Aula 7 Biomedicina

07/05/2009 SNA: Fármacos adrenérgicos [email protected]

Sistema nervoso autonômico: Fármacos adrenérgicos

Aula 7


Programa• Síntese e metabolismo de catecolaminas

• A sinapse adrenérgica

• Eixo simpático e eixo parassimpático e a organização de sinapses noradrenérgicas e colinérgicas;

• Co-transmissão no SNA

• Aferentes do SNA: Nocicepção, interocepção, sentidos especiais.

• Eferentes do SNA: gânglios simpáticos, nervos cranianos, vias pélvicas, regulação pelo SNC;

• Algumas funções do SNA: Controle e acomodação do diâmetro da pupila e lacrimação; piloereção; atividade sexual; carga alostática; mal-estar.








Dessensibilização dos GPCR

Fosforilação inespecífica

Fosforilação específica

SerTre


FÁRMACOS

ADRENÉRGICOS

Mecanismo de ação

Estrutura química

Catecolaminas

Não-catecolaminas

Ação DIRETA

Ação INDIRETA

Ação MISTA

AdrenalinaNoradrenalina

DopaminaIsoprenalina

EfedrinaAnfetaminaFenilefrina

Metoxamina

CatecolaminasFenilefrina

TiraminaAnfetamina

EfedrinaMetaraminol


CHCH2 CH2 NH2

DOPAMINA

HO

OH

NÃO-CATECOLAMINAS

- POTENTE+ BIODISPONIBILIDADE ORAL (COMT) E MAIS DURAÇÃO+ DISTRIBUIÇÃO (SNC)

NH CH3

CH3

CH3

+ AFINIDADE POR RECEPTORES β

ADRENALINAISOPROTENEROL

OH

ARMAZENAMENTO EM VESÍCULAS

FAVORECE AÇÃO DIRETA

NORADRENALINA

CH

CH3

CH

ANFETAMINA

AÇÃO PROLONGADA (MAO)

FAVORECE AÇÃO INDIRETA

EFEDRINA


FÁRMACOS

ADRENÉRGICOS

Mecanismo de ação

Estrutura química

Catecolaminas

Não-catecolaminas

Ação DIRETA

Ação INDIRETA

Ação MISTA

AdrenalinaNoradrenalina

DopaminaIsoprenalina

EfedrinaAnfetaminaFenilefrina

Metoxamina

Seletivos

↑ liberação

EfedrinaMetaraminol

Não-seletivos

Inibe captação

Inibe MAO/COMT




Tiramina

• Inativa por via oral (MAO no fígado)• Grandes concentrações em:

– Queijos Cheddar, Gruyère e Stilton– Peixe defumado ou em conserva (por

exemplo, arenque em conserva)– Salsicha, fermentada (por exemplo, salame,

pepperoni)

• Paciente em uso de inibidor irreversível da MAO, a presença de 20-50 mg de tiramina numa refeição pode elevar a PA



Ações dos simpaticomiméticos1. Contração de músculos lisos e excitação glandular

2. Relaxamento de músculos lisos

3. Ação excitatória cardíaca

4. Ações metabólicas que disponibilizam glicose

5. Ações endócrinas de modulação

6. Modulação da liberação de neurotransmissores

7. Ações sobre o SNC




Aplicações oftálmicas

• Exame de Retina: fenilefrina (máximo efeito aos 30 minutos, recuperação até em 3 horas)

• Descongestionante (hiperemia alérgica, prurido)


Glaucoma

↑ pressão intraocular

Não sintoma → lesão

Tipos:ângulo fechado:Íris dilatada oclui drenagem

ângulo aberto:crônica


Glaucoma Aumento do efluxo de humor aquoso Proteção direta das células neuronais na retina Mecanismo = ?


Efeitos cardíacos


Aplicações cardíacas

• Emergência do bloqueio cardíaco completo e parada cardíaca: isoprotenerol, adrenalina (redistribuição do volume)

• Insuficiência cardíaca: dobutamina (efeitos inotrópicos positivos, desenvolvimento de tolerância)


Vasoconstrição e vasodilatação


Aplicações Clínicas

1. Condições em que é necessário aumentar o fluxo sangüíneo (hipotensão sistêmica)

2. Condições em que é necessário reduzir o fluxo sangüíneo (restrição local)


1. Condições que precisam aumentar o fluxo sangüíneo (hipotensão sistêmica)

• Choque (hipovolemia, insuficiência cardíaca, reações adversas a medicações, anafilaxia, infecção): isoprotenerol e melhora da perfusão tecidual

• Emergência hipotensiva: agonistas α de ação direta (fenilefrina, noradrenalina, metoxamina)

• Hipotensão ortostática crônica: efedrina oral


2. Condições que precisam reduzir o fluxo sangüíneo (restrição local)

• Hemostasia cirúrgica (face, orais e nasofaríngeas): adrenalina tópica e/ou cocaína

• Reduzir a difusão de anestésicos locais (prolonga duração de ação e reduz a dose): adrenalina 1:200.000 ou outros α-adrenérgicos (efeitos sistêmicos)

• Diminuir a congestão das mucosas (febre do feno, resfriado): fenilefrina, efedrina, oximetazolina (longa ação)


Bronquioconstrição e bronquiodilatação


Efeitos metabólicos



Ação sobre o SNC• Depende de se atravessará a BHE

– Anfetamina: (mecanismo = ?)• efeito euforizante

• estimula estado de vigília

• aumentam atenção por tarefas repetitivas

• redução do apetite

– Farmacologia Clínica:• Narcolepsia: modafinil (menos inconvenientes)

• Supressão do apetite: longo prazo?

