19). In absteigender
Reihenfolge liegen Gruppe 1 (M=38,12 mg/l, SD=48,28), Gruppe 2 (M=34,44 mg/l,
SD=37,79), Gruppe 5 (M=21,25 mg/l, SD=21,96) und Gruppe 3 (M=14,2 mg/l,
SD=16,11).
Dosierungsschema
Meropenemspiegel (mg/l)
Mittelwert Standard-
abweichung
Maximum Median Minimum
1) 0,5g Bolus, dann 1,5g über 4h 38,12 48,28 319,00 24,67 1,53
2) 0,5g Bolus, dann 0,5g über 4h 34,44 37,79 233,24 26,73 ,03
3) 2g über 4h 14,20 16,11 79,77 9,95 1,37
4) 1g über 4h 7,67 5,19 22,26 6,93 ,49
5) 2g über 30min. 21,25 21,96 74,28 11,99 1,31
6) einmalig 0,5g Bolus, dann 250mg/h
kontinuierlich 42,33 19,85 84,73 37,48 15,34
Tabelle 8: Meropenemspiegel nach Dosierungsschema Studienphase 1.
3.1.8 Einfluss des Dosierungsschemas auf die Häufigkeit von
Unterdosierungen und den Median der Meropenemspiegel
Um den Einfluss des Dosierungsschemas auf den Meropenemspiegel und damit auf
die Anzahl von Unterdosierungen zu ermitteln, wurden alle Gruppen mit einer
gleichen Gesamttagesdosis von 6 g Meropenem miteinander verglichen. In der
Gruppe 6 kam es zu keinerlei Unterdosierungen im Vergleich zu Gruppe 1 (11 %
Unterdosierungen, p<0,05), zu Gruppe 3 (37,9 % Unterdosierungen, p<0,01) und zu
Gruppe 5 (27,8 % Unterdosierungen, p<0,01). Die Vergleiche zwischen Gruppe 1
und 5 und zwischen Gruppe 3 und 5 zeigten keinen signifikanten Unterschied.
Außerdem wurde der Einfluss einer initialen Bolusgabe auf den Meropenemspiegel
untersucht. Die Gruppen 1 und 2, welche eine initiale Bolusgabe erhielten, zeigten
bei jeweils gleicher Gesamttagesdosis signifikant weniger Unterdosierungen als die
32
Gruppen 3 und 4, welche keine initiale Bolusgabe erhielten (11,1 % vs. 37,9 %
Unterdosierungen, p<0,01; 26,6 % vs. 58,5 % Unterdosierungen, p<0,01).
Abbildung 6: Prozentualer Anteil der Unterdosierungen nach Dosierungsschema Studienphase 1.
Vergleicht man die Meropenemspiegel der Gruppen mit einer Gesamttages-
dosis von 6 g Meropenem untereinander, lässt sich folgendes feststellen. Die
Meropenemspiegel der Gruppe 6 waren im Median signifikant höher als in Gruppe 5
(37,48 mg/l vs. 11,99 mg/l, p<0,01). Ebenfalls höher waren sie im Vergleich zur
Gruppe 3 (37,48 mg/l vs. 9,95 mg/l, p<0,01). Auch höher waren sie im Vergleich zur
Gruppe 1 (37,48 mg/l vs. 24,67 mg/l, p<0,01). In der Gruppe 1 waren sie höher als in
Gruppe 5 (24,67 mg/l vs. 11,99 mg/l, p<0,05). Der Vergleich zwischen Gruppe 3 und
5 zeigt keinen signifikanten Unterschied.
Die Gruppe 1, welche einen initialen Bolus erhielt, zeigte bei gleicher
Gesamttagesdosis im Median einen höheren Meropenemspiegel als Gruppe 3
(24,67 mg/l vs. 9,95 mg/l, p<0,01). Die Gruppe 2, welche ebenfalls einen initialen
33
Bolus erhielt, zeigte bei gleicher Gesamttagedosis im Median einen höheren
Meropenemspiegel als Gruppe 4 (26,73 mg/l vs. 6,93 mg/l, p<0,01).
34
Abbildung 7: Boxplots der Meropenemspiegel nach Dosierungsschema Studienphase 1. Die Kreise
stellen Ausreißer und die Sternchen Extremwerte dar. Die 4-fache MHK (8 mg/l) ist durch eine
horizontale Linie gekennzeichnet.
35
Abbildung 8: Streudiagramme der Meropenemspiegel in den Dosierungsgruppen Studienphase 1.
Folgende Ausreißer wurden zur besseren Darstellbarkeit in den Diagrammen nicht abgebildet:
Gruppe 1: 319 mg/l (Messzeitpunkt 2 h) und Gruppe 2: 233 mg/l (Messzeitpunkt 2 h).
Gruppe 1 Gruppe 3 Gruppe 2
Gruppe 6 Gruppe 5 Gruppe 4
36
3.2 Ergebnisse der Studienphase 2
3.2.1 Demographische Daten
In die Studienphase 2 wurden 60 Patienten aufgenommen, von denen 38 männlich
(63,3 %) und 22 weiblich (36,7 %) waren. Das mittlere Alter lag bei 70,7 Jahren
(38 bis 89 Jahre), die mittlere Größe bei 171,5 cm (150 bis 188 cm) und das mittlere
Gewicht bei 79,1 kg (50 bis 120 kg).
Geschlecht Häufigkeit Prozent
männlich 38 63,3
weiblich 22 36,7
Gesamt 60 100,0
Tabelle 9: Geschlechterverteilung Studienphase 2.
Alter (a) Größe (cm) Gewicht (kg)
N Gültig 60 59 59
Fehlend 0 1 1
Mittelwert 70,67 171,46 79,08
Standardabweichung 12,112 9,628 15,422
Minimum 38 150 50
Maximum 89 188 120
Perzentile
25 62,00 165,00 70,00
50 72,50 170,00 80,00
75 80,00 180,00 86,00
Tabelle 10: Demographische Daten Studienphase 2.
Im Vergleich von Studienphase 1 und 2 sind die Unterschiede bezüglich des Alters
(p=0,2), des Gewichts (p=0,8) und des Geschlechts (p=0,8) nicht signifikant.
37
3.2.2 Sepsisfokus
Der häufigste Sepsisfokus war das Abdomen mit 41 Fällen (68,3 %). Die anderen
Lokalisationen können der Tabelle 11 entnommen werden.
Häufigkeit Prozent
Abdomen 41 68,3
Knochen- und Weichteile 3 5,0
Lunge 4 6,7
Unbekannt 1 1,7
Urogenital 7 11,7
Mediastinum 3 5,0
Meningitis 1 1,7
Gesamt 60 100,0
Tabelle 11: Sepsisfokus Studienphase 2.
3.2.3 Beatmung
Bei 44 der Patienten bestand zum Sepsiszeitpunkt eine Beatmungspflichtigkeit
(73,3 %), bei 16 Patienten nicht (26,7 %).
3.2.4 Katecholamine
55 Patienten waren zum Sepsiszeitpunkt katecholaminpflichtig und somit im
septischen Schock (91,7 %), 5 Patienten hatten eine schwere Sepsis (8,3 %).
