Aula Teórica de Inflamação

Fisiopatologia da inflamação – referências históricas

• Celsus (romano séc. I DC) descreve os

4 cardinais da Inflamação

• Virchow adiciona um quinto sinal

functio laesa

• John Hunter (séc. XVII) descreve o

efeito benéfico da inflamação até aí

considerada doença

• Julius Cohnheim (séc. XIX) descreve

os movimentos celulares de

pavimentação endotelial

• Metchikoff (russo, séc. XIX 1892)

propõe o mecanismo de fagocitose

• Rubor, Calor, Tumor, Dor, (Fluor)

• Perda de Função ou impotência funcional

• Fagocitose e participação celular

Fisiopatologia da inflamação – inflamação como reacção vital

A inflamação é uma das quatro reacções vitais do organismo à lesão com efeitos protectores, mas que também podem provocar danos:

- Inflamação

- Hemostase

- Regeneração

- Resposta imunitária

A inflamação é uma resposta defensiva inespecífica a uma lesão tecidual de qualquer etiologia, incluindo trauma físico, químico e infecção, com efeitos locais ou sistémicos, cujo objectivo principal é:

- Limitar a difusão do agente patogénico e promover a sua destruição

- Remover os detritos

- Iniciar a reparação dos tecidos danificados

Fisiopatologia da inflamação – caracterização da reacção

inflamatória

Resposta inespecífica a

qualquer agente que

cause lesão celular

Caracterizada por

efeitos locais e/ou

sistémicos

O agente causal pode

ser físico (calor/frio),

químico (ácido ou base

concentrados) ou ainda

microbiológico

(bacteriano, viral,

fúngico, parasitário, etc.)

Fisiopatologia da inflamação – tipos de reacção inflamatória quanto

à sua duração

Fisiopatologia da inflamação – inflamação aguda

Resposta versátil e localizada

do organismo à agressão (tecido conjuntivo vascularizado) que envolve:

Componente vascular

Aumento do fluxo sanguíneo no

tecido lesado e da permeabilidade

nos capilares e vénulas (rubor, calor, inchaço e dor).

Componente celular

Transmigração de leucócitos

especializados (neutrófilos e

monócitos/macrófagos) para os

espaços intercelulares onde

inactivam agentes infecciosos e

removem detritos celulares.

Fisiopatologia da inflamação – formação de exsudado: factores

vasculares

Hiperemia

Aumento do fluxo sanguíneo no local de

lesão motivado pela dilatação das

arteríolas, esfíncteres pré-capilares,

capilares e vénulas;

A hiperemia faz aumentar a pressão

intravascular que ultrapassa a pressão coloidoosmótica sanguínea levando à

passagem de fluído para o espaço

intersticial, conduzindo ao edema e à dor

intermitente devido aos pulsos de pressão

sobre os terminais nervosos.

Estase

A perda do fluído intravascular e o

aumento da permeabilidade reduz a taxa

de fluxo e leva à quase paragem do sangue nas vénulas contribuindo para o

aumento da pressão intracapilar e da

formação de exsudado.

Fisiopatologia da inflamação: factores vasculares (continuação)

As alterações na permeabilidade vascular são

influenciadas pela contracção das células

endoteliais das vénulas, com alargamento das junções intercelulares e maior passagem de fluído

e proteínas, aumentando a pressão osmótica

intersticial, e reduzindo a intravascular, levando

assim à maior formação de exsudado.

Vantagens da formação de exsudado

• Diluição de substâncias tóxicas no local da lesão

• A dor limita o uso da zona afectada, evitando o

agravamento da lesão

• O aumento de anticorpos favorece a neutralização

de microrganismos

• O aumento do conteúdo proteico favorece a

fagocitose de microrganismos e detritos celulares

Fisiopatologia da inflamação: Classificação da inflamação aguda de

acordo com a natureza do exsudado

Inflamação serosa

lesões de menor gravidade em que as células endoteliais se contraem apenas ligeiramente com passagem de fluído com poucas proteínas. Exs.:

� Líquido das flictenas (bolhas): queimaduras superficiais ou de pressão do calçado

� Exsudado fluído com muco: na inflamação resultante de infecção ligeira das vias respiratórias superiores (constipações, reacções alérgicas, etc.);

� Exsudado fibrinoso: exsudado gelificado que cobre o tecido lesionado em pericardites e pneumoniasque resulta da passagem de fibrinogénio para o interstício onde é convertida em fibrina pela tromboplastina.

Inflamação purulenta ou supurativa

� Resulta de lesões mais graves que causam necrose extensa ou que envolvem toxinas irritantes, em que o exsudado acumulado na lesão contém muitos neutrófilos, células mortas e detritos necróticos – aspecto de pus

� Abcesso: Acumulação localizada de pus que se desenvolve num foco infeccioso quando o agente não pode ser rapidamente neutralizado

Inflamação hemorrágica

Resulta de lesões intensas em que os capilares danificados permitem a saída de sangue para o tecido lesionado, caracterizando-se pela presença de muitos eritrócitos no interstício.

