Aus der Abteilung für Pneumologie und Infektiologie (Leiter: Univ. - Prof. Dr. med. Ralf Ewert) der Klinik für Innere Medizin B (Direktor: Univ. - Prof. Dr. med. Stephan Felix) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald Thema: Die Spiroergometrie in der funktionellen Charakterisierung von Patienten mit pulmonaler Vaskulopathie Inaugural - Dissertation zur Erlangung des akademischen Grades Doktor der Medizin (Dr. med.) der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald 2014 vorgelegt von: Diana Albrecht geb. am: 28.06.1982 in: Leipzig
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Aus der Abteilung für Pneumologie und Infektiologie
(Leiter: Univ. - Prof. Dr. med. Ralf Ewert)
der Klinik für Innere Medizin B
(Direktor: Univ. - Prof. Dr. med. Stephan Felix)
der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Thema:
Die Spiroergometrie in der funktionellen Charakterisierung von Patienten mit pulmonaler
Vaskulopathie
Inaugural - Dissertation
zur
Erlangung des akademischen
Grades
Doktor der Medizin
(Dr. med.)
der
Universitätsmedizin
der
Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Greifswald
2014
vorgelegt von: Diana Albrecht
geb. am: 28.06.1982
in: Leipzig
Dekan: Prof. Dr. med. dent. Reiner Biffar
1. Gutachter: Prof. Dr. med. Ralf Ewert
2. Gutachter: Priv-Doz. Dr. med. Christian Opitz
Ort, Raum: Greifswald, Seminarraum O 0.88 der Klinik und Poliklinik für Innere Medizin B
Defekte), die zum Abbruch der Untersuchung zwingen (Trappe H. J. 2000).
Naughton Bruce
Protokolldauer (min) Stufendauer (min)
26:00 02:00
23:50 03:00
Zeit Geschwindigkeit (km/h)
Steigung (%)
Geschwindigkeit (km/h)
Steigung (%)
00:00 0 0 0 0
02:00 1,60 0
03:00 2,74 10,00
04:00 2,40 0
06:00 3,20 3,50 4,03 12,00
08:00 3,20 7,00
09:00 5,47 14,00
10:00 3,20 10,50
12:00 4,80 7,50 6,77 16,00
14:00 4,80 10,00
15:00 8,06 18,00
16:00 4,80 12,50
18:00 4,80 15,00 8,86 20,00
20:00 5,50 14,00
21:00 9,65 22,00
22:00 5,50 16,00
24:00 5,50 18,00 0 0
26:00 5,50 20,00
28:00 0 0
Tabelle 4. Modifizierte Belastungsprotokolle, welche im Unfallkrankenhaus Berlin durchgeführt werden
Patienten und Methodik
25
3.4.2.3 Auswertung der Untersuchung
Abbildung 2 zeigt ein Beispiel einer spiroergometrischen Untersuchung einer 74-jährigen
Patientin mit IPAH. Typischerweise wird diese visualisiert als 9-Felder-Graphik nach
Wasserman dargestellt (Wasserman 2005c).
Abbildung 2. 9-Felder-Graphik nach Wasserman (Wasserman 2005c) einer Spiroergometrie einer 74-jährigen Patientin mit IPAH
Patienten und Methodik
26
Die anaerobe Schwelle wurde indirekt mittels V-Slope Methode sowie mithilfe der
Atemäquivalente, des endexspiratorischen O2-Partialdruckes und des respiratorischen
Quotienten (RQ bzw. RER) bestimmt (Abbildung 3) (Wasserman et al. 1994).
Abbildung 3. Bestimmung der anaeroben Schwelle (AT) mittels V-Slope Methode (oben links) sowie mithilfe der der Atemäquivalente (oben rechts), des respiratorischen Quotienten (unten links) und des endexspiratorischen O2-Partialdruckes (unten rechts) am Beispiel einer Spiroergometrie eines 51-jährigen gesunden Probanden
Die maximal mögliche Sauerstoffaufnahme, welche sich durch eine Plateaubildung der Kurve
für die Sauerstoffaufnahme kennzeichnet, wird nur selten erreicht. Aus diesem Grund wird
in der Regel die peak VO2 (VO2peak) bestimmt. Dies bezeichnet die maximal erreichte
Sauerstoffaufnahme, gemittelt über die letzten 30 Sekunden der Untersuchung vor Ende der
Belastung (Wasserman 2005a).
Patienten und Methodik
27
Erfasst wurden die in Tabelle 5 aufgeführten spiroergometrischen Parameter jeweils an der
anaeroben Schwelle sowie bei maximal erreichter Sauerstoffaufnahme bzw. der VE/VCO2-
slope als globaler Parameter. Die meisten der erfassten Parameter weisen eine Abhängigkeit
vom durchgeführten Protokoll, Geschlecht, Alter, Größe und Körpergewicht auf.
Abkürzung Bedeutung Einheit
HF Herzfrequenz 1/min
VE Minutenventilation l/min
VO2/HF Sauerstoffpuls ml
VO2 Sauerstoffaufnahme ml/min/kg
EqCO2 Atemäquivalent für CO2
pETCO2 Endexspiratorischer CO2-Partialdruck mmHg
p(a-ET)CO2 Differenz zwischen arteriellem und endexspiratorischem CO2 mmHg
VE/VCO2-slope Atemeffizienz
Tabelle 5. Parameter der Spiroergometrie
Patienten und Methodik
28
3.4.3 Echokardiographie
Die echokardiographischen Untersuchungen wurden mit einem Gerät vom Typ iE33 (Philips,
Amsterdam, Niederlande) durchgeführt. Die Untersuchung erfolgte in üblicher Weise nach
den aktuellen Richtlinien des Manuals zur Indikation und Durchführung der
Echokardiographie (Buck et al. 2009).
Die Erfassung der Daten für die vorliegende Analyse wurde auf folgende
echokardiographische Parameter beschränkt:
Zeichen einer linksventrikulären Hypertrophie, einer diastolischen Dysfunktion und die LVEF.
Des Weiteren wurde eine Beurteilung der Klappenfunktion durch die Erfassung des
Schweregrades von Vitien in die Datenerhebung einbezogen.
Im M-Mode erfolgte die Diametermessung der endsystolischen und enddiastolischen Größe
des linken Ventrikels sowie die Bemessung des Interventrikularseptums und der
linksventrikulären Hinterwand während der Diastole zur Bestimmung einer
linksventrikulären Hypertrophie.
Das Vorliegen einer diastolischen Dysfunktion wurde im gepulsten (PW) Doppler durch das
Verhältnis E/A beurteilt, welches die passive diastolische Ventrikelfüllung (E) zur durch die
Vorhofkontraktion bedingten aktiven diastolischen Ventrikelfüllung (A) beschreibt. Zudem
erfolgte eine Beurteilung im Gewebedoppler (TDI) durch die Geschwindigkeit der räumlichen
Verlagerung des Mitralklappenrings durch die E-Welle (E') bzw. durch das Verhältnis E/E'.
Die Bestimmung der LVEF erfolgte nach der Simpson's Methode im apikalen 4-Kammerblick.
Zur Beurteilung der Klappenfunktion wurde der Farbdoppler, der gepulste (PW) Doppler
sowie der Continuous-Wave (CW) Doppler verwendet.
Patienten und Methodik
29
3.5 Statistische Auswertung
Nach Einsicht und Zusammentragung sämtlicher Patientendaten wurden diese in das
Standardsoftware Programm Microsoft Office Excel 2007 (Redmond, WA, USA)
übernommen. Für die statistischen Analysen wurde das Programm SAS 9.3 (SAS Institute
Inc., Cary, NC, USA) und R (free shareware, www.r-project.org) verwendet.