38
3.2.5 Nierenfunktion
Als Maß für die Nierenfunktion wurde die GFR nach der CKD-EPI-Formel für jeden
Behandlungstag berechnet. [106] Die GFR lag im Mittel bei 71,9 ml/min/1,73 m²
(siehe Tabelle 12). In Studienphase 2 gab es nur 6 Messwerte (2,0 %) mit einer GFR
größer 130 ml/min/1,73 m² bei insgesamt nur 2 Patienten. Der Unterschied der
Mediane der mittleren GFR zwischen Studienphase 1 und 2 war nicht signifikant
(p=0,4). Für die folgenden Signifikanztests wurden ausschließlich Patienten mit 6 g
Gesamttagesdosis herangezogen um den Einfluss der Dosis auf das Ergebnis
auszuschließen (Ausnahmen sind als solche gekennzeichnet).
GFR in ml/min/1,73m²
N Gültig 289
Fehlend 4
Mittelwert 71,9
Standardabweichung 35,6
Minimum 5,2
Maximum 139,1
Perzentile
25 41,4
50 79,1
75 103,3
Tabelle 12: GFR in ml/min/1,73 m² nach CKD-EPI Studienphase 2.
Die GFR korrelierte negativ mit dem Meropenemspiegel.
Meropenemspiegel (mg/l)
Spearman-Rho GFR (ml/min/1,73 m²)
Korrelationskoeffizient -,729**
Sig. (2-seitig) ,000
N 181
**. Die Korrelation ist auf dem 0,01 Niveau signifikant (zweiseitig).
Tabelle 13: Korrelation der GFR mit dem Meropenemspiegel Studienphase 2.
39
Abbildung 9: Streudiagramm der GFR und des Meropenemspiegels Studienphase 2.
Betrachtet man die 6 Messwerte in Studienphase 2 mit einer GFR über
130 ml/min/1,73 m², so ergeben sich für diese Patienten im Median signifikant
niedrigere Meropenemspiegel im Vergleich zu den übrigen Patienten mit einer
Tagesdosis von 6 g (11,6 mg/l vs. 26,3 mg/l, p<0,01), (siehe auch Abbildung 9). Die
sehr unterschiedliche Gruppengröße ist zu beachten. Es kam allerdings bei keinem
dieser Patienten zu einer Unterdosierung.
40
Abbildung 10: Boxplot der Meropenemspiegel bei Patienten mit erhöhter GFR (Augmented renal
clearance (ARC)) und keiner erhöhten GFR. Die Kreise stellen Ausreißer dar. Folgende Extremwerte
wurden zur besseren Darstellbarkeit aus der Abbildung exkludiert: 137 mg/l, 254 mg/l und 306 mg/l.
Die GFR korrelierte positiv mit der Einfuhr (alle Messwerte berücksichtigt).
Einfuhr
Spearman-Rho GFR (ml/min/1,73 m²)
Korrelationskoeffizient ,263**
Sig. (2-seitig) ,000
N 289
**. Die Korrelation ist auf dem 0,01 Niveau signifikant (zweiseitig).
Tabelle 14: Korrelation der GFR mit der Einfuhr Studienphase 2.
41
Abbildung 11: Streudiagramm der GFR und der Einfuhr Studienphase 2.
3.2.6 Einfuhr und Bilanz
Die Patienten erhielten eine mittlere tägliche Einfuhr von 4321 ml (1230 bis 17890
ml) und hatten eine mittlere tägliche Ausfuhr von 3718 ml (40 bis 9280 ml).
Einfuhr (ml) Ausfuhr (ml) Bilanz (ml)
N Gültig 289 289 289
Fehlend 4 4 4
Mittelwert 4321 3718 602
Standardabweichung 2127 1999 2685
Minimum 1230 40 -5330
Maximum 17890 9280 15225
Perzentile
25 3086 2174 -1012
50 3984 3601 223
75 5054 5164 1899
Tabelle 15: Bilanz Studienphase 2.
42
Bei der Korrelation zwischen Meropenemspiegel und Einfuhr lässt sich eine deutliche
Tendenz zu einem negativen Zusammenhang erkennen. Auch wenn in unserer
Stichprobe das Ergebnis mit p=0,07 nicht signifikant ist.
Einfuhr (ml)
Spearman-Rho Meropenemspiegel (mg/l)
Korrelationskoeffizient -,135
Sig. (2-seitig) ,069
N 181
Tabelle 16: Korrelation des Meropenemspiegels mit der Einfuhr Studienphase 2.
Abbildung 12: Streudiagramm der Einfuhr und des Meropenemspiegels Studienphase 2.
Die Ausfuhr korrelierte ebenfalls negativ mit dem Meropenemspiegel. Hierbei war
das Ergebnis hochsignifikant.
43
Ausfuhr (ml)
Spearman-Rho Meropenemspiegel (mg/l)
Korrelationskoeffizient -,420**
Sig. (2-seitig) ,000
N 181
**. Die Korrelation ist auf dem 0,01 Niveau signifikant (zweiseitig).
Tabelle 17: Korrelation des Meropenemspiegels mit der Ausfuhr Studienphase 2.
Abbildung 13: Streudiagramm der Ausfuhr und des Meropenemspiegels Studienphase 2.
44
3.2.7 Mittlerer Meropenemspiegel
Der mittlere Meropenemspiegel lag in Studienphase 2 bei 33,21 mg/l (0 bis 306 mg/l,
SD=29,40).
Abbildung 14: Boxplot der Meropenemspiegel Studienphase 2. Die Kreise stellen Ausreißer und die
Sternchen Extremwerte dar.
3.2.8 Ergebnisse des TDM
Alle 60 Patienten in Studienphase 2 erhielten initial einen Bolus von 0,5 g
Meropenem und im Anschluss eine kontinuierliche Infusion von 6 g Meropenem am
Tag. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 8 Tagen (2 bis 33 Tage, SD=5,7). Im
Mittel wurden pro Patient 4,8 Spiegelbestimmungen durchgeführt (1 bis 18
Spiegelbestimmungen, SD=3,85). Bezogen auf die Behandlungsdauer erfolgte die
Spiegelbestimmung im Mittel alle 2 Tage (1 Tag bis 6 Tage, SD=0,9). Die erste
Spiegelbestimmung erfolgte im Mittel am 3. Behandlungstag (M=2,6 Tage, SD=1,3).
Bei 51,7 % der Patienten erfolgte die Spiegelbestimmung aber bereits am
2. Behandlungstag. Im Median erfolgte bei jedem Patienten einmal eine Dosis-
änderung (M=0,75, Median=1, SD=0,8). Im Mittel erfolgte die erste Dosisänderung
nach 3,8 Tagen (SD=1,8). Bei der ersten Dosisänderung wurde immer auf eine
Gesamttagesdosis von 3 g pro Tag reduziert (M=3,0 g, SD=0). In 6 Fällen (10 %)
erfolgte zudem eine zweite Dosisänderung. Bei der zweiten Dosisänderung wurde in
45
50 % der Fälle die Dosis weiter reduziert und in 50 % der Fälle wieder gesteigert. In 3
Fällen (5 %) wurde die Dosis ein drittes Mal geändert.