Fisiopatologia da inflamação - formação de exsudado: factores

celulares

Marginação

Deslocamento periférico

dos leucócitos por

modificação do padrão

de fluxo axial devido à

perda de fluído, redução

de velocidade e

agregação eritrocitáriaprovocadas pela

inflamação;

Pavimentação e adesão

Como resultado da

marginação e devido à

aderência do endotélio

lesionado (adesinas) os

leucócitos aderem à

superfície interna dos

vasos;

Fisiopatologia da inflamação - transmigração leucocitária

Após a adesão inicial os leucócitos deslocam-se até uma junção intercelular atravessando primeiro o endotélio venular e depois a membrana basal.

Na inflamação aguda predominam dois tipos de leucócitos:

• Inicialmente emigram os neutrófilos,mais numerosos em circulação; mais sensíveis a baixo pH e a temperatura elevada, sobrevivem menos tempo, dominando a 1ª fase da inflamação;

• Mais tardiamente emigram os monócitos (macrófagos), mais resistentes, que predominam na 2ªfase porque persistem os seus agentes quimiotácticos selectivos e porque podem sofrer replicação nos tecidos;

• Nas infecções por vírus e riketsias e na dermatite aguda predominam os linfócitos; nas alergias e parasitoses os eosinófilos.

Fisiopatologia da inflamação: acontecimentos celulares

Fisiopatologia da inflamação – quimiotaxia e fagocitose

Quimiotaxialigação dos agentes quimiotácticos a receptores do fagócito e que depois direccionam o seu movimento e activam as suas capacidades fagocitárias;

Reconhecimento e ligaçãoA fagocitose é potenciada pela opsonização, mediada por opsoninas que se ligam aos receptores dos leucócitos e àsuperfície das partículas a fagocitar;

Absorção e destruição: Englobamento da partícula pela membrana fagocitária, fusão do fagossoma com um lisossomacom enzimas que levam à morte do agente, inactivação, degradação ou regurgitação(partículas grandes)

Independentes do oxigénio• Libertação de substâncias pré-

formadas que degradam as paredes celulares, impedem a replicação bacteriana e baixam o pH;

• Digestão da bactéria e detritos celulares com eventual cura da lesão; a elastase e a colagenase são exemplos de enzimas lisossomais que nas queimaduras têm um papel de remoção que leva à cura da lesão.

Dependentes do oxigénio (radicais livres)• Formação de radical de oxigénio

(superóxido), de ácido hipoclórico (HOCl) e radical hidroxilo;

• Na regurgitação ou fagocitose frustrada o efeito destes radicais soma-se aos do mecanismo anterior lesando o hospedeiro (formação de imunocomplexosna glomeronefrite)

Fisiopatologia da inflamação – mecanismos de destruição da

partícula fagocitada

Fisiopatologia da inflamação - defesas bacterianas e defeitos na

função dos leucócitos

Defesas bacteriana

Produção de toxinas que matam os leucócitos ou inibem a quimiotaxia;

Produção de revestimentos que impedem a ligação das, ou às opsoninas;

Formação de cápsulas resistentes ou produção de citotoxinas que protegem da destruição se forem

absorvidas.

Defeitos na função dos leucócitos

Doença granulomatosa da infância: defeito genético em que não há produção de radicais livres de

oxigénio no fagócito levando a infecções supurativas frequentes com frequente morte precoce;

Síndroma Chédiac – Higashi: defeito na motilidade e na desgranulação do fagócito (morte precoce);

Diabetes melitus: fagocitose defeituosa devido a problemas circulatórios secundários a alterações

nos vasos com difícil acesso dos leucócitos ao local da inflamação com atrasos na reparação da

lesão;

Leucemia: dificuldades na mobilização dos leucócitos da medula óssea;

Arterioesclerose: compromete a formação de exsudado.

Interferência farmacológica: corticosteróides, morfina, tetraciclinas, clorofenicol

Fisiopatologia da inflamação – mediação química da inflamação

Mediação química da inflamação

Uma grande variedade de eventos podem funcionar como

iniciadores de resposta inflamatória aguda através de

mediadores químicos.

Mediadores derivados de células

Os mastócitos, neutrófilos, macrófagos e plaquetas são as

suas principais fontes;

No local da lesão os fagócitos e os mastócitos produzem

leucotrienos e prostaglandinas derivadas do Ácido Araquidónico formado a partir de um lipido de

membrana pela Fosfolipase A2.

Mediadores derivados do plasma

São formados no final de sequências de etapas de

activação designadas por cascatas: do complemento, da coagulação, fibrinolítica e da cinina;

Da cascata da cinina resulta a bradicinina que é o

mediador da dor inflamatória em conjunto com a tensão

e pressão por acumulação de exsudado, baixo pH e

libertação de K+;

Fisiopatologia da infl. - mediação química da inflamação (contin.)