Zur Beschreibung der Patienten wurden Verfahren der deskriptiven Statistik angewandt.
Stetige Daten werden als Mittelwert mit der dazugehörigen Standardabweichung
angegeben. Nominaldaten werden in absoluten Häufigkeiten und den dazugehörigen
Prozentwerten angegeben. Zur Überprüfung auf das Vorliegen einer Normalverteilung
wurde der Kolmogorov-Smirnov-Test angewandt. Dieser ergab, dass die betrachteten
Parameter nicht normalverteilt sind. Aus diesem Grund erfolgte der Vergleich zwischen den
Gruppen (Patienten mit präkapillärer PH, postkapillärer PH und keiner PH) von
nominalskalierten Parametern mittels Chi-Quadrat-Test und von stetigen Parametern mittels
Kruskal-Wallis Test. Ein p-Wert von <0,05 wurde als signifikant gewertet.
Im ersten Schritt wurde ein globaler Vergleich zwischen den 3 Gruppen durchgeführt.
Zeigten sich hierbei signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen, wurden in einem
zweiten Schritt post hoc-Tests durchgeführt, um herauszufinden, welche Gruppen sich
konkret voneinander unterscheiden. Das Signifikanzniveau wurde entsprechend adjustiert
auf p<0,017.
Zur Differenzierung der Gruppen anhand spiroergometrischer Parameter wurden Cut-Off
Werte aus dem maximalen Produkt aus Sensitivität und Spezifität mittels Receiver Operating
Characteristic (ROC) Analyse ermittelt. Diese wurde ferner zur Bestimmung der Fläche unter
der Kurve (Area under the curve (AUC)) verwendet.
Die Abhängigkeiten zwischen hämodynamischen und spiroergometrischen Parametern
innerhalb der einzelnen Gruppen wurden mit Hilfe von Korrelationsmatrizen untersucht.
Patienten und Methodik
30
3.6 Methodenkritik
Die wesentliche Limitation der vorliegenden Arbeit ist die retrospektive Datenerhebung.
Jedoch wird dadurch die Analyse einer wesentlich größeren Anzahl von
Patientendatensätzen als bei einer prospektiven Studie möglich. Allerdings ist dabei eine
Vielzahl von Datensätzen lückenhaft. Insbesondere die Befunde der Lungenfunktionsprüfung
waren nicht bei allen Patienten vollständig, so dass die einzelnen Parameter aus der
Datenanalyse ausgeschlossen wurden. Bei Vorhandensein einer Lungenfunktionsprüfung
wurde diese jedoch zur Charakterisierung der Patienten ergänzend hinzugezogen. Bei
fehlender Echokardiographie konnten alternativ Daten aus den vorliegenden
Herzkatheterbefunden bzw. elektronischen Akten erfasst werden.
Die Rechtsherzkatheteruntersuchungen wurden über den oben genannten Zeitraum der
Datenanalyse von mehreren Untersuchern durchgeführt. Da die Daten jedoch
monozentrisch erhoben wurden, kann davon ausgegangen werden, dass die Messungen
nach einem einheitlichen Standard erfolgten. Verwendet wurden die in der Datenbank
gespeicherten Parameter. Eine erneute Auswertung der Original-Druckkurven war technisch
nicht möglich. Da die Kalkulation des Herzzeitvolumens nach dem indirekten Fick’schen
Prinzip unter Verwendung der in der Messplatz-Software hinterlegten Tabellenwerte für die
Sauerstoffaufnahme in Ruhe (siehe Formel 1) erfolgte, kann eine Abweichung der
tatsächlichen Sauerstoffaufnahme des Patienten zum Zeitpunkt der Untersuchung nicht
ausgeschlossen werden. Die Möglichkeit einer direkten Messung der Sauerstoffaufnahme
bestand nicht.
Die Echokardiographien wurden ebenfalls von verschiedenen Untersuchern durchgeführt.
Der interne Standard des Unfallkrankenhauses Berlin mit regelmäßiger Supervision durch
erfahrene Fachärzte stellt eine geringe Inter-Observer-Variabilität sicher.
Ergebnisse
31
4 Ergebnisse
4.1 Patientencharakteristik
Insgesamt wurden 389 Patienten erfasst und deren Datensätze in einer Datenbank
zusammengeführt. Es handelt sich um 223 männliche und 166 weibliche Patienten mit
einem Durchschnittsalter von 64,3 Jahren. Das Vorhandensein eines Diabetes mellitus und
von bekanntem Vorhofflimmern (VHF) sind Tabelle 6 zu entnehmen, ebenso wie die
entsprechenden Mittelwerte für Body-Mass-Index (BMI) und die glomeruläre Filtrationsrate
(GFR). Eine pulmonale Hypertonie (PH) jedweder Genese liegt bei insgesamt 230 Patienten
Tabelle 7. Gruppeneinteilung, Charakteristika und Begleiterkrankungen (BMI = Body-Mass-Index; GFR = Glomeruläre Filtrationsrate; COPD = Chronisch obstruktive Lungenerkrankung; KHK = Koronare Herzkrankheit; DCM = Dilatative Kardiomyopathie; LVEF = Linksventrikuläre Ejektionsfraktion; jeweils in Mittelwert (MW) ± Standardabweichung (SD) bzw. Anzahl (n) und in Prozent (%)) * p<0,017 prä- bzw. postkapilläre PH vs. keine PH † p<0,017 präkapilläre PH vs. postkapilläre PH
Ergebnisse
33
Im nächsten Schritt erfolgte eine Analyse der Patienten mit PH anhand der klinischen
Klassifikation nach Dana Point 2008.
In Abbildung 4 ist zu sehen, dass Patienten mit einer PH auf dem Boden einer
Linksherzerkrankung mit 73,9% den größten Anteil unseres Kollektivs bilden. Diese 73,9%
entsprechen den 170 Patienten mit postkapillärer PH und werden somit der Gruppe 2 nach
Dana Point zugeordnet. Alle weiteren, in Abbildung 4 aufgeführten Patienten sind unserer
Gruppe der Patienten mit präkapillärer PH zugehörig. Patienten mit IPAH, CTD, CHD und HIV-
Infektion bilden die Gruppe 1 (Pulmonal arterielle Hypertonie), Patienten mit PH auf dem
Boden einer Lungenerkrankung die Gruppe 3, Patienten mit CTEPH die Gruppe 4 und
Patienten mit Sarkoidose bzw. sonstiger Ursache einer PH die Gruppe 5 nach Dana Point
Klassifikation.
Abbildung 4. Verteilung der Patienten mit PH nach Dana Point Klassifikation (IPAH = Idiopathische pulmonal arterielle Hypertonie; CTD = Connective tissue disease; CHD = Congenital heart disease; CTEPH = Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie; n = Anzahl)
6,1%
3,0%
0,9%
0,4%
73,9%
3,5%
5,7%
1,7%
4,8%
IPAH (n = 14)
CTD (n = 7)
CHD (n= 2)
HIV-Infektion (n = 1)
Linksherzerkrankung (n = 170)
Lungenerkrankung (n = 8)
CTEPH (n = 13)
Sarkoidose (n = 4)
Sonstige (n = 11)
Ergebnisse
34
Abbildung 5 zeigt die Verteilung der Patienten mit präkapillärer PH nach klinischer
Klassifikation (Dana Point 2008). Die größte Gruppe nimmt die Gruppe 1 (Pulmonal arterielle
Hypertonie) mit 40% ein, deren größten Anteil Patienten mit IPAH (58,3%), gefolgt von
Patienten mit CTD (29,2%) bilden. Patienten der Gruppe 5 formen mit 25,0% die 2. größte
Gruppe bei unseren Patienten mit präkapillärer PH, gefolgt von Patienten mit CTEPH
(21,7%). Patienten mit präkapillärer PH auf dem Boden einer Lungenerkrankung bilden mit
13,3% die kleinste Gruppe.