3.2.9 Anzahl der Unterdosierungen und deren Konsequenzen
Insgesamt lagen von allen 289 ermittelten Meropenemspiegeln nur 6 unterhalb der
angestrebten Konzentration von 8 mg/l (2,1 %). Diese 6 Unterdosierungen kamen bei
5 von 60 verschiedenen Patienten vor (8,3 %). Bei einem Patienten wurde daraufhin
die Dosis einen Tag später als im Durchschnitt reduziert. Bei einem anderen
Patienten wurde nach zweimaliger Dosisreduktion die Dosis wieder von 1,5 g/d auf
1,8 g/d gesteigert. Bei den übrigen 3 Patienten hatte die Unterdosierung keine
anhand der Daten ersichtlichen Konsequenzen. Alle 5 unterdosierten Patienten
waren männlich. Ein Patient hatte eine milde bis moderate Einschränkung der GFR
mit 55,5 ml/min/1,73 m2 ohne Nierenersatztherapie. Ein anderer Patient hatte ein
Nierenversagen mit einer GFR von 6,5 ml/min/1,73 m2 und erhielt an diesem Tag
eine Dialyse. Bei den anderen unterdosierten Patienten zeigte sich die GFR
normwertig.
3.2.10 Einfluss des Meropenemspiegels auf die Entscheidung zur
Dosisanpassung
Bei 19 von 60 Patienten (31,7 %) erfolgte eine Dosisreduktion eher als im
Durchschnitt (Behandlungstag 4). 17 dieser Patienten hatten am Tag der
Dosisreduktion einen Meropenemspiegel von größer 30 mg/l. Bei 2 Patienten erfolgte
am Tag der Dosisreduktion keine Spiegelbestimmung. Die Anzahl der Patienten,
welche mindestens eine Dosisreduktion erhielten, unterschied sich zwischen
Studienphase 1 und 2 nicht signifikant (4 Patienten (28,6 %) vs. 23 Patienten (39 %),
p=0,6).
In Studienphase 1 erfolgte eine Reduktion der Dosis im Median bei einem
Meropenemspiegel von 17,3 mg/l (SD=13,3). Hierbei wurden aus Gründen der
Vergleichbarkeit nur die Werte 4 Stunden nach Applikation verwendet. Bei einem
Meropenemspiegel von 21,7 mg/l (SD=24,2) erfolgte keine Änderung.
46
Der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel, bei welchem entweder eine
Dosisreduktion oder keine Dosisänderung stattfand, erwies sich als nicht signifikant.
In Studienphase 2 erfolgte eine Reduktion der Dosis im Median bei einem
Meropenemspiegel von 47,1 mg/l (SD=40,9) und eine Erhöhung der Dosis im Median
bei einem Meropenemspiegel von 12,7 mg/l (SD=3,2). Keine Änderung erfolgte im
Median bei einem Meropenemspiegel von 23,8 mg/l (SD=25,4).
Der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel, bei der Entscheidung zur
Dosisreduktion oder Beibehaltung der Dosis in Studienphase 2 erwies sich als
hochsignifikant (47,1 mg/l vs. 23,8 mg/l, p<0,01).
Vergleicht man die Meropenemspiegel an den Tagen, an welchen Dosisreduktionen
von 6 g auf 3 g Meropenem pro Tag stattgefunden haben so zeigt sich, dass im
Median der Unterschied der Meropenemspiegel bei der Entscheidung zur
Dosisreduktion oder Beibehaltung der Dosis im Vergleich von Studienphase 1 und 2
hochsignifikant ist (17,3 mg/l vs. 47,1 mg/l, p<0,01).
Der Unterschied zwischen den Medianen der Meropenemspiegel, bei welchen keine
Dosisänderung erfolgte, erwies sich im Vergleich von Studienphase 1 und 2 als nicht
signifikant. Zur Veranschaulichung der Ergebnisse siehe Abbildung 15.
47
Studienphase 1 Studienphase 2
Abbildung 15: Boxplots über die Höhe des Meropenemspiegels bei Dosisanpassung in Studienphase
1 und 2. Die Kreise stellen Ausreißer und die Sternchen Extremwerte dar. Folgende Werte wurden zur
besseren Darstellbarkeit aus der Abbildung exkludiert: Bei der Abbildung zur Studienphase 2: 306
mg/l und 137 mg/l bei „keine Änderung“ und 254 mg/l bei „Reduzierung“.
3.2.11 Mittlere Gesamttagesdosis
Um zu überprüfen, ob die Einführung eines TDM möglicherweise zu einer
Dosiseinsparung führen kann, wurden die mittleren Gesamttagesdosen der
einzelnen Patienten aus Studienphase 1 mit denen der Studienphase 2 verglichen.
Die Höhe der mittleren Gesamttagesdosen unterscheidet sich nicht signifikant
zwischen den Studienphasen (p=0,3). In Studienphase 1 erhielten die Patienten im
Median eine Gesamttagesdosis von 4,59 g (3,33 g bis 6 g, SD=0,95). In
Studienphase 2 waren es 5,08 g (1,76 g bis 6 g, SD=1,04).
48
3.3 Vergleich der Studienphasen 1 und 2
In Studienphase 2 kam es zu mehrmaligen Dosisänderungen pro Patient. So wurde
bei 3 Patienten die Dosis zweimal geändert und bei 3 Patienten dreimal. In
Studienphase 1 hingegen wurde die Dosis maximal einmal geändert.
Der Unterschied der Zeit bis zur ersten Dosisreduktion erwies sich als nicht
signifikant zwischen den Studienphasen 1 und 2 (3,6 Tage vs. 3,8 Tage, p=0,82).
Abbildung 16: Boxplot über die Dosisreduktion nach Behandlungstagen Studienphase 1 und 2 im
Vergleich. Die Kreise stellen Ausreißer dar.
Der Median der Meropenemspiegel 4 Stunden nach der Applikation unterschied sich
unter Berücksichtigung aller Dosierungsgruppen aus Studienphase 1 nicht signifikant
von dem der Studienphase 2 (21,2 mg/l vs. 25,4 mg/l, p=0,06). Unter
Berücksichtigung ausschließlich der Patienten mit 6 g Tagesdosis in Studienphase 1
und 2, zeigte sich der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel im Vergleich
ebenfalls als nicht signifikant.
49
Abbildung 17: Boxplot der Meropenemspiegel Studienphase 1 und 2 im Vergleich (alle Patienten).
Unter Einbeziehung aller Dosierungsgruppen aus Studienphase 1 ergeben sich im
Vergleich zu Studienphase 2 signifikant mehr Unterdosierungen (15,2 % vs. 2,1 %,
p<0,01). Aus Studienphase 1 wurden hierfür alle Messwerte 4 Stunden nach
Applikation verwendet.
50
Abbildung 18: Anzahl der Unterdosierungen in Prozent Studienphase 1 und 2 im Vergleich.
51
4. Diskussion
4.1 Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf den
Serumspiegel bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock
Die vorliegende Arbeit hatte die Etablierung eines Routine-TDM für Meropenem bei
Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock zum Ziel. Durch die
Durchführung von zwei aufeinanderfolgenden Studienphasen erhofften wir uns, ein in
unserer klinischen Routine praktikables Dosierungsregime zu finden, welches der
Pharmakokinetik von Meropenem bei kritisch kranken Patienten mit schwerer Sepsis
oder septischem Schock gerecht wird und eine adäquate Antibiotikaexposition zur
Verhinderung von Unterdosierungen ermöglicht. Weiterhin war unser Ziel, dieses
Dosierungsregime anschließend bei allen Patienten unserer Intensivstation
anzuwenden und durch ein begleitendes Routine-TDM einerseits zu evaluieren und
andererseits eine gezielte, individuelle Dosissteuerung unter den Bedingungen der
klinischen Routine durchzuführen.
