Aula de Receptores Farmacológicos - Química Farmacêutica e Medicinal

Receptores

Prof. Milleno [email protected]

Fármacos

• Importância da Estrutura Química dos Fármacos– Especificidade– Duração da ação– Toxidade– Localização correta– Administração– Estabilidade– Custos

Proteínas

• Para entender a interação entre fármacos e receptores é necessário entender suas estruturas:– Primária– Secundária– Terciária– Quaternária

• As três últimas dependem de interações intramoleculares

Proteínas

• Estrutura Primária

Proteínas• Estrutura Primária

Proteínas

• Estrutura Secundária– É dada pelo arranjo espacial de aminoácidos próximos

entre si na seqüência primária da proteína.– É o último nível de organização das proteínas fibrosas,

mais simples estruturalmente.– Ocorre graças à possibilidade de rotação das ligações

entre os carbonos a dos aminoácidos e seus grupamentos amina e carboxila.

– O arranjo secundário de um polipeptídeo pode ocorrer de forma regular; isso acontece quando os ângulos das ligações entre carbonos a e seus ligantes são iguais e se repetem ao longo de um segmento da molécula.

Proteínas

• Estrutura Secundária– Alfa hélice– Fita beta

Proteínas

• Estrutura Secundária– Alfa hélice

Proteínas

• Estrutura Secundária– Fita beta

Proteínas• Estrutura Terciária

– Dada pelo arranjo espacial de aminoácidos distantes entre si na seqüência polipeptídica.

– É a forma tridimensional como a proteína se "enrola".– Ocorre nas proteínas globulares, mais complexas

estrutural e funcionalmente.• Cadeias polipeptídicas muito longas podem se organizar em

domínios, regiões com estruturas terciárias semi-independentes ligadas entre si por segmentos lineares da cadeia polipeptídica.

– Os domínios são considerados as unidades funcionais e de estrutura tridimensional de uma proteína.

Proteínas

• Estrutura Terciária

Proteínas


Proteínas


Proteínas

• Estrutura Terciária– Importância relativa das forças de ligação

• Depende do número de possíveis interações– Ligação covalente

» Somente ponte dissulfeto tem importância» Cisteína – Cistina

– Força de Van der Waals – 8 possíveis interações» Gly, Ala, Val, Leu, Ile, Phe, Pro, Met

– Ligação iônica – 4 possíveis interações» Asp, Glu, Lys, Arg

– Ligação de hidrogênio – 8 possíveis interações» Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, His, Tyr, Trp

Proteínas


• Ligações covalentes

Proteínas


• Ligações de Hidrogênio e Iônicas– Água é capaz de formar ligações de hidrogênio ou iônicas

com:» Ser, Thr, Cys, Asn, Gln, His, Tyr, Trp, Asp, Glu, Lys, Arg

• Forças de Van der Waals– São repelidos pela água:

» Gly, Ala, Val, Leu Ile, Phe, Pro, Met

Proteínas


• A estrutura terciária mais estável é aquela na qual a maioria dos grupos hidrofílicos estão na superfície interagindo com a água e a maioria dos grupos hidrofóbicos estão no centro, evitando o contato com a água

– As interações dos grupos hidrofílicos com a água é mais intensa que destes primeiros com eles mesmos

Proteínas

• Estrutura Quaternária– Surge apenas nas proteínas oligoméricas.– Dada pela distribuição espacial de mais de uma cadeia

polipeptídica no espaço, as subunidades da molécula.• Estas subunidades se mantém unidas por forças covalentes,

como pontes dissulfeto, e ligações não covalentes, como pontes de hidrogênio, interações hidrofóbicas, etc.

• As subunidades podem atuar de forma independente ou cooperativamente no desempenho da função bioquímica da proteína.