Abbildung 5. Verteilung der Patienten mit präkapillärer PH nach Dana Point Klassifikation (IPAH = Idiopathische pulmonal arterielle Hypertonie; CTD = Connective tissue disease; CHD = Congenital heart disease; CTEPH = Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie)
3 - PH infolge Lungenerkrankung
13,3%
4 - CTEPH 21,7%
5 - PH infolge Sarkoidose/
Sonstige 25,0%
IPAH 58,3%
CTD 29,2%
CHD 8,3%
HIV 4,2%
1 - PAH 40,0%
Ergebnisse
35
Die Komorbiditäten bei Patienten mit und ohne PH wurden bereits in Tabelle 7 aufgeführt.
Für eine bessere Charakterisierung der Patienten mit postkapillärer PH und zugrunde
liegender Linksherzerkrankung erfolgte eine Analyse der kardialen Befunde. Diese sind in
Abbildung 6 dargestellt. Hierbei weisen einzelne Patienten auch kombinierte
Linksherzerkrankungen auf. Bei der Hälfte dieser Patienten besteht eine KHK. 12,4% aller
Patienten mit postkapillärer PH wurden anamnestisch einer koronaren Bypass-Operation
unterzogen. Bei 17,6% der Patienten liegt eine DCM vor, bei nur einem Patienten besteht
eine HOCM. 36,5% aller Patienten leiden an einem höhergradigen Aorten- bzw.
Mitralklappenvitium. Insgesamt 41,2% weisen eine Herzinsuffizienz mit reduzierter
linksventrikulärer Pumpfunktion (HFrEF; LVEF <55%) auf. Eine hypertensive Herzkrankheit
besteht bei 18,2% aller Patienten.
Abbildung 6. Kardiale Befunde der Patienten mit postkapillärer PH (KHK = Koronare Herzkrankheit; CABG = Koronare Bypassoperation; DCM = Dilatative Kardiomyopathie; HOCM = Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie; AS II–III = mittel- bis hochgradige Aortenklappenstenose; AI II-III = mittel- bis hochgradige Aortenklappeninsuffizienz; MS II-III = mittel- bis hochgradige Mitralklappenstenose; MI II-III = mittel- bis hochgradige Mitralklappeninsuffizienz)
51,8%
12,4%
17,6%
0,6%
12,4%
5,3%
5,9%
12,9%
41,2%
18,2%
KHK (n = 88)
Z.n. CABG (n = 21)
DCM n = 30)
HOCM (n = 1)
AS II - III (n = 21)
AI II - III (n = 9)
MS II - III (n = 10)
MI II - III (n = 22)
Systolische Herzinsuffizienz (n = 70)
Hypertensive Herzkrankheit (n = 31)
Ergebnisse
36
Wie in Tabelle 7 gezeigt werden konnte, weisen auch die Patienten ohne eine PH eine
erhöhte Zahl an Begleiterkrankungen auf. Aus diesem Grund wurden diese Patienten
ebenfalls bezüglich kardialer Befunde weiter charakterisiert.
Abbildung 7 stellt eine Übersicht dieser bei Patienten ohne PH dar. Im Vergleich zu den
Patienten mit postkapillärer PH besteht ebenso bei nahezu der Hälfte aller Patienten eine
KHK und bei einem Patienten eine HOCM. Eine DCM ist bei 9,1% der Patienten zu finden.
Zudem erfolgte bei 9,1% der Patienten in der Anamnese eine koronare Bypassoperation. Nur
5,4% weisen ein höhergradiges Aorten- bzw. Mitralklappenvitium auf. Eine sytolische
Herzinsuffizienz besteht bei 13,6%, eine hypertensive Herzkrankheit bei 5,5%. Insgesamt
haben die Patienten in der Gruppe ohne PH weniger kardiale Erkrankungen im Vergleich zu
der Gruppe der Patienten mit postkapillärer PH.
Abbildung 7. Kardiale Befunde der Patienten ohne PH (KHK = Koronare Herzkrankheit; CABG = Koronare Bypassoperation; DCM = Dilatative Kardiomyopathie; HOCM = Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie; AS II–III = mittel- bis hochgradige Aortenklappenstenose; AI II-III = mittel- bis hochgradige Aortenklappeninsuffizienz; MS II-III = mittel- bis hochgradige Mitralklappenstenose; MI II-III = mittel- bis hochgradige Mitralklappeninsuffizienz)
41,8%
9,1%
9,1%
0,9%
0,9%
3,6%
0,0%
0,9%
13,6%
15,5%
KHK (n = 46)
Z.n. CABG (n = 10)
DCM n = 10)
HOCM (n = 1)
AS II - III (n = 1)
AI II - III (n = 4)
MS II - III (n = 0)
MI II - III (n = 1)
Systolische Herzinsuffizienz (n = 15)
Hypertensive Herzkrankheit (n = 17)
Ergebnisse
37
4.2 Hämodynamik
Die weitere Analyse erfolgte anhand der 3 Gruppen, welche nach hämodynamischen
Kriterien gebildet wurden: präkapilläre PH, postkapilläre PH und keine PH. Für die erhobenen
hämodynamischen und spiroergometrischen Parameter erfolgte eine univariate Analyse
zwischen diesen 3 Gruppen. Aufgrund der Vielzahl von Daten, welche bei einer
Herzkatheteruntersuchung und der Spiroergometrie gesammelt werden, wurde sich auf die
im klinischen Alltag relevanten Parameter beschränkt.
In Tabelle 8 sind die wichtigsten hämodynamischen Parameter der Patienten ohne PH sowie
mit präkapillärer und postkapillärer PH aufgeführt. Der systemische systolische Blutdruck ist
bei Patienten mit postkapillärer PH statistisch signifikant höher gegenüber den Patienten mit
präkapillärer PH. Zudem haben Patienten mit postkapillärer PH definitionsgemäß einen
signifikant höheren LVEDP und PCWP gegenüber Patienten mit präkapillärer und ohne PH.
Der statistisch höchste RAPm findet sich bei Patienten mit postkapillärer PH. Außerdem
weisen diese gegenüber Patienten ohne PH einen statistisch signifikant geringeren CI auf.
Patienten mit präkapillärer PH haben den statistisch signifikant höchsten PVR und die
geringste SaO2. Patienten mit PH beider Formen haben eine statistisch signifikant geringere
SvO2 als Patienten ohne PH. Bezüglich des systemischen vaskulären Widerstandes besteht
zwischen den 3 Gruppen statistisch kein signifikanter Unterschied.
Tabelle 8. Hämodynamische Parameter in Mittelwert (MW) ± Standardabweichung (SD) für Patienten mit präkapillärer und postkapillärer PH sowie ohne PH * p<0,017 prä- bzw. postkapilläre PH vs. keine PH † p<0,017 prä- vs. postkapilläre PH
Ergebnisse
39
4.3 Spiroergometrie
4.3.1 Vergleich spiroergometrischer Parameter zwischen den Gruppen
Tabelle 9 gibt einen Überblick über die absolvierten Untersuchungsprotokolle in den
einzelnen Gruppen. Bei fast allen Patienten mit PH wurde das modifizierte Naughton-
Protokoll absolviert. 14,6% der Patienten ohne PH absolvierten das modifizierte Bruce-
Protokoll, was als Hinweis dafür gelten kann, dass diese Patienten vor der Untersuchung
klinisch als leistungsfähiger eingestuft wurden.