Studienphase 1 untersuchte im Rahmen einer prospektiven, klinischen
Beobachtungsstudie zunächst den Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von
Meropenem auf den Serumspiegel. Insbesondere die kontinuierliche Infusion im
Vergleich zur intermittierenden Bolusgabe, hat sich aufgrund der Pharmakokinetik
von Meropenem in der Literatur als das bevorzugte Dosierungsregime ergeben.
[107–109] Anzumerken ist hierbei, dass Metaanalysen prospektiver klinischer
Studien keine eindeutige Überlegenheit der kontinuierlichen Infusion im Vergleich zur
intermittierenden Bolusgabe in Bezug auf die klinische Heilungsrate und das
Überleben zeigen konnten. [88, 91, 108, 110] Ein Merkmal dieser Studien ist
allerdings, dass sie zum Teil auch nicht kritisch kranke Patienten inkludierten, obwohl
insbesondere für kritisch kranke Patienten die kontinuierliche Infusion von Vorteil sein
könnte. [85, 111] Insbesondere bei Patienten mit schwerer Sepsis und den dadurch
bedingten Veränderungen der Pharmakokinetik könnten durch eine lediglich
intermittierende Bolusgabe keine ausreichenden Antibiotikaexpositionen erreicht
werden. [112, 113] Die vorliegende Arbeit untersucht allerdings keine Heilungs- oder
Überlebensraten, sondern beschränkt sich auf pharmakokinetische Parameter bei
kritisch kranken Patienten. Hierzu wurden alle zu diesem Zeitpunkt auf der
Intensivstation durchgeführten Dosierungsregimes in die Studie eingeschlossen und
6 verschiedene Dosierungsgruppen gebildet. Hierbei konnte die Überlegenheit der
52
kontinuierlichen Infusion mit initialer Bolusgabe in Bezug auf die Rate von
Unterdosierungen nachgewiesen werden.
Es konnte gezeigt werden, dass in der Gruppe 6, welche einen initialen Bolus von
0,5 g Meropenem mit anschließender kontinuierlicher Infusion von 6 g Meropenem
über 24 Stunden erhielt, der Median der Meropenemspiegel im Vergleich zu den
anderen Gruppen am höchsten war. Thalhammer et al. konnten 1999 zeigen, dass
der mittlere Meropenemspiegel bei der kontinuierlichen Gabe höher lag als der
Talspiegel bei der intermittierenden Bolusgabe. [90] Allerdings wurden in der
genannten Studie im Vergleich zur vorliegenden Arbeit unterschiedliche
Gesamttagesdosen in den beiden Vergleichsgruppen verwendet. Wie auch in der
vorliegenden Arbeit, wurde eine initiale Bolusgabe vor der kontinuierlichen Infusion
gegeben, um schnellstmöglich wirksame Serumspiegel zu erreichen.
In einer randomisierten, kontrollierten Studie von Chytra 2012 erhielten die Patienten
der kontinuierlichen Gruppe einen initialen Bolus von 2 g Meropenem und im
Anschluss eine kontinuierliche Infusion von 4 g Meropenem über 24 Stunden. Die
Gesamttagesdosis beträgt somit 6 g Meropenem und ist mit der vorliegenden Arbeit
vergleichbar. Die Patienten der Bolusgruppe erhielten 2 g Meropenem als Kurz-
infusion über 30 Minuten alle 8 Stunden. Die klinische Heilungsrate am Ende der
Meropenemtherapie war vergleichbar zwischen beiden Gruppen (83,0 % in der
kontinuierlichen Gruppe vs. 75,0 % in der Bolusgruppe, p=0,18). Der mikro-
biologische Erfolg war in der kontinuierlichen Gruppe höher als in der Bolusgruppe
(90,6 % vs. 78,4 %, p=0,02). Eine multivariate logistische Regression identifizierte
die kontinuierliche Gabe als unabhängigen Prädiktor für einen mikrobiologischen
Erfolg. Der meropenemskalierte Intensivaufenthalt war in der kontinuierlichen Gruppe
kürzer und es wurde in dieser Gruppe eine geringere Gesamtdosis verwendet. [111]
Ein TDM wurde in dieser Studie nicht durchgeführt. Es erscheint aber wahrscheinlich,
dass die höhere mikrobiologische Eradikationsrate durch eine geringere Anzahl an
Unterdosierungen zu erklären ist.
In einer aktuellen Studie von Zhao et al. 2017 kommen die Autoren zu ähnlichen
Ergebnissen. Hier erhielt die kontinuierliche Gruppe einen initialen Bolus von 0,5 g
Meropenem mit anschließender kontinuierlicher Infusion von 3 g pro Tag. Die
Bolusgruppe erhielt einen initialen Bolus von 1,5 g und im Anschluss 1 g Meropenem
alle 8 Stunden. Die klinische Heilungsrate war in beiden Gruppen vergleichbar (64 %
53
in der kontinuierlichen Gruppe vs. 56 % in der Bolusgruppe, p=0,56). Die Raten der
mikrobiellen Eradikation waren in der kontinuierlichen Gruppe höher, allerdings
waren die Ergebnisse nicht statistisch signifikant. Die Behandlungsdauer war in der
kontinuierlichen Gruppe signifikant geringer (7,6 vs. 9,4 Tage, p<0,05) und es konnte
eine bessere steady-state-Konzentration erreicht werden. Die Serumkonzentrationen
bei der kontinuierlichen Gabe waren für intermediär empfindliche Erreger 100 % der
Zeit oberhalb der MHK. Die Autoren schlussfolgerten daher, dass mit der
kontinuierlichen Gabe kürzere Behandlungszeiten möglich sind und gerade bei
intermediär empfindlichen Erregern die kontinuierliche Gabe überlegen sein könnte.
[114]
In einer 2012 von Dulhunty und Roberts publizierten doppelverblindeten,
randomisierten, kontrollierten Multicenterstudie untersuchten die Autoren die
Plasmakonzentrationen von Piperacillin/Tazobactam, Meropenem und Ticarcillin/
Clavulansäure bei Patienten, die entweder eine kontinuierliche Infusion oder eine
intermittierende Bolusgabe erhielten. Die Gesamttagesdosis wurde nicht festgelegt
und war daher vom behandelnden Arzt abhängig. Im Mittel wurde eine
Gesamttagesdosis von 3 g Meropenem verwendet. Bei der kontinuierlichen Infusion
wurde kein initialer Bolus verabreicht. Patienten mit Nierenersatztherapie wurden
aus der Studie ausgeschlossen. Die Plasmakonzentrationen überschritten die
angestrebte Konzentration in der kontinuierlichen Gruppe bei 82 % und in der
Bolusgruppe lediglich bei 29 % der Patienten. Die klinische Heilungsrate war in der
kontinuierlichen Gruppe höher als in der Bolusgruppe (70 % vs. 43 %, p=0,037).