Proteínas

Proteínas

• Classificação de proteínas quanto:– Função biológica (enzimas, proteínas de transporte,

nutrientes/estocagem, contráteis, defesa, regulatórias, estruturais)

– Forma e solubilidade em água (Globulares e Fibrosas)– Número de subunidades – (Monoméricas,

Multimérica ou Oligoméricas – Protômero ou subunidade)

– Composição química – • Simples ou Conjugada (exs: Glico-, Heme-, Metalo-, Fosfo-) • Grupo prostético

Enzimas

• Catalizadores– Condições brandas para atividade enzimática– Alta capacidade/efetividade– Alto grau de especificidade– Atividades controladas por outras substâncias

além dos seus substratos• Coenzimas (compostos orgânicos)• Co-fatores (íons metálicos e compostos inorgânicos)

Apoenzima(inativa)

Coenzima e/ouCo-fator(inativa)

Holoenzima(ativa)+ =

Enzimas

Enzimas

• Sítios ativos e ação catalítica

Enzimas

• Sítios ativos e ação catalítica

Enzimas

• Regulação da atividade enzimática– Modificação covalente

• Glicogênio fosforilase, a enzima que catalisa a formação de glicose a partir de glicogênio, é inativa até que o grupo hidroxila de um resíduo de serina é fosforilada

Enzimas

• Regulação da atividade enzimática– Controle Alostérico

Enzimas

• Regulação da atividade enzimática– Controle Alostérico

• Controle de feedback

Enzimas

• Especificidade da reação enzimática

Enzimas

• Fatores físicos gerais que afetam a ação enzimática

Enzimas

• Fatores físicos gerais que afetam a ação enzimática

Enzimas

• Inibidores enzimáticos– Reversíveis– Irreversíveis

Enzimas

• Inibidores Enzimáticos Reversíveis

Enzimas

• Inibidores Enzimáticos Reversíveis– Inibição competitiva

Enzimas

• Inibidores Enzimáticos Reversíveis– Inibição não-competitiva

Enzimas

• Inibidores Enzimáticos Irreversíveis– Inibidores Sítio Ativo-dirigido

Enzimas


Enzimas


• Fármacos Anti-Inflamatórios

Enzimas


• Fármacos Anti-Inflamatórios

Enzimas

• Inibidores Enzimáticos Irreversíveis– Inibidores Suicidas (Kcat ou IMBI)

• Mais seletivos

Enzimas


• Inibidor suicida da serina protease trombina

Enzimas


• Ácido tienílico

Enzimas

• Inibidores de Estado de Transição

Receptores Farmacológicos x Ligantes

• Receptores• Áreas específicas de proteínas e glicoproteínas

• Inseridas nas membranas• Núcleo

• Ligantes• Agente químico endógeno ou exógeno• Se liga ao sítio de ligação ou ativo

Ação x Efeito do Ligante

• Ação– Interação

• Efeito– Resposta biológica

• Positiva– Resposta fisiológica imediata (direta)– Resposta fisiológica mediada por segundos mensageiros

• Negativa– Bloqueio da ligação ao ligante endógeno

Ação x Efeito do Ligante

Receptores

Ligação dos Ligantes aos Receptores

Ligação dos Ligantes aos Receptores

• Interações hidrofóbicas

Estrutura e Classificação dos Receptores



Mecanismo Geral de Ação

• Superfamília do Tipo 1













Relações Ligante-resposta

• Afinidade– Perda de energia– Estabilidade


• Afinidade– Perda de energia– Estabilidade


• Curvas experimentais de concentração-resposta


• Curvas experimentais de concentração-resposta


• Concentração do Agonista x Resposta


• Concentração do Agonista x Resposta


• Concentração do Antagonista x Resposta










• Agonistas parciais– Agem como agonistas e antagonistas

• Agonista na forma usual, impedindo ligação do ligante endógeno

• Sinal fraco• Liga-se de dois modos ao receptor (diferentes

conformações)• Encaixe razoável, porém não perfeito


• Dessensibilização

Ação dos Fármacos e Modelagem

• Agonistas


• Agonistas

(-)Acetyl-2S-methylcholine chloride on guinea-pig ileum is about 24 times greater than its R(+) analogue, whilst, (-)2S,3R,5S-muscarine iodide has about a 400 times greater effect than (+)2R,3S,5R-muscarine iodide on

guinea-pig ileum.


• Antagonistas

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