Gruppe
Bruce n (%)
Naughton n (%)
Keine Angabe n (%)
Präkapilläre PH 1 (1,7) 58 (96,6) 1 (1,7)
Postkapilläre PH 3 (1,8) 164 (96,4) 3 (1,8)
Keine PH 16 (14,6) 92 (83,6) 2 (1,8)
Tabelle 9. Absolvierte Belastungsprotokolle in den einzelnen Gruppen
Ergebnisse
40
In Tabelle 10 sind die spiroergometrischen Parameter an der anaeroben Schwelle (AT) zu
finden. Patienten mit PH beider Formen weisen gegenüber den Patienten ohne PH bei allen
spiroergometrischen Parametern an der AT statistisch signifikante Unterschiede auf. Sie
zeigen eine statistisch signifikant geringere HFAT, VEAT sowie VO2AT sowie einen statistisch
signifikant geringeren VO2/HFAT und pETCO2AT. Zudem haben Patienten mit PH ein signifikant
höheres EqCO2AT und p(a-ET)CO2AT erreicht. Patienten mit präkapillärer PH weisen
gegenüber Patienten mit postkapillärer und ohne PH den statistisch signifikant geringsten
Tabelle 10. Spiroergometrische Parameter an der anaeroben Schwelle in Mittelwert (MW) ± Standardabweichung (SD) für alle Patienten mit einer pulmonalen Hypertonie (PH), mit präkapillärer und postkapillärer PH sowie ohne PH ⱡ p<0,001 PH vs. keine PH * p<0,017 prä- bzw. postkapilläre PH vs. keine PH † p<0,017 prä- vs. postkapilläre PH
Ergebnisse
41
In Tabelle 11 sind die spiroergometrischen Parameter am Ende der Belastung sowie der
VE/VCO2-slope für die jeweilige Untersuchungsgruppe aufgeführt. Auch hier zeigen
Patienten mit PH statistisch signifikante Unterschiede gegenüber den Patienten ohne PH bei
allen spiroergometrischen Parametern. Patienten mit präkapillärer PH haben den statistisch
signifikant geringsten VO2/HFpeak und pETCO2peak sowie den höchsten VE/VCO2-slope
gegenüber Patienten mit postkapillärer PH und ohne PH. Hinsichtlich des pETCO2peak
unterscheiden sich Patienten mit postkapillärer PH und ohne PH statistisch nicht signifikant.
Tabelle 11. Spiroergometrische Parameter am Ende der Belastung in Mittelwert (MW) ± Standardabweichung (SD) für alle Patienten mit einer pulmonalen Hypertonie (PH), mit präkapillärer und postkapillärer PH sowie ohne PH ⱡ p<0,001 PH vs. keine PH * p<0,017 prä- bzw. postkapilläre PH vs. keine PH † p<0,017 prä- vs. postkapilläre PH
Ergebnisse
42
4.3.2 ROC-Analyse zur Differenzierung der Gruppen
4.3.2.1 Cut-Off Werte zur Differenzierung zwischen PH und keiner PH
In dieser Arbeit sollte geklärt werden, ob man anhand spiroergometrischer Parameter der
Atemeffizienz zwischen Patienten mit und ohne PH bzw. zwischen Patienten mit prä- und
postkapillärer PH unterscheiden kann. Des Weiteren sollte untersucht werden, ob es klinisch
relevante Grenzwerte für bestimmte spiroergometrische Parameter bei Patienten mit und
ohne PH gibt. Zur weiteren Diskriminierung von Patienten mit und ohne PH bzw. mit prä-
von postkapillärer PH anhand spiroergometrischer Parameter führten wir eine Receiver
Operating Characteristic (ROC) Analyse durch. Eine errechnete Fläche unter der Kurve (Area
under the curve, AUC) >75% wurde hierbei als klinisch relevant gewertet. Zudem konnten
optimale Cut-Off Werte mit bestem Verhältnis aus Sensitivität und Spezifität für den
jeweiligen Parameter ermittelt werden.
In Tabelle 10 und Tabelle 11 konnten wir beweisen, dass sich Patienten mit PH von Patienten
ohne PH hinsichtlich aller spiroergometrischen Parameter statistisch signifikant
unterscheiden. In Abbildung 8 bis Abbildung 14 werden die ROC-Kurven für alle
spiroergometrischen Parameter an der anaeroben Schwelle und am Ende der Belastung
zwischen Patienten mit und ohne PH dargestellt. Es erfolgte jeweils die Angabe des
günstigsten Cut-Off Wertes mit dem besten Verhältnis aus Sensitivität und Spezifität sowie
der AUC.
Mittels ROC-Analyse konnten wir zeigen, dass die VO2AT und die VO2peak die Parameter mit
der größten AUC sind (Abbildung 8 - Abbildung 14). Für die VO2AT konnte mit 11,8 ml/min/kg
und für die VO2peak mit 15,9 ml/min/kg ein optimaler Cut-Off Wert zur Differenzierung von
Patienten mit und ohne PH ermittelt werden (Abbildung 11). Hinsichtlich Spezifität,
Sensitivität, PPW und NPW verhalten sich beide Werte ähnlich (Tabelle 13). Auch für alle
weiteren Parameter konnten Cut-Off Werte mit einer akzeptablen AUC ermittelt werden, die
in Ihrer Zusammenschau eine genauere Einschätzung der Vortestwahrscheinlichkeit vor
einer Rechtsherzkatheteruntersuchung ermöglichen. Tabelle 12 fasst die ermittelten Cut-Off
Werte mit jeweiliger AUC erneut zusammen.
Ergebnisse
43
Eine VO2AT ≤11,8 ml/min/kg erreichten 163 (70,9%) der Patienten mit PH sowie eine VO2peak
≤15,9 ml/min/kg insgesamt 164 (71,3%) der Patienten mit PH. Eine Kombination beider
Werte, d.h. eine VO2AT ≤11,8 ml/min/kg und VO2peak ≤15,9 ml/min/kg erreichten 148 (64,3%)
der Patienten mit PH.