Betrachtet man nur die Patienten, welche Meropenem erhielten, so wird der
Unterschied noch deutlicher. In dieser Subgruppe erreichten 100 % der Patienten mit
der kontinuierlichen Infusion und 22 % der Patienten mit der Bolusgabe die
angestrebte MHK. Die genannte Studie ist eine der wenigen, die sowohl klinische
Endpunkte, wie beispielsweise die klinische Heilungsrate, als auch eine TDM-
gesteuerte Dosisanpassung untersucht. [85]
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es in der Gruppe 6 zu
keinerlei Unterdosierungen kam. Im Vergleich zu Gruppe 1, 3 und 5, welche alle eine
Gesamttagesdosis von 6 g Meropenem erhielten, war dieser Unterschied signifikant.
Dies zeigt deutlich den Einfluss des Dosierungsregimes bei gleicher
Gesamttagesdosis.
54
In der vorliegenden Arbeit wurde eine Konzentration von <8 mg/l als Unterdosierung
klassifiziert, welche bei Meropenem für die meisten relevanten Erreger einem
4-fachen der MHK (2 mg/l) entspricht.
Es lässt sich also festhalten, dass die Verabreichung mittels initialer Bolusgabe mit
anschließender kontinuierlicher Infusion die sicherste Methode ist um
Unterdosierungen zu vermeiden. Daraus folgt, dass die Standarddosierung mittels
intermittierender Bolusgabe der kontinuierlichen Infusion deutlich unterlegen ist. Dies
könnte umso wichtiger bei der Behandlung von Patienten mit variabler
Pharmakokinetik, wie beispielsweise bei Patienten mit schwerer Sepsis oder
septischem Schock sein, aber auch bei Infektionen mit nicht Meropenem-sensiblen
Erregern.
Ein Nachteil der kontinuierlichen Infusion könnte möglicherweise eine
Resistenzentwicklung der Erreger sein, welche eine MHK knapp oberhalb der im
Serum erreichten steady-state-Konzentration haben und die durch fehlende
Dosisspitzen nicht wirksam behandelt werden können. Gegen diese Vermutung
spricht allerdings, dass in den meisten Studien die Eradikationsrate der relevanten
Pathogene bei der kontinuierlichen Infusion höher oder vergleichbar mit der
intermittierenden Bolusgabe ist. [114] Die in den meisten Studien vergleichbare oder
sogar geringere Letalität in der kontinuierlichen Gruppe zeigt zudem, dass diese
Vermutung keine klinische Relevanz hat. [84]
Zur Untersuchung, welchen Einfluss eine Bolusgabe auf die Verhinderung von
Unterdosierungen hat, wurden Gruppen mit gleicher Gesamttagedosis mit und ohne
Bolusgabe verglichen. Ein Vergleich der Gruppen, die bei gleicher Gesamttagedosis
entweder einen initialen Bolus erhielten (Gruppe 1 und 2) oder nicht (Gruppe 3 und
4), zeigte einen signifikanten Vorteil der Bolusgabe in Bezug auf Unterdosierungen,
wobei dieser Vorteil hinter dem der kontinuierlichen Infusion mit initialer Bolusgabe
zurückbleibt. Auch der Median der Meropenemspiegel war in den Bolusgruppen
signifikant höher als in den Gruppen ohne Bolus. Es kann also geschlussfolgert
werden, dass eine Bolusgabe ebenfalls der Verhinderung von Unterdosierungen
dient. Eine Kombination aus initialer Bolusgabe und kontinuierlicher Infusion im
Anschluss scheint daher ratsam. Die initiale Bolusgabe ermöglicht bei
Therapiebeginn ein schnelles Erreichen der angestrebten Konzentration über der
55
MHK, wie in den Streudiagrammen der Meropenemspiegel ersichtlich ist
(Abbildung 8).
4.2 Etablierung eines Routine-TDM für Meropenem bei allen Patienten mit
schwerer Sepsis oder septischem Schock
In der Studienphase 2 erfolgte die Einführung des Routine-TDM für alle Patienten mit
schwerer Sepsis oder septischem Schock, welche Meropenem erhielten. Die
Datenerfassung erfolgte retrospektiv im Rahmen einer Qualitätskontrolle. Alle
Patienten erhielten die in Studienphase 1 ermittelte Dosierungsform von einem
initialen Bolus von 0,5 g und direkt im Anschluss eine kontinuierliche Infusion von 6 g
Meropenem pro Tag. Eine Spiegelbestimmung erfolgte im Mittel alle 2 Tage, wobei
der erste Spiegel bei mehr als der Hälfte der Patienten am zweiten Behandlungstag
vorlag. Ein vorgegebenes Procedere zum Vorgehen bei bestimmten Serumspiegeln
gab es nicht.
Die Hälfte der Patienten erhielt mindestens eine Dosisanpassung. Bei der ersten
Dosisanpassung, welche im Mittel nach 3,8 Tagen erfolgte, wurde die Dosis immer
auf eine Tagesdosis von 3 g reduziert. In einigen Fällen erfolgten im Gegensatz zur
Studienphase 1 auch mehrmalige Dosisanpassungen.
Insgesamt lagen in Studienphase 2 nur 6 Serumspiegel unterhalb der angestrebten
4-fachen MHK (2,1 %). Unter Einbeziehung aller Dosierungsgruppen aus Studien-
phase 1 (zur besseren Vergleichbarkeit jeweils nur die Werte 4 Stunden nach
Applikation) ergeben sich im Vergleich bei Studienphase 2 signifikant weniger
Unterdosierungen.
Diese Reduktion der Unterdosierungen im Vergleich zur Studienphase 1 liegt
vermutlich hauptsächlich an der Vereinheitlichung des Dosierungsregimes auf eine
kontinuierliche Infusion mit initialer Bolusgabe und der hohen Gesamttagedosis von
6 g Meropenem. Hierzu finden sich in der Literatur kaum Studien mit einer
vergleichbaren Gesamttagesdosis und einem vergleichbaren Dosierungsprotokoll.
Eine Studie von Waele et al. 2014 kann am ehesten als Vergleich herangezogen
werden. In dieser Studie erfolgte ein initialer Bolus von 1 g Meropenem über
30 Minuten, gefolgt von einer prolongierten Infusion von 1 g Meropenem über
56
3 Stunden, welche alle 8 Stunden gegeben wurde. Es ergibt sich somit eine
Gesamttagesdosis von 4 g Meropenem, welche wesentlich unter der Gesamt-
tagesdosis in der vorliegenden Arbeit liegt. In der Studie von Waele et al. lag mit
diesem Dosierungsregime keiner der Patienten über der 4-fachen MHK. Durch
Dosisanpassung bei 76 % der Patienten in der Interventionsgruppe konnte zum
Zeitpunkt 72 Stunden nach Therapiebeginn eine Steigerung auf 58 % oberhalb der
4-fachen MHK erreicht werden. Die zwei Hauptursachen für die wesentlich höhere
Zahl an Unterdosierung in dieser Studie könnten die geringere Gesamttagesdosis
auf der einen und die lediglich prolongierte statt kontinuierliche Infusion auf der
anderen Seite sein. Außerdem erfolgte auch in dieser Studie ein Ausschluss von
Patienten mit Nierenersatztherapie. [115] Eine Gesamttagesdosis von 6 g
Meropenem scheint nach unseren Daten, in Verbindung mit einer kontinuierlichen
Infusion mit initialer Bolusgabe, die bestmögliche Form der Applikation für eine
optimale Antibiotikaexposition zu sein.