• Distúrbio de hiperatividade com déficit de atenção em crianças: baixas doses de clonidina

• Redução do desejo mórbido de narcóticos e álcool durante a abstinência (fumo de cigarros): clonidina


Efeitos Colaterais

• Arritmias cardíacas

• Cefaléia

• Hiperatividade

• Insônia

• Tremores


FármacosAntiadrenérgicos

Ação Direta Ação Indireta





Bloqueadores α Bloqueadores β

Irreversíveis

Reversíveis


bloqueio 1 > bloqueio 2

oral (biodisponibilidade baixa, ?)

duração de ação muito longa

penetra no SNC


bloqueio 1 = bloqueio 2

absorção oral limitada (?)

t½= 5-7 horas


inibidores

inibem a contração dos vasos

↓ resistência vascular periférica

↓ pressão arterial (hipotensão postural)

(taquicardia reflexa, bloqueio α2 pré-sinap no coração)

1 contração

Vasos contração

2 dilatação



Outras aplicações clínicas

• Excesso de vasoconstritor local (infiltrações subcutâneas durante administração intravenosa): fentolamina

• Condições com vasoespasmo excessivo e reversível (fenômeno de Raynaud)


HIPERPLASIA PROSTÁTICA BENIGNA (HPB)

Fenoxibenzamina, Prazosina e análogos (hipotensão postural, melhor com hipertensão)

α1A → Tansulosina (sem efeito na pressão arterial)

DISFUNÇÃO SEXUAL

Injeção no pênis: Fentolamina+papaverina=Ereção

Fentolamina oral para disfunção erétil e distúrbios de excitação


Feocromocitoma

• Tumor geralmente encontrado na medula supra-renal, que libera uma mistura de adrenalina e noradrenalina

• Diagnóstico = Nível de catecolaminas em sangue e excreção urinaria de metabólitos

• Tratamento pré-operatório ou crônico (inoperável ou metastásico):– Fenoxibenzamina 10-20mg até 100mg/dia oral





Bloqueadores α Bloqueadores β

Reversíveis

Irreversíveis

β1-seletivos

não seletivos


Antagonistas ou β-Bloqueadores• Do ponto de vista químico, assemelham-se ao

isoprotenerol

• Em sua maioria, bem absorvidas após administração oral, com obtenção de concentrações máximas dentro de 1-3 horas após ingestão.

• Em geral, distribuem-se rapidamente com grandes volumes de distribuição


B = Biodisponibilidade oral

Seletivo Agonista Parcial

Anestésico Local

Solubilidade Em Lipídios

Meia-Vida B

Nadolol - 14-24h 33 Sotalol - 12h 90 Timolol - Moderada 4-5h 50 Carteolol - Sim 6h 85

Penbutolol - Sim 5h >90 Labetalol - Sim Sim Moderada 5h 30 Pindobol - Sim Sim Moderada 3-4h 90

Propanolol - Sim 3,5-6h 30

• Propanolol: • primeira passagem (pode saturar e grande variabilidade individual), apenas pequena quantidade inalterada na urina• hepatopatia, redução do fluxo sangüíneo hepático ou inibição de enzimas hepáticas

• Nadolol: excretado inalterado na urina (insuficiência renal)

• Pindolol: potencializa a ação dos antidepressivos (serotonina)


Seletivo Agonista Parcial

Anestésico Local

Solubilidade Em Lipídios

Meia-Vida B

Esmolol 10 min - Atenolol 6-9h 40

Bisoprolol 9-12h 80 Metoprolol Sim Moderada 3-4h 50 Betaxolol 14-22h 90

Acebutolol Sim Sim 3-4h 50 Celiprolol

1

Sim 4-5h 70 B = Biodisponibilidade oral

• Esmolol: rápida hidrólise• Metoprolol:

• apenas pequena quantidade inalterada na urina (CYP2D6)• hepatopatia, redução do fluxo sangüíneo hepático ou inibição de enzimas hepáticas


• Mais populares: bloqueadores β e prostaglandinas (conveniência e poucos efeitos adversos)

• Bloqueadores β: NÃO para pacientes com asma, marca-passo cardíaco ou doença das vias de condução


Farmacologia Clínica: Aplicações cardíacas

• Angina:– timolol, propanolol, metoprolol

– reduzem a freqüência dos episódios e melhoram a tolerância ao exercício

– insuficientemente utilizados

• Arritmias:– melhoram sobrevida depois do infarto

– Sotalol: bloqueio dos canais iônicos


• Freqüentemente, bloqueador β + diurético ou vasodilatador

• Labetalol, propanolol

• Evidências de uma menor eficácia em indivíduos negros ou idosos


inibidores β

inibem a contração do inibem vasodilatação

↓ freqüência e força ↑ resistência vascular periférica

primeiro, pressão arterial sem variaçõesdepois (crônico), ↓ pressão arterial

β1-seletivo

* Doses convencionais geralmente não causam hipotensão em sadios


Outras aplicações clínicas• Hipertireoidismo:

– ação excessiva de catecolaminas (coração)– Propanolol (bloqueador β e, talvez, inibição

da conversão periférica de tiroxina em triiodotironina)


• Enxaqueca:– propanolol– reduz freqüência e intensidade (?)

• Eliminação de manifestações somáticas da ansiedade (tremores):– baixas doses de propanolol– abstinência do álcool– medo do palco

Outras aplicações clínicas


• Alterações dos lipídeos plasmáticos (crônico)

• Bradicardia excessiva

• Manifestações alérgicas

• SNC: sedação, distúrbios do sono e depressão (contraindicado)

Efeitos adversos de bloqueadores β

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