Abbildung 8. ROC-Kurven für die Herzfrequenz (HF) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH
Abbildung 9. ROC-Kurven für die Minutenventilation (VE) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH
HFAT (1/min)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 99,5/min
AUC: 0,622 [0,561; 0,682]
HFpeak (1/min)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 117,5/min
AUC: 0,665 [0,605; 0,726]
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 34,5 l/min
AUC: 0,685 [0,625; 0,745]
VEAT (l/min)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 59,5 l/min
AUC: 0,680 [0,618; 0,742]
VEpeak (l/min)
Ergebnisse
44
Abbildung 10. ROC-Kurven für den Sauerstoffpuls (VO2/HF) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH
Abbildung 11. ROC-Kurven für die Sauerstoffaufnahme (VO2) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH
VO2/HFAT (ml)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 9,4 ml
AUC: 0,706 [0,647; 0,765]
VO2/HFpeak (ml)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-SpezifitätS
ensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 9,4 ml
AUC: 0,692 [0,633; 0,751]
VO2AT (ml/min/kg)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 11,8 ml/min/kg
AUC: 0,810 [0,760; 0,861]
VO2peak (ml/min/kg)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 15,9 ml/min/kg
AUC: 0,800 [0,749; 0,851]
Ergebnisse
45
Abbildung 12. ROC-Kurven für das Atemäquivalent für CO2 (EqCO2) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH
Abbildung 13. ROC-Kurven für den endexspiratorischen CO2-Partialdruck (pETCO2) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH
EqCO2AT
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 41
AUC: 0,712 [0,652; 0,772]
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-SpezifitätS
ensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 41,4
AUC: 0,690 [0,628; 0,753]
EqCO2peak
pETCO2AT (mmHg)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 33,9 mmHg
AUC: 0,661 [0,600; 0,723]
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
Sensitiv
ität
1-Spezifität
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
pETCO2peak (mmHg)
Cut-Off: 30,9 mmHg
AUC: 0,639 [0,577; 0,701]
Ergebnisse
46
Abbildung 14. ROC-Kurven für die Differenz zwischen arteriellem und endexspiratorischem CO2 (p(a-ET)CO2) an der anaeroben Schwelle (links) und die Atemeffizienz (VE/VCO2-slope) (rechts) zwischen Patienten mit und ohne PH
p(a-ET)CO2AT (mmHg)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 4,5 mmHg
AUC: 0,677 [0,594; 0,759]
Cut-Off: 39
AUC: 0,733 [0,674; 0,791]
1-SpezifitätS
ensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
VE/VCO2-slope
Ergebnisse
47
Parameter Cut-Off Wert AUC [KI]
HFAT (1/min) 99,5 0,622 [0,561; 0,682]
VEAT (l/min) 34,5 0,685 [0,625; 0,745]
VO2/HFAT (ml) 9,4 0,706 [0,647; 0,765]
VO2AT (ml/min/kg) 11,8 0,810 [0,760; 0,861]
EqCO2AT 41,0 0,712 [0,652; 0,772]
pETCO2AT (mmHg) 33,9 0,661 [0,600; 0,723]
p(a-ET)CO2AT (mmHg) 4,5 0,677 [0,594; 0,759]
HFpeak (1/min) 117,5 0,665 [0,605; 0,726]
VEpeak (l/min) 59,5 0,680 [0,618; 0,742]
VO2/HFpeak (ml) 9,4 0,692 [0,633; 0,751]
VO2peak (ml/min/kg) 15,9 0,800 [0,749; 0,851]
EqCO2peak 41,4 0,690 [0,628; 0,753]
pETCO2peak (mmHg) 30,9 0,639 [0,577; 0,701]
VE/VCO2-slope 39,0 0,733 [0,674; 0791]
Tabelle 12. Cut-Off Werte und Fläche unter der Kurve (Area under the curve (AUC)) mit Angabe des 95% Konfidenzintervalls (KI) zur Differenzierung zwischen Patienten mit und ohne PH
Parameter
Sensitivität (%)
Spezifität (%)
PPW (%)
NPW (%)
VO2AT (ml/min/kg) 70,7 79,1 87,6 56,5
VO2peak (ml/min/kg) 71,5 72,7 84,5 55,2
Tabelle 13. Sensitivität, Spezifität, PPW und NPW für Cut-Off Werte von Variablen mit einer Fläche unter der Kurve (AUC) >75% bei der Differenzierung von Patienten mit und ohne PH
Ergebnisse
48
4.3.2.2 Cut-Off Werte zur Differenzierung zwischen prä- und postkapillärer PH
Bei der Analyse der spiroergometrischen Parameter zeigen sich in Tabelle 10 und Tabelle 11
statistisch signifikante Unterschiede zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH bei
folgenden Parametern: VO2/HF und pETCO2 jeweils an der anaeroben Schwelle und am Ende
der Belastung, EqCO2 an der anaeroben Schwelle sowie der VE/VCO2-slope.
In Abbildung 15 bis Abbildung 17 werden die ROC-Kurven für die oben genannten
spiroergometrischen Parameter zwischen Patienten mit präkapillärer und postkapillärer PH
dargestellt. Es erfolgte jeweils die Angabe des günstigsten Cut-Off Wertes mit dem besten
Verhältnis aus Sensitivität und Spezifität sowie der AUC. Mittels ROC-Analyse konnte jedoch
kein geeigneter Parameter mit einer AUC >75% ermittelt werden, um Patienten mit
präkapillärer und postkapillärer PH mit ausreichender Sicherheit voneinander zu
differenzieren (Abbildung 15 - Abbildung 17).
Abbildung 15. ROC-Kurven für den Sauerstoffpuls (VO2/HF) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH
Cut-Off: 7,7 ml
AUC: 0,623 [0,538; 0,708]
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
VO2/HFAT (ml)
Cut-Off: 10,4 ml
AUC: 0,637 [0,554; 0,721]
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
VO2/HFpeak (ml)
Ergebnisse
49
Abbildung 16. ROC-Kurven für den endexspiratorischen CO2-Partialdruck (pETCO2) an der anaeroben Schwelle (links) und am Ende der Belastung (rechts) zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH
Abbildung 17. ROC-Kurven für das Atemäquivalent für CO2 (EqCO2) an der anaeroben Schwelle (links) und die Atemeffizienz (VE/VCO2-slope) (rechts) zwischen Patienten mit prä- und postkapillärer PH
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 25,8 mmHg
AUC: 0,654 [0,562; 0,746]
pETCO2AT (mmHg)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
01-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 23,3 mmHg
AUC: 0,658 [0,564; 0,751]
pETCO2peak (mmHg)
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
Cut-Off: 44,5
AUC: 0,661 [0,570; 0,752]
EqCO2AT
Cut-Off: 47
AUC: 0,652 [0,563; 0,741]
1-Spezifität
Sensitiv
ität
10,1 0,2 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 0,90
10,1
0,2
0,3
0,4
0,5
0,6
0,7
0,8
0,9
0
VE/VCO2-slope
Ergebnisse
50
4.4 Korrelationen hämodynamischer und spiroergometrischer
Parameter
Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob im klinischen Alltag Rückschlüsse
auf hämodynamische Werte anhand spiroergometrischer Parameter gezogen werden
können. Für diese Analyse wurden für den klinischen Alltag relevante spiroergometrische
und hämodynamische Parameter ausgewählt. In Tabelle 14, Tabelle 15 und Tabelle 16 sind
die Korrelationen der einzelnen Parameter für Patienten mit präkapillärer, postkapillärer und
ohne PH sowie die entsprechende Signifikanz aufgeführt. Die statistisch signifikanten
Korrelationen sind in den folgenden Tabellen fettgedruckt hervorgehoben.
Bei den Patienten mit präkapillärer PH (Tabelle 14) zeigen sich statistisch signifikante
Korrelationen des PAPm und des PVR mit allen ausgewählten spiroergometrischen
Parametern. Zudem korreliert die SvO2 bis auf EqCO2AT mit allen spiroergometrischen
Parametern statistisch signifikant. Der CI weist eine statistisch signifikante Korrelation mit
der VO2peak auf. RAPm und PCWP zeigen keine Korrelationen.