Bei 19 von 60 Patienten (31,7 %) erfolgte eine Dosisreduktion eher als im
Durchschnitt. Bei 17 dieser Patienten konnte am Tag der Entscheidung zur
Dosisreduktion, bei zwei Patienten am Vortag, ein Meropenemspiegel von größer als
30 mg/l festgestellt werden. Zwar wurde in der vorliegenden Studie kein Grenzwert
für eine Überdosierung festgelegt, jedoch erscheint es wahrscheinlich, dass die
Dosisreduktionen aufgrund der hohen Serumspiegel erfolgten.
In der Studie von Waele et al. wurde vergleichsweise eine Dosisreduktion bei einem
Meropenemspiegel von mehr als einem 10-fachen der angestrebten Konzentration
durchgeführt. Dies entspricht in dieser Studie einem Serumspiegel von mehr als 20
mg/l. [115]
In der vorliegenden Studie erfolgten in Studienphase 2 bei mehreren Patienten
wiederholte Dosisanpassungen, wohingegen in Studienphase 1 maximal einmalig
eine Dosisänderung erfolgte. In der vorliegenden Studie könnten somit eine
vorzeitige Dosisreduktion und auch mehrmalige Dosisreduktionen durch das Routine-
TDM erfolgt sein. Die Anzahl der Patienten, welche mindestens eine Dosisreduktion
erhielten unterschied sich jedoch zwischen Studienphase 1 und 2 nicht signifikant.
Die Zeit bis zur ersten Dosisreduktion erwies sich zwischen Studienphase 1 und 2
ebenfalls als nicht signifikant unterschiedlich.
57
In Studienphase 1 erfolgte eine Dosisreduktion im Median bei einem
Meropenemspiegel von 17,3 mg/l, bei einem Spiegel von 21,7 mg/l erfolgte hingegen
keine Änderung. Dieses Vorgehen zeigt, dass ohne TDM und den daraus
resultierenden Kenntnissen der Serumspiegel Dosisreduktionen ohne erkennbare
Logik stattfanden.
In Studienphase 2 hingegen erfolgte eine Reduktion der Dosis im Median bei einem
Meropenemspiegel von 47,1 mg/l, was einem etwa 6-fachen der angestrebten
4-fachen MHK entspricht. Eine Dosiserhöhung erfolgte im Median bei einem
Meropenemspiegel von 12,7 mg/l und somit in einem Bereich, in welchem der
Spiegel nur knapp über der angestrebten 4-fachen MHK lag. Keine Änderung
erfolgte im Median bei einem Meropenemspiegel von 23,8 mg/l.
Dieses Vorgehen spricht dafür, dass die bestimmten Serumspiegel mit als
Entscheidungsgrundlage für die Therapiesteuerung genutzt wurden. Es ist aber eine
Zurückhaltung bezüglich einer Dosisreduktion bei hohen Serumspiegeln zu
beobachten. Ein Grund für die Zurückhaltung der Dosisreduktion bei kritisch kranken
Patienten könnte die fehlende Kenntnis über die Konzentration im Zielgewebe und
die dadurch begründete Angst des Klinikers vor lokaler Unwirksamkeit sein. Diese
erwies sich in einigen Studien als geringer im Vergleich zur Konzentration im Serum.
[116, 117]
Ein weiterer Grund ist ein fehlendes, vorher festgelegtes Schema zum Verfahren bei
Über- oder Unterschreitung von bestimmten Zielbereichen. Eine Dosisanpassung
erfolgte ohne vorherige Vorgaben und war vom behandelnden Arzt abhängig. Ein
mögliches Vorgehen für zukünftige Anpassungen könnte ähnlich zu Waele et al.
2014 erfolgen. Dort erfolgte bei Konzentrationen, welche die angestrebte 4-fache
MHK unterschritten, zunächst eine Verkürzung der Applikationsintervalle auf
6 Stunden und in einem zweiten Schritt eine Dosiserhöhung um 50 %. Bei Patienten
mit einer Konzentration von mehr als der 10-fachen MHK wurde initial die
Applikationsfrequenz reduziert, wenn diese zuvor erhöht wurde, bzw. die Dosis um
50 % reduziert. [115] Eine allgemein anerkannte Grenze für Überdosierungen gibt es
in der Literatur jedoch nicht. Das genannte Schema von Waele et al. wurde allerdings
für prolongierte Bolusgaben erstellt. Da bei einer kontinuierlichen Infusion keine
Verkürzungen der Dosierungsintervalle möglich sind, beschränkt sich die Intervention
hier auf eine Erhöhung oder Verringerung der Dosis bzw. der Laufrate des Perfusors.
58
Der Unterschied des Meropenemspiegels bei der Entscheidung zur Dosisreduktion
erwies sich im Median im Vergleich von Studienphase 1 und 2 als hochsignifikant.
Ebenso als hochsignifikant erwies sich der Unterschied im Median der
Meropenemspiegel in Studienphase 2 bei der Entscheidung zur Dosisreduktion oder
Beibehaltung der Dosis. In Studienphase 1 hingegen erwies sich der Unterschied im
Median der Meropenemspiegel, bei welchem entweder eine Dosisreduktion oder
keine Dosisänderung erfolgte, als nicht signifikant. Das Routine-TDM hatte also
nachweislich einen Einfluss auf die Therapieentscheidung in Studienphase 2.
Um feststellen zu können, ob das TDM möglicherweise zu einer Dosiseinsparung
führen kann, wurde die durchschnittliche Tagesdosis der einzelnen Patienten
ermittelt. Hierzu wurde der Quotient aus der Summe der Gesamttagesdosen und der
Anzahl der Behandlungstage gebildet. Der minimale Unterschied der Mediane der
Tagesdosen in Studienphase 1 und 2 erwies sich als nicht signifikant (4,59 g/d vs.