Sistema de complementoConjunto de cerca de 30 proteínas circulantes que sofrem activação sequencial;

• Formação do “membrane attackcomplex” (MAC) que destrói microrganismos invasores por abertura de orifícios na membrana;

• Intermediários que actuam como mediadores de informação promovendo aumento de dilatação, permeabilidade, quimiotaxia, fagocitose, libertação de histamina e aceleração da cascata de cinina.

Fisiologia da inflamação – mediadores derivados do plasma: cascatas

Estas quatro cascatas têm um papel importante na luta contra a lesão e estão relacionadas através da sua dependência do Factor Hageman (Factor XII da coagulação)

Fisiopatologia da inflamação - efeitos sistémicos da inflamação

aguda:

• Febre;

• Perda de apetite;

• Perda de peso rápida;

• Astenia;

• Linfadenite;

• Linfangite;

• Bacteriemia (origem linfática);

Leucocitose:

Neutrofilia – infecção

bacteriana e esquémia

Linfocitose – infecção

viral

Eosinofilia – alergia e

infecção parasitária

Fisiopatologia da inflamação – problemas associados e modificação

terapêutica da inflamação aguda

Problemas associados a resposta inflamatória excessiva ou inapropriada

- Dor intensa ou prolongada;

- Inchaço extenso que limita o movimento ou que pode obstruir passagens anatómicas: na pancreatite aguda o pâncreas inchado comprime o ducto biliar, originando icterícia

- Lesão de tecidos: complexos quimiotácticos no rim podem levar a fagocitose frustrada (neutrófilos) podendo provocar glumeronefrite e falha renal.

Medidas terapêuticas não medicamentosas

Alterações da temperatura

- Frio: resposta vasoconstritora arteriolar que leva à diminuição do fluxo e consequente redução do inchaço; é eficaz no imediato

- Calor: favorece a fagocitose; é eficaz mais tardiamente

Elevação da pressão

- A elevação do membro conduz à redução do fluxo, aumento da drenagem e diminuição do inchaço;

- A ligadura constritiva reduz o fluxo para o interstício e aumenta a drenagem linfática

Fisiopatologia da inflamação: terapêutica medicamentosa

Antihistamínicos

Bloqueiam a acção da histamina nos receptores dos vasos, reduzindo os sintomas;

Corticosteróides

• Inibição da produção de ácido araquidónico com redução das prostaglandinas e dos leucotrienos, reduzindo a dor e o inchaço

• Estabilização da membrana dos lisosomas ;

• Interferência com a cura da lesão;

• Aumento da susceptibilidade à infecção;

Fisiopatologia da infl - inflamação crónica e agentes causais

Quando a inflamação aguda não consegue remover ou neutralizar o agente a resposta inflamatória modifica-se:

Na continuação do processo inflamatório a formação de exsudado diminui e a resposta celular passa a dominar:

• Macrófagos;

• Linfócitos;

Agentes causais da inflamação crónica• Bactérias, fungos ou parasitas: muitas

vezes estão dentro dos macrófagos, assim se protegendo do sistema imunológico;

• Corpos estranhos insolúveis: pó de talco nas luvas cirúrgicas e como “traçador” nas drogas de abuso – forma depósitos nos capilares do pulmão (granulomas).

Fisiopatologia da inflamação – patogenia da inflamação crónica

Independentemente da sua natureza, o agente inflamatório promove um longo conflito com as células fagocitárias, afectando a função normal do tecido e desenvolvendo, algumas vezes, um processo de cicatrização.

Ao contrário da aguda, na inflamação crónica o processo de reparação ésimultâneo com o processo inflamatório.

Patogenia

A longa presença do agente origina estimulação dos linfócitos com libertação de linfocinas que actuam sobre os macrófagos, condicionando a resposta inflamatória;

Os macrófagos informam os linfócitos T helper da natureza do agente e estes libertam substâncias que activam aqueles e os mantêm no local da infecção

• MAF – factor activador dos macrófagos;

• MIF – factor inibidor da migração dos macrófagos.

Fisiopatologia da inflamação - classificação da inflamação crónica

Não específica

Mais comum; caracteriza-se por

acumulação difusa de

macrófagos e linfócitos no local

da lesão;

Granulomatosa (focal)

Menos comum; caracterizada pela

formação de granulomas

Tuberculose;

Sífilis;

Lepra.(a) Diagrama do granuloma e seus principaiscomponentes(b) Imagem aumentada duma célula gigantemultinucleada (células espumosas) no centro de um granuloma

Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: mecanismos efectores da termorregulação

Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: equilíbrio entre

produção e perda de calor

Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: alterações da temperatura corporal

Fisiopatologia da febre

Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: alterações da

temperatura corporal

Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: causas mais frequentes de sindromas hipertérmicos

Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: significado

defensivo da febre

Embora também atribuíveis à IL-1 TNFαααα, a IL-6 parece ser o mediador primário da resposta de fase aguda

IL-6

Privando certos microrganismos destes factores de crescimento

Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: resposta de fase

aguda

Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: variação do set point durante o processo febril

Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia: fisiopatologiada febre e fases de estado

Fisiopatologia da inflamação – febre e hipertermia

FIM