VO2AT
(ml/min/kg) VO2peak
(ml/min/kg) pETCO2AT
(mmHg) EqCO2AT
VE/VCO2-slope
RAPm (mmHg)
r -0,2984 -0,31393 -0,08184 0,09143 0,03842
p 0,022 0,016 0,538 0,507 0,771
PCWP (mmHg)
r 0,20731 0,23138 0,37958 -0,31449 -0,36424
p 0,115 0,078 0,003 0,019 0,004
PAPm (mmHg)
r -0,5359 -0,59249 -0,53495 0,52433 0,54269
p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
PVR (dyn*sec*cm-5)
r -0,47525 -0,55816 -0,4806 0,48514 0,4929
p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
CI ( l/min/m2)
r 0,39571 0,45896 0,31509 -0,36315 -0,34669
p 0,002 <0,001 0,015 0,006 0,007
SvO2
(%)
r 0,52369 0,65057 0,42294 -0,41175 -0,49358
p <0,001 <0,001 <0,001 0,002 <0,001
Tabelle 14. Spearmansche Korrelationskoeffizienten (r) und p-Werte (p) von hämodynamischen und spiroergometrischen Parametern bei Patienten mit präkapillärer PH; p<0,001 fettgedruckt hervorgehoben
Ergebnisse
51
Bei Patienten mit postkapillärer PH zeigen sich in Tabelle 15 statistisch signifikante
Korrelationen des PAPm sowie des PVR mit allen spiroergometrischen Parametern bis auf
EqCO2AT. Der CI korreliert statistisch signifikant mit pETCO2AT, EqCO2AT und dem VE/VCO2-
slope. Die SvO2 weist statistisch signifikante Korrelationen mit allen spiroergometrischen
Parametern auf. Auch in dieser Gruppe korrelieren RAPm und PCWP mit keinem der
aufgeführten Parameter.
VO2AT
(ml/min/kg) VO2peak
(ml/min/kg) pETCO2AT
(mmHg) EqCO2AT
VE/VCO2-slope
RAPm (mmHg)
r -0,20154 -0,20607 -0,10153 0,15234 0,19626
p 0,009 0,008 0,193 0,0515 0,013
PCWP (mmHg)
r -0,0382 -0,05187 -0,03221 0,04006 0,15932
p 0,621 0,503 0,677 0,606 0,042
PAPm (mmHg)
r -0,28862 -0,33812 -0,2531 0,22827 0,35185
p <0,001 <0,001 <0,001 0,003 <0,001
PVR (dyn*sec*cm-5)
r -0,27781 -0,35237 -0,24693 0,22791 0,26852
p <0,001 <0,001 0,001 0,004 <0,001
CI ( l/min/m2)
r 0,14555 0,24503 0,26635 -0,29257 -0,28911
p 0,062 0,002 <0,001 <0,001 <0,001
SvO2
(%)
r 0,42197 0,482 0,35173 -0,44085 -0,46621
p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
Tabelle 15. Spearmansche Korrelationskoeffizienten (r) und p-Werte (p) von hämodynamischen und spiroergometrischen Parametern bei Patienten mit postkapillärer PH; p<0,001 fettgedruckt hervorgehoben
Ergebnisse
52
Bei der Gruppe der Patienten ohne PH (Tabelle 16) zeigen sich keine statistisch signifikanten
Korrelationen des RAPm, des PCWP sowie des PAPm mit spiroergometrischen Parametern.
Der CI und die SvO2 hingegen korrelieren statistisch signifikant mit jedem der
spiroergometrischen Parameter. Ebenso weist der PVR statistisch signifikante Korrelationen
zu allen Parametern bis auf die VO2AT auf.
VO2AT
(ml/min/kg) VO2peak
(ml/min/kg) pETCO2AT
(mmHg) EqCO2AT
VE/VCO2-slope
RAPm (mmHg)
r 0,13438 0,05086 0,20599 -0,24806 -0,17094
p 0,162 0,598 0,031 0,01 0,077
PCWP (mmHg)
r 0,03954 0,00227 0,13472 -0,12882 -0,09629
p 0,682 0,981 0,161 0,184 0,322
PAPm (mmHg)
r -0,03889 -0,20473 -0,04397 0,04035 0,03223
p 0,687 0,032 0,648 0,678 0,741
PVR (dyn*sec*cm-5)
r -0,29043 -0,37998 -0,33332 0,33202 0,35912
p 0,002 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
CI ( l/min/m2)
r 0,46542 0,46671 0,38341 -0,42174 -0,47787
p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
SvO2
(%)
r 0,51729 0,56282 0,42783 -0,50654 -0,52283
p <0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001
Tabelle 16. Spearmansche Korrelationskoeffizienten (r) und p-Werte (p) von hämodynamischen und spiroergometrischen Parametern bei Patienten ohne PH; p<0,001 fettgedruckt hervorgehoben
Diskussion
53
5 Diskussion
5.1 Grundlagen
Bei dem in dieser Arbeit untersuchten Kollektiv handelt es sich um eine unselektierte
Population einer Klink für Innere Medizin mit dem Schwerpunkt Kardiologie. Alle 389
Patienten dieser Arbeit unterzogen sich im Zeitraum von 2005 bis 2011 innerhalb von 30
Tagen einer Laufband-Spiroergometrie sowie einer Rechtsherzkatheteruntersuchung in
Ruhe. Eine Klassifizierung der Patienten erfolgte leitliniengerecht nach hämodynamischen
Kriterien (Hoeper et al. 2010) in folgende 3 Gruppen: präkapilläre PH, postkapilläre PH und
keine PH.
49 Patienten mit erhöhtem linksventrikulären Füllungsdruck und normalem pulmonal
arteriellen Mitteldruck wurden aus der detaillierten Datenanalyse ausgeschlossen. Nach der
Einteilung in die entsprechende Gruppe wurden die Patienten anhand der in Tabelle 7
aufgeführten Kriterien weiter charakterisiert. Abbildung 4 stellt eine Übersicht über die
Zuordnung der Patienten mit PH in die Gruppen der Dana Point Klassifikation dar. Abbildung
5 ist eine Übersicht über die klinische Klassifikation nach Dana Point für die Patienten mit
präkapillärer PH. Abbildung 6 und Abbildung 7 stellen eine Übersicht über die kardialen
Befunde von Patienten mit postkapillärer PH bzw. ohne PH dar. Die 3 Gruppen wurden
anhand der in Tabelle 8 aufgeführten hämodynamischen Parameter sowie in Tabelle 10 und
Tabelle 11 aufgeführten spiroergometrischen Parameter weiter untersucht.
Diskussion
54
5.2 Basisdaten der Untersuchungsgruppen
Der Anteil der Patienten mit präkapillärer PH ist im Vergleich zu den Patienten mit
postkapillärer PH deutlich geringer. Die Kontrollgruppe von 110 Patienten ohne PH nimmt
eine Position zwischen beiden Gruppen ein. Dies bestätigt aktuelle Daten, dass
Linksherzerkrankungen die häufigste Ursache für die Entstehung einer pulmonalen
Hypertonie darstellen (Guazzi und Galie 2012).
Das durchschnittliche Alter beträgt in der Gruppe der Patienten mit präkapillärer PH 61,3 ±
13,3 Jahre. Es liegt deutlich über dem Durchschnittsalter in großen amerikanischen (REVEAL)
und französischen PAH-Registern. Bei den dort registrierten Patienten beträgt das
durchschnittliche Alter 48 – 53 Jahre (Humbert et al. 2006, Benza et al. 2012, McGoon und
Miller 2012). Auch der prozentuale Anteil an weiblichen Patienten weicht bei diesen mit 63 –
78% deutlich gegenüber unserer untersuchten Gruppe mit 51,7% ab. In den aufgeführten
Registern beträgt der Anteil der Patienten mit IPAH 47 - 56%, CTD 15 - 24%, CHD 11 - 12%
und HIV 6% (Humbert et al. 2010, Badesch et al. 2010, Benza et al. 2012) und ist different zu
unserer Gruppe von Patienten mit präkapillärer PH.