5,08 g/d, p=0,3). Somit konnte kein Nachweis erfolgen, ob durch das TDM
Dosiseinsparungen möglich sind oder nicht. In anderen Studien waren zum Erreichen
der Zielkonzentrationen in der TDM-Gruppe sogar wesentlich höhere Dosierungen im
Vergleich zur Standarddosierung nötig. [115]
Zusammenfassend ist fraglich, ob die Kosten und der Aufwand eines Routine-TDM
für Meropenem bei allen Patienten bei einer Unterdosierungsrate von lediglich 2,1 %
zu rechtfertigen ist, wenn eine kontinuierliche Infusion mit initialer Bolusgabe und
eine Gesamttagesdosis von 6 g Meropenem verabreicht werden können. Eine
signifikante Dosiseinsparung konnte in dieser Studie nicht nachgewiesen werden und
kann somit auch nicht die höheren Kosten durch das Routine-TDM relativieren. Zwar
wurde bei hohen Serumspiegeln die Dosis reduziert, ein Einfluss auf die Vermeidung
unerwünschter Arzneimittelwirkungen wurde jedoch nicht untersucht. Aufgrund der
hohen therapeutischen Breite dieser Substanzklasse sind relevante Nebenwirkungen
aber ohnehin kein großes Problem. [111] Um diesen Dosiseinsparungseffekt zu
nutzen, müssten Dosisreduktionen schneller und effektiver nach einem festen, vorher
festgelegten Schema erfolgen. In den Fällen, wo es zu einer Unterdosierung kam,
lassen sich aufgrund der geringen Anzahl keine signifikanten Prognoseparameter
eruieren. Auffällig ist jedoch der geringe Anteil an Unterdosierungen im Vergleich zu
anderen Studien. [85, 100, 115]
59
Ein unterdosierter Patient mit Nierenversagen erhielt eine Dialyse. Wie bereits
erwähnt kann eine Hämodialyse oder eine kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration
(CHHV) Meropenem und seine Metabolite entfernen. [58, 59] Durch das TDM konnte
also bei diesem Patienten die Unterdosierung erkannt werden. In der vorliegenden
Studie wurden Patienten mit Nierenersatztherapie vorsätzlich nicht exkludiert, um
einen gegebenenfalls vorhandenen Einfluss zu zeigen. Ein anderer Patient hatte eine
eingeschränkte Nierenfunktion ohne Dialyse. Aussagen über die Kausalität sind an
dieser Stelle nicht möglich.
Ein Zusammenhang von Unterdosierungen und einer erhöhten renalen Clearance ist
in anderen Studien beschrieben worden. [57, 118, 119] Eine erhöhte renale
Clearance resultiert vorrangig aus einer Erhöhung der GFR und weiterhin aus einem
erhöhten renalen Blutfluss als Folge der systemischen Entzündungsantwort und der
Freisetzung vasoaktiver Substanzen, sowie einer aggressiven Flüssigkeitszufuhr.
[119] Betroffene Patientengruppen sind hierbei insbesondere junge, septische,
traumatisierte, postoperative, febrile neutropenische und brandverletzte Patienten.
[119] Diese könnten als Subgruppe von einem TDM bei Betalaktamantibiotika
besonders profitieren. [65] Der Grenzwert für eine erhöhte GFR und damit für eine
erhöhte renale Clearance (Augmented renal clearance (ARC)) liegt bei
>130 ml/min/1,73 m². [120] Aus diesem Grund erfolgte eine Untersuchung
hinsichtlich der Nierenfunktion in der vorliegenden Studie. Hierbei zeigte sich, dass
nur 6 Einzelmesswerte der GFR bei insgesamt 2 Patienten oberhalb der Grenze von
130 ml/min/1,73 m² lagen. Keiner der Patienten mit einer Unterdosierung hatte eine
erhöhte GFR nach oben genannter Definition. Ein Grund für die wenigen
Unterdosierungen in dieser Studie könnte also die geringe Anzahl an Patienten mit
erhöhter GFR sein. Es ließ sich allerdings nachweisen, dass die GFR signifikant
negativ mit dem Meropenemspiegel korrelierte. Aus diesem Grund wiesen die
Patienten mit einer erhöhten GFR in dieser Studie im Median signifikant geringere
Meropenemspiegel auf. Es erscheint also durchaus plausibel, dass eine erhöhte
GFR eine Ursache für Unterdosierungen in Patientenpopulationen mit ARC sein
kann.
Um zu untersuchen, ob die Höhe der iatrogenen Flüssigkeitszufuhr einen Einfluss auf
die GFR und den Meropenemspiegel gehabt haben könnte, erfolgten dahingehend
Korrelationstests. Die Einfuhr korrelierte dabei positiv mit der GFR (p<0,01). Je höher
60
also die iatrogene Flüssigkeitszufuhr war, desto höher war die GFR. Ebenso
korrelierte die Einfuhr negativ mit dem Meropenemspiegel. Die Höhe des
Meropenemspiegels ist also umso geringer, je mehr Flüssigkeit dem Patienten
zugeführt wird (p=0,07). Eine Ursache könnte die gerade genannte Erhöhung der
GFR durch die Flüssigkeitsgabe sein. [119] Auch eine Erhöhung des
Verteilungsvolumens kommt als Ursache in Frage. Ebenfalls negativ korrelierte die
Ausfuhr mit dem Meropenemspiegel (p<0,01). Da Meropenem renal eliminiert wird
erscheint es logisch, dass die Meropenemspiegel umso geringer sind, je mehr
Flüssigkeit ein Patient renal ausscheidet. [46] Außerdem spricht eine erhöhte Ausfuhr
ebenfalls für eine hohe GFR.
Eine weitere Patientengruppe die von einem TDM profitieren könnte, sind solche mit
einer akuten Nierenschädigung. Insbesondere eine beginnende Niereninsuffizienz ist
durch Biomarker wie beispielsweise den Serumkreatininwert nicht gut zu erkennen.
[121] Ein TDM könnte hierbei zur Dosissteuerung hilfreich sein. Zukünftige Studien
bei diesen Subgruppen wären empfehlenswert.
Ein weiteres Einsatzgebiet für das TDM bei Betalaktamen wären komplizierte
Infektionen in Geweben mit schlechter Medikamentenpenetration wie beispielsweise
ZNS-Infektionen, um hohe Serumspiegel zu erreichen und damit die Gewebe-
penetration zu verbessern, ohne toxische Effekte durch Überdosierungen zu
riskieren. [122] Durch ein TDM bei Betalaktamen könnten weiterhin bei Infektionen
mit weniger sensiblen Erregern möglicherweise Resistenzentwicklungen reduziert
werden, da lange Behandlungszeiten in subtherapeutischen Dosen verhindert
werden könnten. [122] Der Einsatz eines TDM bei den exemplarisch genannten
Patientenpopulationen könnte der routinemäßigen Durchführung eines TDM
vorzuziehen sein.
Die vorliegende Arbeit hat mehrere Limitationen. Zunächst unterscheiden sich die
Patientenzahlen in Studienphase 1 (14 Patienten) und 2 (60 Patienten) relevant.
Weiterhin sind potentielle Confounder durch nicht gemessene Variablen nicht
auszuschließen. Aufgrund der geringen Patientenzahlen sind Aussagen zum
klinischen Nutzen einer TDM-gesteuerten Dosisanpassung nur eingeschränkt
möglich. Ein Maß für die Krankheitsschwere wie beispielsweise der SOFA-Score
oder APACHE-II-Score wurden nicht ermittelt. Weiterhin erhielten in Studienphase 1
einige Patienten an aufeinanderfolgenden Tagen unterschiedliche Dosierungs-
61
regimes und wurden somit mit ihren Tagesprofilen in mehrere Dosierungsgruppen
inkludiert. Gruppen, die gleiche Patienten beinhalteten, wurden darum nicht
miteinander verglichen. Ebenfalls wurden von Patienten mit längerer
Behandlungsdauer in beiden Studienphasen mehr Serumspiegel bestimmt, als von
Patienten mit kürzerer Behandlungsdauer. Hier könnten individuelle Einflussfaktoren
die statistische Auswertung beeinflusst haben. Aufgrund der geringen Patientenzahl
und der fehlenden Randomisierung kann die Studienphase 1 nur orientierenden
Charakter haben. Bei der Analyse der Serumspiegel wurden die Gesamt-
konzentrationen im Serum ermittelt und nicht ausschließlich die freien,
ungebundenen Konzentrationen. Aufgrund der sehr geringen Proteinbindung von
Meropenem ist dies aber zu vernachlässigen. [123] Weiterhin wurden lediglich
Serumkonzentrationen gemessen, die Konzentrationen im Zielgewebe wurden nicht
ermittelt. In dieser Studie wurden lediglich MHK-Werte entsprechend der „Breakpoint
tables for interpretation of MICs and zone diameters“ des Europäischen Komitees für
antimikrobielle Sensibilitätstestung herangezogen und anhand derer die Ziel-
konzentration festgelegt. [78] Die tatsächlichen MHK der verursachenden Erreger
wurden jedoch nicht ermittelt und könnten dementsprechend höher sein. Die
tatsächlichen MHK wären aus diesem Grund vorzuziehen, auch wenn das Vorgehen
in dieser Studie wohl der täglichen Praxis näherkommt, da die tatsächliche MHK bei
Initiierung einer antibiotischen Therapie in der Regel nicht vorliegt. Weiterhin konnte
statistisch zwar ein Einfluss des TDM auf Therapieentscheidungen nachgewiesen
werden, wie stark sich die Therapieentscheidung jedoch am TDM orientierte und ob
dies bei jedem Patienten der Fall war bleibt unklar. Bei einzelnen Patienten wurde
auch bei einer Unterdosierung und in den nachfolgenden Tagen bei Serumspiegeln
knapp über der angestrebten Konzentration keine Dosisanpassung durchgeführt. Es
ist daher anzunehmen, dass die verfügbaren Messwerte nicht in jedem Fall zur
Therapiesteuerung herangezogen wurden. Wünschenswert wäre eine Erklärung der
behandelnden Ärzte gewesen, ob sich eine Therapieentscheidung am gemessenen
Meropenemspiegel orientierte oder ob andere Erwägungen eine Rolle gespielt
haben. Zudem wäre ein vorher festgelegtes Schema zum Verfahren bei
Überschreitung oder Unterschreitung bestimmter Zielbereiche bezüglich der
gemessenen Serumspiegel empfehlenswert. Eine weitere Limitierung liegt in der
Anwendung der CKD-EPI-Formel zur Ermittlung der GFR, wo eine tatsächliche
Messung der Kreatininclearance akkurater gewesen wäre. Nicht zuletzt beschränkt
62
sich die vorliegende Arbeit auf pharmakokinetische Parameter und untersucht nicht
einen Einfluss auf die Morbidität oder Letalität. Große prospektive, randomisierte
Multicenterstudien zur gezielten Untersuchung, ob eine TDM-orientierte
Dosierungsanpassung bei Betalaktamen einen Einfluss auf das Überleben oder die
klinische Heilungsrate hat, sind dringend erforderlich. Aktuell läuft hierzu eine
randomisierte Phase 4 Interventionsstudie von Thoennings et al., bei welcher im
Oktober 2018 mit ersten Ergebnissen zu rechnen ist. In dieser Studie wird
untersucht, ob eine TDM-gesteuerte, kontinuierliche Infusion von Betalaktam-
antibiotika, unter anderem Meropenem, die Serumkonzentration bei Patienten mit
Bakteriämie verbessern kann. Der primäre Endpunkt ist die Serumkonzentration
innerhalb des Zielbereichs. Sekundäre Endpunkte sind die 30-Tages-Morbidität, die
Aufenthaltsdauer im Krankenhaus, das Versagen der antibiotischen Therapie,
unerwünschte Arzneimittelwirklungen, die Gesamtdosen der angewendeten
Antibiotika und die 30-Tages-Letalität. [124] Die Ergebnisse dieser Studie werden ein
wichtiger Beitrag zur Rolle der TDM-gestützten Therapie von Betalaktamantibiotika
sein.
63
5. Zusammenfassung
Eine effektive antibiotische Therapie ist ein entscheidender Faktor für die
Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock. Um die
Effektivität der antibiotischen Behandlung zu verbessern, ist es bei zeitabhängigen
Antibiotika wie Betalaktamen wichtig, die freie Serumkonzentration möglichst lange
über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers zu halten. Sowohl
kontinuierliche Applikationen, als auch eine Steuerung der Therapie durch ein
therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) können helfen, dieses Ziel zu erreichen.
In der vorliegenden Arbeit wurden in zwei aufeinanderfolgenden Studienphasen
sowohl der Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf den
Serumspiegel, als auch die Ergebnisse eines Routine-TDM hinsichtlich der
Therapiesteuerung untersucht. Ziele der Arbeit waren es, ein Dosierungsregime zu
finden, bei welchem möglichst wenige Unterdosierungen vorkommen und die Folgen
eines Routine-TDM auf die Therapiesteuerung zu analysieren.
Als Ergebnis der Arbeit kann festgestellt werden:
1. Eine initiale Bolusgabe von 0,5 g Meropenem, gefolgt von einer anschließenden
kontinuierlichen Infusion von 6 g Meropenem über 24 Stunden, hatte im Median den
höchsten Serumspiegel und die wenigsten Unterdosierungen im Vergleich zu allen
anderen analysierten Dosierungsformen zur Folge.
2. Die Gabe eines initialen Meropenembolus hatte bei gleicher Gesamttagesdosis
signifikant weniger Unterdosierungen und im Median einen signifikant höheren
Serumspiegel zur Folge.
3. Durch die Einführung des Routine-TDM konnte eine sehr geringe Anzahl an
Unterdosierungen (6 von 289 Serumspiegel, 2,1 %) festgestellt werden. Daraufhin
folgten bei zwei dieser Patienten Dosisanpassungen, bei drei der Patienten folgten
keine aus den Daten ersichtlichen Konsequenzen.
4. Der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel bei der Entscheidung
zwischen Dosisreduktion oder Beibehaltung der Dosis war hochsignifikant. Das TDM
hatte also einen nachweisbaren Einfluss auf die Therapiesteuerung.
5. Eine Dosiseinsparung durch das TDM konnte nicht nachgewiesen werden.
64
Es lässt sich feststellen, dass nach den vorliegenden Daten die kontinuierliche
Infusion in Kombination mit einer initialen Bolusgabe die beste Dosierungsform
darstellt, um Unterdosierungen zu vermeiden. Mittels TDM können insbesondere bei
Patienten mit variabler Pharmakokinetik wie Sepsispatienten zuverlässig
Unterdosierungen erkannt werden und Dosisanpassungen erfolgen. In der
vorliegenden Studie hatte das TDM einen nachweisbaren Einfluss auf die
Therapiesteuerung. Hinsichtlich einer nur sehr geringen Anzahl an Unterdosierungen
bei der gewählten Dosierungsform ist fraglich, ob ein Routine-TDM sinnvoll ist. Ein
Einsatz bei ausgewählten Patientenpopulationen wie beispielsweise unter
Nierenersatztherapie oder mit erhöhter glomerulärer Filtrationsrate erscheint jedoch
empfehlenswert. Große prospektive, randomisierte Multicenterstudien zum Einfluss
einer TDM-gesteuerten Therapie auf die Letalität bei diesen Patientenpopulationen
sind dringend erforderlich.
65
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