Die Unterschiede der Patientengruppe mit präkapillärer PH hinsichtlich des Alters, der
geschlechtsspezifischen und prozentualen Verteilung der Ursache der PH lassen sich
möglicherweise darauf zurückführen, dass in den oben genannten großen Registern
ausschließlich Patienten registriert werden, welche der WHO-Gruppe 1 zuzuordnen sind. Bei
unseren Patienten mit präkapillärer PH handelt es sich um Patienten der WHO-Gruppen 1, 3,
4 und 5. Bei unserer Patientengruppe mit postkapillärer PH handelt es sich um die WHO-
Gruppe 2. Patienten der Gruppe 2, 3, 4 und 5 werden in keinem der genannten Register
eingeschlossen. Betrachtet man hinsichtlich dieser Register ausschließlich die Patienten in
unserer Arbeit, welche der WHO-Gruppe 1 zugeordnet werden (IPAH, CTD, CHD, HIV-
assoziiert; insgesamt 40% der Gesamtgruppe der Patienten mit präkapillärer PH), beträgt der
Anteil dieser mit IPAH 58,3%, CTD 29,2%, CHD 8,3%, HIV 4,2% und ist mit den genannten
Registern vergleichbar.
Interessante Vergleichsdaten mit unseren Ergebnissen bietet eines der weltweit größten
Register COMPERA (Comparative, Prospective Registry of Newly Initiated Therapies for
Diskussion
55
Pulmonary Hypertension). Hierbei handelt es sich um ein überwiegend Europa-basiertes
Register, das alle Formen der PAH und PH mit weitestgehend unselektierten Patienten
umfasst, welche eine Initialtherapie mit einer spezifischen PAH-Medikation erhalten (Pittrow
et al. 2009, Hoeper et al. 2013). Vollständige Veröffentlichungen der Daten dieses Registers
liegen noch nicht vor. Jedoch wurden bereits Daten der IPAH Patienten publiziert. Das
mediane Alter lag bei 71 ± 16, der prozentuale Anteil der Frauen bei 60,3% (Hoeper et al.
2013). Das Alter dieser Patienten liegt somit deutlich über dem unserer Patienten mit
präkapillärer PH und dem des REVEAL und des französischen Registers.
In allen 3 Untersuchungsgruppen fällt auf, dass der durchschnittliche BMI mit >25 als
übergewichtig zu werten ist. Patienten mit postkapillärer PH haben den höchsten BMI.
Hierauf lassen sich sicherlich auch die Unterschiede zwischen den Gruppen bezüglich der
höheren Zahl an Begleiterkrankungen zurückführen, welche dem metabolischen Syndrom
zuzuordnen bzw. mit diesem assoziiert sind. Unsere Patienten mit postkapillärer PH sind
multimorbider als unsere Patienten mit präkapillärer PH.
Das metabolische Syndrom ist eine Kombination verschiedener Stoffwechselerkrankungen
und arteriellem Hypertonus, assoziiert mit Übergewicht. Es ist ein Krankheitsbild, welches
hauptsächlich in Industriestaaten vorzufinden ist. Es stellt einen entscheidenden Risikofaktor
bei der Entstehung von kardiovaskulären Erkrankungen und deren Folgeschäden an
Körperorganen dar (Isomaa et al. 2001, IDF (2013)). Linksherzerkrankungen prädisponieren
zudem durch veränderte Leitungseigenschaften des Vorhofmyokards (z.B. durch
Druckerhöhung oder Dilatation) für das Entstehen von Vorhofflimmern (Camm et al. 2010).
Dies erklärt den hohen Anteil an Patienten mit Vorhofflimmern in der Patientengruppe mit
postkapillärer PH (44,1%). Verschiedene Untersuchungen konnten zeigen, dass das
metabolische Syndrom häufig mit Linksherzerkrankungen und folglich postkapillärer PH
assoziiert ist (Wong et al. 2005, Robbins et al. 2009, de las Fuentes et al. 2007). Andere
Autoren vermuten sogar, dass die postkapilläre PH eine Manifestation des metabolischen
Syndroms ist (Robbins et al. 2009). Diese Erkenntnisse spiegeln sich bei unseren Patienten
mit postkapillärer PH wieder, welche vermehrt Charakteristika des metabolischen Syndroms
und kardiale Begleiterkrankungen aufweisen.
Bei der Diagnostik einer unklaren pulmonalen Hypertonie machen also das Vorhandensein
von Begleiterkrankungen wie einem Diabetes mellitus, einer systemischen arteriellen
Diskussion
56
Hypertonie, einer koronaren Herzkrankheit, Vorhofflimmern oder auch ein hohes Alter und
Übergewicht das Vorliegen einer postkapillären PH sehr wahrscheinlich.
In den letzten Jahren hat sich jedoch vor allem in westlichen Staaten die Zusammensetzung
der Patientengruppe mit PAH geändert. Es ist eine Zunahme von Patienten in höherem
Lebensalter zu verzeichnen, ebenso steigt der Anteil der übergewichtigen und
multimorbiden Patienten (Jiang et al. 2012, Ling et al. 2012). Die Ursachen für diese
Entwicklung sind nicht geklärt. Vermutet wird eine Variante der PAH, welche im höheren
Alter auftritt und durch vermehrte Echokardiographien heutzutage häufiger diagnostiziert
wird. Zudem scheint die Ursache auch in der immer älter werdenden Bevölkerung zu liegen,
welche zunehmend andere Erkrankungen überlebt, so dass sich die PH manifestieren kann.
Möglich ist auch ein wachsender Wille der Ärzte diese Patienten einer heutzutage weniger
komplizierten PH-Therapie zuzuführen (Shapiro et al. 2007). Jedoch führen diese
Beobachtungen auch dazu, dass in letzter Zeit zunehmend diskutiert wird, ob es sinnvoll ist
bei der invasiven Diagnostik einer pulmonalen Vaskulopathie einen Volumenbelastungstest
(Volume challenge) durchzuführen. Hierbei können Patienten identifiziert werden, welche in
Ruhe eine normale linksventrikuläre Hämodynamik aufweisen, jedoch nach Volumengabe
einen Anstieg der linkskardialen Füllungsdrücke zeigen und somit als HFpEF (Heart failure
with preserved ejection fraction) klassifiziert gehören (Hoeper et al. 2009). Jedoch ist
weiterhin ungeklärt, was eine normale hämodynamische Reaktion auf einen
Volumenbelastungstest ist. Zudem ist ungewiss, welche Rolle das Alter und das Geschlecht
hierbei spielen. In neueren Untersuchungen konnte auch bei jüngeren Gesunden ein Anstieg
der links- und rechtskardialen Füllungsdrücke nach zügiger Infusion von Kochsalzlösung
beobachtet werden. Außerdem scheinen ältere Frauen einen größeren Druckanstieg zu
zeigen als Männer (Fujimoto et al. 2013).
Unter diesem Gesichtspunkt lässt sich auch bei unserem Kollektiv der Patienten mit
präkapillärer PH eine Zahl an falsch eingruppierten Patienten anhand der hämodynamischen
Ruheparameter vermuten. Ein Volumenbelastungstest wurde bei diesen Patienten nicht
durchgeführt. Ein Anteil von „versteckten“ HFpEF-Patienten unter den Patienten mit
präkapillärer PH würde einen gewissen Anteil der kardiovaskulären Begleiterkrankungen
erklären, welche in dieser Gruppe zu finden sind.
Diskussion
57
Ein weiterer Punkt, welcher in dieser Arbeit nicht eruiert werden konnte, ist die
belastungsinduzierte PH, deren Bedeutung, Diagnostik und Behandlungsbedürftigkeit
weiterhin diskutiert wird und unklar bleibt. Auch hierbei muss zwischen einer
belastungsinduzierten präkapillären und postkapillären PH unterscheiden werden. Somit
lässt sich vermuten, dass bei unserem Patientenkollektiv ohne PH auch Patienten mit
belastungsinduzierter präkapillärer und postkapillärer PH zu finden sind. Diese können zu
einer geringen Verfälschung der spiroergometrischen Daten bei den Patienten ohne PH
geführt haben.
Diskussion
58
5.3 Hämodynamische Parameter
Hinsichtlich der hämodynamischen Parameter zeigen Patienten mit postkapillärer PH den
höchsten systolischen systemarteriellen Druck, signifikant unterscheiden sie sich hierbei von
Patienten mit präkapillärer PH. Aufgrund der Klassifizierung der Gruppen weisen diese
untereinander Unterschiede bezüglich der Drücke des linken Herzens auf bzw. die Patienten
ohne PH gegenüber denen mit PH Unterschiede in den Drücken des rechten Herzens. Ebenso
resultiert bei den Patienten mit präkapillärer PH ein deutlich höherer PVR aufgrund des
hohen transpulmonalen Gradienten.
Beim direkten Vergleich von Patienten mit HFpEF und PAH konnte eine Arbeit neben einem
höheren Alter, größerem Körpergewicht, Vorhandensein einer KHK und linksatrialer
Vergrößerung einen höheren RAPm und systolischen aortalen Druck als beste Parameter
aufzeigen, um die HFpEF Patienten zu identifizieren (Thenappan et al. 2011). In dieser Arbeit
konnten die Ergebnisse von Thenappan et al. bestätigt werden.
Kovacs et al. veröffentlichten eine Metaanalyse einer großen Anzahl bislang publizierter
Rechtsherzkatheter-Daten von gesunden Probanden (Kovacs et al. 2009a). Vergleicht man
die Werte unserer Patienten ohne PH mit diesen Daten, zeigen sich in der Gruppe ohne PH
deutlich höhere Werte des PAPm bei geringerem CI und somit resultierendem höheren PVR
(Tabelle 17). Unsere Patienten haben keine PH, weisen jedoch eine beachtenswerte Zahl an
Nebenerkrankungen auf und sind als multimorbide zu werten. Auffällig in der Gruppe der
Patienten ohne PH erscheint auch der geringe CI. Dies zeigt, dass sich in dieser Gruppe
offensichtlich eine größere Anzahl an kompensierten Herzkranken findet.
In den bereits genannten amerikanischen und französischen Registern hatten die Patienten
im Durchschnitt vergleichbare Werte mit denen unserer Patienten mit präkapillärer PH
(Humbert et al. 2006, Benza et al. 2012, McGoon und Miller 2012). Jedoch zeigen die
Patienten der Register einen höheren PAPm bei ähnlichem PCWP und CI und daraus
resultierendem höheren PVR (Tabelle 17). Diese Unterschiede lassen sich auf das
Einschlusskriterium von Patienten mit der Zugehörigkeit zur WHO-Klasse 1 zurückführen.
Unsere Patienten mit präkapillärer PH stellen eine deutlich heterogenere Gruppe dar.
Diskussion
59
Die hämodynamischen Parameter der IPAH Patienten des COMPERA Registers lassen sich
mit denen unserer Patienten mit präkapillärer PH gut vergleichen (Hoeper et al. 2013).
Tabelle 17 stellt einen zusammenfassenden Überblick unserer Daten mit denen von den
Tabelle 18. Fläche unter der Kurve (Area under the curve (AUC in %)) mit Angabe des 95% Konfidenzintervalls (KI) sowie den identifizierten Cut-Off Werten für die Differenzierung von Patienten mit und ohne PH sowie prä- und postkapillärer PH * keine signifikanten Unterschiede
Eine Reihe von anderen Untersuchungen konnte nicht nur eine schlechtere Belastbarkeit von
Patienten mit pulmonaler Vaskulopathie mittels der Spiroergometrie nachweisen, auch
prognoserelevante Parameter konnten evaluiert werden. Hierbei konnten insbesondere die
VO2AT und VO2peak als auch der Atemeffizienzparameter VE/VCO2-slope als relevante
Prognoseparameter bei PV und Herzinsuffizienz identifiziert werden (Chua et al. 1997, Reindl
Diskussion
68
et al. 1998, Kleber et al. 2000, Francis et al. 2000, Davies et al. 2000, Ponikowski et al. 2001,
Corrà et al. 2002, Gitt et al. 2002, Wensel et al. 2002, Markowitz und Systrom 2004, Arena et
al. 2004, Groepenhoff et al. 2008, Oudiz et al. 2010, Triantafyllidi et al. 2010, Poggio et al.
2010, Schwaiblmair et al. 2012, Deboeck et al. 2012).
Die signifikant schlechteren spiroergometrischen Parameter, insbesondere die VO2 und der
VE/VCO2-slope unserer Patienten mit PV sind neben einer geringeren Belastbarkeit auch für
eine schlechtere Prognose dieser Patienten wegweisend. Zudem lässt sich bei schlechterer
Atemeffizienz unserer Patienten mit präkapillärer PH somit auch eine schlechtere Prognose
gegenüber denen mit postkapillärer PH vermuten (Tabelle 10 und Tabelle 11).
Bei klinischer Besserung bei Vorhandensein einer PV konnte eine Verbesserung der VO2
sowie der Atemeffizienzparameter beobachtet werden (Reindl und Kleber 1996, Oudiz et al.
2007, Hemnes et al. 2011), so dass die Spiroergometrie gegenüber einer invasiven Diagnostik
außerdem eine geeignete Methode für eine Verlaufsbeobachtung und therapeutische
Entscheidungen bei diesen Patienten darstellt (Dumitrescu und Rosenkranz 2008).
In Zusammenschau der Ergebnisse der vorliegenden Arbeit sowie der bisher publizierten
Daten ist eine invasive Diagnostik bei der primären Diagnostik einer PV weiterhin
unverzichtbar. Eine Spiroergometrie kann jedoch die Indikationsstellung zu einer invasiven
Diagnostik erleichtern und die Vortestwahrscheinlichkeit deutlich verbessern.
Diskussion
69
5.5 Korrelationen hämodynamischer und spiroergometrischer
Parameter
Ein weiteres Ziel dieser Arbeit war es herauszufinden, ob man anhand spiroergometrischer
Parameter Rückschlüsse auf hämodynamische Parameter ziehen kann bzw. ob bestimmte
spiroergometrische Parameter mit bestimmten hämodynamischen Parametern korrelieren.
Als klinisch relevant werteten wir einen Korrelationskoeffizient >0,7.
In der Gruppe der Patienten mit präkapillärer PH zeigt sich in Tabelle 14, dass zahlreiche
hämodynamische und spiroergometrische Parameter miteinander korrelieren, jedoch keine
der Korrelationen einen klinisch relevanten Korrelationskoeffizienten erreicht. Ebenso
verhalten sich die Korrelationen in der Gruppe der Patienten mit postkapillärer PH in Tabelle
15 und ohne PH in Tabelle 16.
In unserer Arbeit konnten wir somit über alle 3 Gruppen nur schlechte statistische
Zusammenhänge zwischen spiroergometrischen und hämodynamischen Parametern zeigen.
Daher können wir anhand unserer Daten hämodynamische Werte nicht mit ausreichender